Инсулин остается наиболее эффективным средством контроля уровня глюкозы крови при сахарном диабете (СД).
С момента открытия более 90 лет назад произошел существенный прогресс в производстве, степени очистки, качестве препаратов инсулина и удобстве их использования.
Согласно российским и международным рекомендациям по терапии СД, инуслин назначается пациентам со значительной недостаточностью β-клеток, выраженной глюкозотоксичностью и снижением эффективности пероральной сахароснижающей терапии [1–3]. Основная доказательная база рекомендаций основана на том, что своевременно начатая инсулинотерапия обычно позволяет нормализовывать углеводный обмен и, что особенно важно, контролировать гликемию на протяжении длительного времени. Подобное своевременно начатое лечение при снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) приводит к статистически значимому снижению частоты микрососудистых осложнений, а следовательно, обеспечивает длительную защиту органов-мишеней [4, 5]. При этом улучшается качество жизни пациента и снижается вероятность макрососудистых осложнений [6, 7].
Сложности подбора дозы инсулинов часто связаны с наличием выраженных пиков фармакокинетического профиля препаратов или недостаточной длительностью действия, что в конечном итоге может приводить к гипогликемическим реакциям. Инициация инсулинотерапии может происходить путем расчета дозы в единицах (ЕД) на килограмм массы тела. С увеличением дозы вводимого подкожно инсулина увеличивается и объем инъекции. Это способствует вариабельности абсорбции инсулина из подкожного депо и как следствие – к возникновению непредсказуемых колебаний гликемии, а также появлению чувства дискомфорта в месте инъекции, «подтеканию» инсулина из места инъекции [8].
Большинство исследователей предполагают, что использование базальных инсулинов с меньшей интраиндивидуальной и межиндивидуальной вариабельностью действия, беспиковым и более продолжительным действием может снизить риски гипогликемии, что приведет к улучшению контроля заболевания. Современные базальные аналоги инсулинов, такие как гларгин, детемир и деглудек, имеют преимущества в виде плавного профиля действия и более стабильного высвобождения из подкожно-жировой клетчатки по сравнению с обычным инсулином. Это улучшает степень гликемического контроля, что и уменьшает риски гипогликемий.
Длительность действия инсулина детемир довольно часто не достигает 24 часов. При повышении дозировки препарата для коррекции тощаковой гипергликемии могут возникать ночные гипогликемии [9]. У большинства пациентов с СД 2 типа (СД2) инсулин детемир используется 2 раза в сутки [10, 11].
Наиболее часто назначаемым базальным инсулином является инсулин гларгин. До последнего времени препарат использовался в концентрации 100 ЕД/мл (Лантус® СолоСтар®). В настоящее время в Российской Федерации зарегистрирован новый инсулин гларгин с концентрацией 300 ЕД/мл (Туджео СолоСтар®), отличающийся еще более плавным и пролонгированным фармакокинетическим профилем действия [12]. Туджео СолоСтар® содержит 300 ЕД инсулина гларгин в 1 мл объема в отличие от препарата Лантус® (100 ЕД/мл). При этом одинаковое количество единиц действия инсулина содержится в 3 раза меньшем объеме вводимого препарата. Это приводит к уменьшению объема вводимого препарата и площади поверхности подкожного депо. После подкожной инъекции кислотная составляющая препарата нейтрализуется, что приводит к образованию депо из микропреципитата, из которого в свою очередь происходит постепенное высвобождение инсулина гларгин. Уменьшение площади поверхности подкожного депо обеспечивает более медленное высвобождение молекул препарата из преципитата гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с преципитатом гларгина 100 ЕД/мл, поскольку скорость высвобождения пропорциональна площади поверхности депо. После введения гларгин 300 ЕД/мл распадается на активные метаболиты M1 (21A-Gly-инсулин) и M2 (21А-Gly-des-30В-Thr-инсулин) – такие же, как и гларгин 100 ЕД/мл [13].
Фармакодинамический и фармакокинетический профили нового базального инсулина Туджео СолоСтар® были изучены в нескольких клинических исследованиях. Рандомизированное 4-этапное перекрестное двойное слепое исследование пациентов с СД 1 типа с использованием эугликемического клэмпа показало, что введение инсулина гларгин 300 ЕД/мл в дозе 0,4; 0,6 и 0,9 ЕД/кг по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл обеспечивает более продолжительное и плавное всасывание и длительность действия (до 36 часов независимо от дозы) [14].
Сравнительная фармакокинетика гларгина с разной концентрацией оценивалась у пациентов с СД 1 типа, которые получали гларгин 300 ЕД/мл (0,4 или 0,6 ЕД/кг) или гларгин 100 ЕД/мл (0,4 ЕД/кг) в течение 7 дней в условиях 2-этапного перекрестного двойного слепого рандомизированного исследования [15]. Гларгин 300 ЕД/мл определялся в течение 32 часов после инъекции в дозе 0,4 ЕД/кг по сравнению с 28 часами после введения гаргина 100 ЕД/мл. Профили концентрации инсулина и скорости инфузии глюкозы при введении гларгина 300 ЕД/мл были более стабильными и равномерно распределенными в течение более 24 часов по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл. При этом период полувыведения составил 19±6,4 и 13,5±6,9 часа для гларгина 300 ЕД/мл и гларгина 100 ЕД/мл соответственно.
В другом исследовании по оценке вариабельности действия было показано, что гларгин 300 ЕД/мл обеспечивает предсказуемый равномерно распределенный в течение 24 часов профиль. Для препарата Туджео была характерна низкая интра- и межиндивидуальная вариабельность, высокая воспроизводимость фармакокинетического и фармакодинамического профилей [16]. Концентрация и эффект гларгина 300 ЕД/мл равномерно распределялись в 6- и 12-часовых интервалах.
Помимо этого важно отметить, что результаты 16-недельного исследования эффективности и безопасности гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл с использованием непрерывного мониторинга уровня глюкозы показали, что профиль средних концентраций глюкозы при применении Туджео был более постоянным, чем при использовании Лантуса, независимо от времени введения (утром или вечером) [17].
Серия клинических исследований препарата Туджео получила название EDITION и была спланирована по принципу доказательства «не меньшей эффективности» по сравнению с инсулином Лантус. Дизайн предполагал рандомизированные (1:1) открытые международные многоцентровые исследования 3а-фазы в параллельных группах. Пациентов рандомизировали на две группы в зависимости от принимаемого препарата: гларгин 100 или 300 ЕД/мл. Основной конечной точкой служило снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным к 6-му месяцу терапии [18–23].
Для пациентов с СД2 эффективность и безопасность препарата Туджео оценивалась при инициации, интенсификации терапии и на фоне применения пероральных сахароснижающих препаратов. В 6-месячном исследовании EDITION-1 принимали участие пациенты, не достигшие контроля углеводного обмена (средний HbA1c – 8,2%) при применении базально-болюсного режима [24]. Целью терапии стало достижение глюкозы крови натощак 4,5–5,6 ммоль/л. В результате среднее снижение HbA1c было сходным в обеих группах (-0,8%), так же как и снижение глюкозы крови натощак. Последующее 6-месячное наблюдение показало стабильность достигнутых целей контроля гликемии при применении гларгина 300 ЕД/мл [23].
В другом исследовании EDITION-2 в течение 6 месяцев наблюдались пациенты, получавшие базальный инсулин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами, за исключением препаратов сульфонилмочевины, и не достигшие на этом фоне целевых значений гликемии (средний HbA1c – 8,2%) [22]. Использовался аналогичный алгоритм титрации и распределение пациентов на группы. Как и в EDITION-1, гларгин 300 ЕД/мл продемонстрировал сходную эффективность в отношении гликемического контроля по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл по результатам оценки финального HbA1c и глюкозы крови натощак. Также была проведена сравнительная оценка возможности гибкого графика введения Туджео (в интервале ±3 часа от обычного времени введения, в результате чего интервалы между введениями могли укорачиваться до 12 и удлиняться до 27 часов) по сравнению с фиксированным графиком введения (в одно и то же время). Доказана возможность гибкого графика введения Туджео, при котором изменение показателей HbA1c, глюкозы плазмы натощак, а также частота развития гипогликемии ночью и в любое время суток не отличались от таковых при фиксированном применении [24].
В режиме инициации терапии Туджео изучался в исследовании EDITION-3 [20]. В нем пациентам, которые использовали пероральные сахароснижающие препараты и при этом не были компенсированы (средний HbA1c – 8,5%), назначался гларгин 300 или 100 ЕД/мл на период 6 месяцев с отменой сульфонилмочевины и глинидов. Согласно результатам исследования, были продемонстрированы схожие параметры эффективности, свидетельствовавшие о достижении не меньшей эффективности Туджео по сравнению с Лантусом, а также преимущества в отношении частоты гипогликемии в период от начала до 6-го месяца терапии. Оценка эффективности и безопасности гларгина 300 ЕД/мл проводилась также у пациентов с СД 1 типа в исследовании EDITION-4 [18]. Данные исследования подтвердили сопоставимую эффективность гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл независимо от времени введения препарата (утром или вечером).
Гипогликемия и страх ее развития являются барьером при инициации и интенсификации инсулинотерапии. Известно, что в зоне более высокого риска развития гипогликемий находятся пожилые пациенты, больные с длительным анамнезом СД, с сопутствующими заболеваниями, включая поражения сердечно-сосудистой системы, почечную и печеночную недостаточность. Гипогликемии встречаются чаще на этапе инициации инсулинотерапии и ее интенсификации. Кроме того, ночные гипогликемии часто носят асимптоматичный характер и могут угрожать жизни пациентов [25].
В исследованиях EDITION регистрировались всевозможные гипогликемические эпизоды (симптоматические и бессимптомные, подтвержденные и не подтвержденные измерением уровня глюкозы, ночные и в любое другое время суток). Основной конечной точкой безопасности была доля пациентов с одним или более эпизодом подтвержденной ночной (≥3,9 ммоль/л) или тяжелой гипогликемии в интервале от 9 недель до 6 месяцев терапии. Исследования продемонстрировали преимущество или как минимум сопоставимость гларгина 300 ЕД/мл с гларгином 100 ЕД/мл по большинству показателей [18–23]. При СД 1 типа частота подтвержденной ночной или тяжелой гипогликемии в группе гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл снижалась на 31% (относительный риск [ОР]: 0,69; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,53–0,91) в интервале от начала исследования и до 8 недель терапии, что особенно важно на этапе титрации инсулина [18]. Результаты исследований при СД2 также показали снижение рисков гипогликемии, в т.ч. ночной и в любое время суток, как на этапе первых 8 недель терапии, так и в поддерживающий период до 6 месяцев по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл [19–20]. В рамках продолжения наблюдения (до года) пациентов после окончания 6-месячного периода лечения различия в частоте гипогликемий в течение суток были в пользу гларгина 300 ЕД/мл (ОР: 0,94; 95% ДИ: 0,89–0,99), риск ночных гипогликемий снижался на 16% (ОР: 0,84; 95% ДИ: 0,75–0,94). Ретроспективный мета-анализ показал, что данные преимущества сохранялись независимо от возраста и индекса массы тела пациента, а также длительности диабета [26].
Влияние на массу тела при использовании гларгина 300 ЕД/мл было незначительным (в целом увеличение массы тела в исследованиях EDITION-1, EDITION-2 и EDITION-3 в обеих группах лечения составило менее 1 кг) [21]. Несмотря на несколько более высокие суммарные дозы инсулина к концу исследования, в группе гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с группой пациентов, которые получали гларгин 100 ЕД/мл, увеличение массы тела было меньшим (разница между группами: -0,28 кг, р=0,039).
Известно, что нарушение функции почек повышает риск развития гипогликемии у людей с СД2 и может препятствовать достижению гликемического контроля [27–28]. По результатам мета-анализа исследований EDITION-1, -2 и -3 в трех подгруппах пациентов в зависимости от функции почек (с нормальной расчетной скоростью клубочковой фильтрации [≥90 мл/мин/1,73 м2], легкой [≥60 до <90 мл/мин/1,73 м2] и умеренной почечной недостаточностью [≥30 до <60 мл/мин/1,73 м2]) было установлено, что снижение HbA1c для инсулина гларгин 300 и 100 ЕД/мл было сопоставимым независимо от почечной функции. Риск тяжелой и подтвержденной ночной гипогликемии в группе гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с группой гларгина 100 ЕД/мл у пациентов с СД2 был ниже во всех подгруппах независимо от функции почек [29].
Эффективность и безопасность гларгина 300 ЕД/мл проанализированы и подтверждены результатами мета-анализов, в т.ч. в отдельных группах пациентов: пожилые (старше 65 лет), пациенты с разным индексом массы тела, возрастом начала сахарного диабета [26, 30]. Таким образом, применение нового базального инсулина Туджео СолоСтар® с еще более длительным и плавным профилем действия, доказанной эффективностью и более низким риском развития гипогликемических осложнений открывает широкие возможности для современного адекватного лечения пациентов с сахарным диабетом.
