Обоснование
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к числу которых относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), в последние десятилетия находятся в фокусе внимания медицинской науки и практики. ВЗК занимают особое место в структуре гастроэнтерологической патологии вследствие высокой социальной значимости, прогрессирующего рецидивирующего течения, необходимости в частых госпитализациях и вследствие высокого риска развития осложнений, в т.ч. требующих хирургического лечения с проведением инвалидизирующих операций [1, 2].
В Санкт-Петербурге региональные органы управления здравоохранением уделяют особое внимание вопросам ведения пациентов с ВЗК и организации оказания им специализированной медицинской помощи. Ключевой отличительной особенностью региона является то, что, согласно Социальному кодексу Санкт-Петербурга, пациенты с ВЗК, зарегистрированные в городе на постоянной основе, имеют право на получение медикаментозного лечения ВЗК на безвозмездной основе в рамках регионального льготного лекарственного обеспечения, что требует соответствующего планирования государственных ресурсов, выделяемых на эти цели.
Создание в 2020 г. в Санкт-Петербурге распоряжением Комитета по здравоохранению второго городского центра ВЗК на базе СПбГБУЗ «Елизаветинская больница» не только повысило доступность специализированной медицинской помощи пациентам с ЯК и БК в регионе, но и позволило на систематическом и качественно новом уровне обобщить опыт ведения данной категории пациентов в Санкт-Петербурге в целом. Так, в Санкт-Петербурге впервые было проведено многоцентровое исследование, направленное на оценку клинических характеристик и особенностей базисной терапии ВЗК в регионе [3, 4], впервые был создан региональный регистр пациентов с ВЗК (далее – Регистр ВЗК СПб) на базе государственной информационной системы «Региональный фрагмент единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения» (ГИС РЕГИЗ) [5], впервые был разработан инструмент прогнозирования жизнеугрожающих осложнений ВЗК на основе искусственного интеллекта [6].
Так как ВЗК относится к категории хронических заболеваний, протекающих с чередованием периодов обострения/ремиссии, целью ведения пациента с ВЗК является достижение глубокой и устойчивой клинико-эндоскопической и гистологической ремиссии заболевания. В международных и российских клинических рекомендациях последних лет терапевтические цели были дополнены обеспечением высокого качества жизни пациентов и предупреждением возникновения клинических ситуаций, сопровождающихся развитием нетрудоспособности [1, 2, 7, 8].
Особенности ВЗК в Санкт-Петербурге в разрезе системы городского здравоохранения находят отражение в данных общестатистического модуля Регистра ВЗК СПб [5], который аккумулирует сведения о всех случаях обращений пациентов с данной патологией в медицинские учреждения городского здравоохранения. Так, из наиболее актуальных данных Регистра ВЗК СПб на рис. 1 представлена динамика числа пациентов с ВЗК, обратившихся в медицинские учреждения Санкт-Петербурга за 2019–2023 гг., а на рис. 2 – структура обращений пациентов с ВЗК за медицинской помощью за тот же временной период. Как видно из представленных на рисунках данных, в Санкт-Петербурге наблюдается устойчивая динамика увеличения числа пациентов с ВЗК, обращающихся в лечебные учреждения, что свидетельствует о росте актуальности проблемы ведения данной категории пациентов для городского здравоохранения Санкт-Петербурга.
Возрастная структура пациентов с ВЗК, обратившихся за медицинской помощью в 2023 г., представлена на рис. 3. Как видно из изложенных данных, почти 70% пациентов с ВЗК в Санкт-Петербурге составляют пациенты трудоспособного возраста, что во многом определяет социальную значимость данных заболеваний.
Маршрутизация пациентов с ВЗК в рамках городского здравоохранения определяется в первую очередь функционированием двух городских центров ВЗК (на базе СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» и на базе СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница»), распределение пациентов между которыми осуществляется по районному принципу на основании паритетной численности прикрепленного контингента населения. Также пациенты наблюдаются в городских гастроэнтерологических центрах второго уровня маршрутизации (СПб ГБУЗ «Городской консультативно-диагностический центр № 1» и др.) и в районных поликлиниках, имеющих в штатном расписании врачей-гастроэнтерологов (первый уровень маршрутизации).
Ранжирование по числу обратившихся за 2021–2023 гг. пациентов с ВЗК первых 10 учреждений городского здравоохранения представлено на рис. 4. Как видно из представленных данных, два городских центра ВЗК лидируют по числу принятых пациентов с ЯК и БК, причем в 2021–2023 гг. в центре ВЗК СПб ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» число наблюдаемых пациентов увеличилось на 29%, а в открытом в 2020 г. центре ВЗК СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница» – более чем в 2 раза. Из общего числа пациентов с ЯК и БК, обратившихся в медицинские учреждения города в 2023 г., 42,4% получали лечение именно в городских центрах ВЗК. Помимо городских центров ВЗК, существенный фактический вклад в оказание специализированной помощи данной категории пациентов вносят и крупные амбулаторные учреждения города, имеющие несколько поликлинических отделений, в т.ч. территориально удаленные от местонахождения городских центров ВЗК.
Необходимость ведения пациентов с ВЗК именно в специализированных учреждениях – центрах ВЗК, прежде всего в случае среднетяжелого и тяжелого течения заболевания, обусловлена в первую очередь частым рецидивированием и высоким риском осложненного течения ЯК и БК, а также сложностями подбора базисной терапии и терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) и таргетными иммуносупрессорами (ТИС), что требует не только соответствующего инфраструктурного обеспечения лечебного учреждения и работы мультидисциплинарной команды врачей, но и обширного опыта ведения данной категории пациентов. Городской центр ВЗК СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница» (далее – Городской центр ВЗК) был открыт в 2020 г. и функционирует в рамках научно-практического центра гастроэнтерологии и онкопревентологии данного учреждения. В Городском центре ВЗК проводится стационарное лечение и амбулаторный прием пациентов, имеется возможность круглосуточного приема пациентов в рамках экстренной госпитализации. В структуру центра входят специализированное гастроэнтерологическое отделение, хирургическое отделение, специализированный кабинет в амбулаторно-поликлиническом отделении, эндоскопическое отделение, рентгенологическое отделение, патологоанатомическое отделение. Специализированная помощь пациентам с ВЗК оказывается мультидисциплинарной командой специалистов.
Таким образом, городские центры ВЗК являются третьим уровнем маршрутизации пациентов с ЯК и БК, а изучение особенностей обращающегося в центр ВЗК контингента пациентов представляет значительный практический интерес.
Цель исследования: оценить клинические особенности течения и терапии ВЗК у пациентов, наблюдающихся в городском центре ВЗК СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница», в т.ч. по сравнению с пациентами с ВЗК, наблюдающимися в других лечебных учреждениях Санкт-Петербурга.
Методы
Проведено выборочное одномоментное (поперечное) исследование, в которое были включены данные 516 пациентов с ВЗК, обратившихся в городской центр ВЗК СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница» за 2020–2023 гг. (далее – одноцентровое исследование в центре ВЗК). Сбор исследовательских данных происходил по алгоритму случайной выборки из числа пациентов, обратившихся в учреждение в течение года: окончательная выборка пациентов состояла суммарно из 39 пациентов, обратившихся за 2020 г., 150 пациентов, обратившихся за 2021 г., 274 пациента, обратившихся за 2022 г., и 53 пациента, обратившихся за 2023 г. Из указанного общего числа пациентов у 352 ретроспективные исследовательские данные были получены только на основании электронной медицинской документации из медицинской информационной системы СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница», а у 164 пациентов исследовательские данные были собраны очно в рамках амбулаторного приема или госпитализации.
Результаты данного исследования были сопоставлены с результатами многоцентрового одномоментного (поперечного) исследования (далее – многоцентровое исследование), в рамках которого проведен анализ ретроспективной информации о клинических особенностях ВЗК и используемой базисной терапии 1078 пациентов с ЯК и БК, обратившихся в 42 амбулаторно-поликлинических учреждения Санкт-Петербурга и поступивших в 6 городских стационаров за 2018–2020 гг.
В данном многоцентровом исследовании была собрана информация о демографических данных пациентов (гендерные и возрастные особенности), об особенностях поражения желудочно-кишечного тракта, о наличии оперативных вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта в анамнезе и назначенных группах лекарственных препаратов базисной терапии ВЗК.
Проведение данного исследования одобрено Локальным этическим комитетом Елизаветинской больницы (выписка из протокола № 137 от 27.10.2021) в рамках инициативной комплексной темы «Воспалительные заболевания кишечника у взрослых: структура, клинико-патогенетические особенности, эффективность терапевтической тактики, прогнозирование течения». Так как одобрение Локального этического комитета получено 27.10.2021, сбор исследовательских данных был начат после указанной даты. Соответственно, данные пациентов в рамках очного амбулаторного приема или госпитализации были получены уже после указанной даты одобрения. Информация о пациентах с ВЗК, обратившихся в учреждение за период до 27.10.2021 включительно, была извлечена из электронной информационной системы больницы в период после 27.10.2021, имела ретроспективный характер и была собрана только на основании имеющейся медицинской документации.
В рамках анализа данных для описательной статистики использовались частоты и квартили. Статистический анализ качественных данных включал расчет и сравнение частот с использованием χ2-критерия Пирсона и его модификаций; рассчитывали отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Сравнение количественных данных проводили с помощью непараметрического критерия Манна–Уитни, предварительную проверку нормальности распределения проводили с помощью критериев Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Статистический анализ проведен с использованием пакета программ SPSS, версия 17.0 (SPSS Inc., USA).
Результаты
При рассмотрении результатов исследования следует отметить, что одноцентровое исследование в центре ВЗК было выборочным (были включены данные 516 пациентов) и не охватывало весь контингент пациентов, обратившихся в центр ВЗК за указанный временной период 2020–2023 гг.
Структура обращений пациентов в центр ВЗК представлена в табл. 1. Как видно из изложенных данных, в выборке наблюдений были представлены случаи оказания как амбулаторной, так и стационарной медицинской помощи, пациенты обращались не только по поводу обострений заболевания, но и в рамках динамического наблюдения в период ремиссии. При этом пациенты с БК чаще находились на стационарном лечении, но реже обращались по поводу ухудшения течения заболевания, хотя отличия от пациентов с ЯК в данном отношении не были статистически значимыми.
В табл. 2 представлено сравнение данных одноцентрового исследования в центре ВЗК и многоцентрового исследования в разрезе варианта ВЗК. Как видно из представленных результатов сравнения двух исследований, обратившиеся в центр ВЗК пациенты имели на момент обращения меньший возраст, при ЯК статистически значимо чаще встречалось более протяженное поражение толстой кишки, а при БК статистически значимо чаще встречался илеоколит – более тяжелое поражение кишечника с вовлечением подвздошной и толстой кишки. Также пациентам с БК центра ВЗК в анамнезе в 2 раза чаще проводилось оперативное лечение, что тоже свидетельствует в пользу более тяжелого течения заболевания.
Детализация ключевых аспектов клинического течения ЯК и БК у пациентов центра ВЗК представлена в табл. 3.
Как видно из представленных данных, у обратившихся в центр ВЗК пациентов с БК непрерывное рецидивирующее течение встречалось статистически значимо чаще по сравнению с ЯК (ОШ=1,9; 95% ДИ: 1,2–3,0), кроме того, при БК статистически значимо чаще встречались внекишечные проявления (ОШ=2,1; 95% ДИ: 1,4–3,0) и выявлялись осложнения ВЗК на момент обращения (ОШ=2,3; 95% ДИ: 1,6–3,3).
Распространенность внекишечных проявлений и специфических осложнений ЯК и БК, выявленных на момент обращения в центр ВЗК, представлена на рис. 5, 6 соответственно. Как видно из представленных данных, среди внекишечных проявлений ЯК и БК ожидаемо преобладали периферическая артропатия и поражение слизистых оболочек. Среди осложнений ЯК и БК, выявленных на момент обращения в центр ВЗК, преобладали анемия и белково-энергетическая недостаточность, спектр специфических осложнений БК был значительно шире по сравнению с таковым у пациентов с ЯК.
Наибольший практический интерес представляет сравнение терапии, назначаемой в центре ВЗК, и той терапии, которую пациенты с ЯК и БК получали в лечебных учреждениях города. При ВЗК назначают следующие основные группы препаратов, действие которых направлено на устранение иммуновоспалительного процесса в пищеварительном тракте: пероральные и ректальные формы 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероиды – ГКС (системные и пероральные топические), иммуносупрессоры, а также ТИС и ГИБП, которые являются наиболее эффективными препаратами в лечении ВЗК и используются как для купирования обострения, так и в качестве противорецидивного лечения ЯК и БК [1, 2].
Анализ частоты назначения основных групп препаратов для терапии ЯК и БК в центре ВЗК и лечебных учреждениях Санкт-Петербурга изложен в табл. 4. Как видно из представленных данных, выявлены статистически значимые особенности назначаемой в центре ВЗК терапии: при ЯК чаще назначали ректальные формы 5-АСК и ГИБП/ТИС, при БК реже назначали ректальные формы 5-АСК и чаще – иммуносупрессоры и препараты ГИБТ/ТИС. Данные особенности соответствуют предназначению центра ВЗК, т.к. именно в этом специализированном лечебном учреждении назначается и проводится терапия ГИБП и ТИС, в максимальном объеме соблюдаются актуальные клинические рекомендации Минздрава РФ в отношении принципов медикаментозной терапии ЯК и БК.
Следует отметить, что подходы к терапии ВЗК в течение последнего десятилетия претерпели существенные изменения, в первую очередь это касается внедрения новых лекарственных препаратов – ГИБП с новыми механизмами действия и новых ТИС в дополнение к используемым ранее. Так, указанные изменения прослеживаются в рамках обновлений клинических рекомендаций по диагностике и лечению ЯК и БК в течение анализируемого периода времени – редакции клинических рекомендаций имелись от 2017 г., 2020 г. и 2023 г. Тем не менее основополагающие подходы к применению базисной лекарственной терапии – препаратов 5-АСК, ГКС и иммуносупрессоров – претерпевали минимальные изменения и не касались ключевых показаний к их применению в рамках данной патологии. Изменения в подходах к терапии в новых редакциях клинических рекомендаций в основном затрагивали применение новых препаратов ГИБТ и ТИС, которые назначаются именно в городских центрах ВЗК.
Таким образом, представленное сопоставление двух исследований 2018–2020 гг. и 2020–2023 гг. в контексте сравнения использования базисной терапии ВЗК было в минимальной степени подвержено влиянию фактора изменения в подходах к терапии в соответствии с закономерным обновлением действующих клинических рекомендаций в течение рассматриваемого периода времени.
Обсуждение
Городские центры ВЗК являются учреждениями третьего уровня маршрутизации пациентов с ВЗК и ключевым звеном городского здравоохранения в отношении оказания специализированной гастроэнтерологической помощи пациентам с ЯК и БК. В 2023 г. из числа пациентов с ВЗК, обратившихся в лечебные учреждения в системе городского здравоохранения Санкт-Петербурга, более 40% пациентов получали лечение именно в городских центрах ВЗК, причем в течение последних лет имеет место устойчивый рост числа пациентов, наблюдающихся в городских центрах ВЗК Санкт-Петербурга.
Именно в городских центрах ВЗК в рамках системы городского здравоохранения пациенты наблюдаются опытной мультидисциплинарной командой специалистов с соответствующим материально-техническим оснащением лечебного учреждения, пациентам назначается и проводится наиболее современная терапия ВЗК – применяются ГИБП и ТИС.
Как видно из представленных сравнительных данных двух исследований, в городском центре ВЗК в основном наблюдаются пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, часто встречаются осложнения и внекишечные проявления ВЗК.
В структуре внекишечных проявлений лидируют периферическая артропатия и поражение слизистых оболочек, в структуре осложнений – анемия и белково-энергетическая недостаточность. Также в городские центры ВЗК маршрутизируются пациенты в случае необходимости проведения дифференциальной диагностики ВЗК при недостаточной эффективности или непереносимости базисной терапии ВЗК, проводимой в учреждениях городского здравоохранения в рамках рутинной гастроэнтерологической и терапевтической практики.
В структуре ВЗК наибольшего внимания требует оказание специализированной помощи пациентам с БК. Так, у обратившихся в центр ВЗК пациентов с БК по сравнению с ЯК в 2 раза чаще наблюдалось непрерывное рецидивирование заболевания, встречались внекишечные проявления и выявлялись специфические осложнения при обращении в центр ВЗК. Ключевыми отличительными особенностями медикаментозной терапии ВЗК, назначаемой при ведении пациентов в центре ВЗК, являются широкое использование ГИБП и ТИС, а также активное использование иммуносупрессоров в лечении БК, что в полной мере соответствует действующим клиническим рекомендациям Минздрава РФ.
С учетом неуклонного роста распространенности ЯК и БК, роста числа случаев осложненного течения, непереносимости и недостаточной эффективности базисной терапии, значение городских центров ВЗК в оказании специализированной гастроэнтерологической помощи пациентам данной категории в рамках городского здравоохранения в ближайшие годы будет постоянно увеличиваться.
Как было продемонстрировано в данном исследовании, наиболее часто использующейся в лечении пациентов с ВЗК группой лекарственных средств являются препараты 5-АСК (месалазин) как в Городском центре ВЗК, так и в лечебных учреждениях города. Следует отметить, что в существующей клинической практике препараты 5-АСК являются базисным средством терапии ЯК, а при БК используются только при легком течении заболевания, преимущественно с поражением тонкой кишки [1, 2]. Таким пероральным препаратом месалазина, который широко используется как при ЯК, так и при БК, является Пентаса (гранулы и таблетки с пролонгированным высвобождением). Ключевым преимуществом данного препарата служит контролируемое пролонгированное высвобождение активного месалазина по всей длине кишечника – от двенадцатиперстной до прямой кишки.
В одном из последних мета-анализов, в котором были проанализированы 12 исследований с участием 3674 пациентов с ЯК, получавших Пентасу, было продемонстрировано, что данная форма месалазина имела сходную эффективность с другими препаратами 5-АСК в отношении индукции ремиссии ЯК, но была значительно эффективнее для поддержания ремиссии по сравнению с месалазином с оболочкой на основе эудрагита-С и по сравнению с сульфасалазином. Частота развития побочных эффектов на фоне приема Пентасы не отличалась от таковой при использовании плацебо, также была отмечена лучшая переносимость терапии месалазином по сравнению с терапией сульфасалазином [9].
При неэффективности применения 5-АСК при ЯК индукция ремиссии требует назначения гормональной терапии, причем использоваться могут как системные, так и топические ГКС. В связи с этим большой интерес представляет дифференцированный подход к назначению топических ГКС как препаратов, обеспечивающих оптимальное соотношение эффективности и низкого риска развития побочных эффектов, которые достаточно часто развиваются на фоне терапии именно системными ГКС, к числу которых относятся преднизолон и метилпреднизолон. Перспективным препаратом в связи с этим можно считать топический ГКС будесонид ММХ (Кортимент).
В рамках недавно проведенного проспективного исследования с участием 181 пациента с ЯК легкой и средней степеней тяжести после 8-недельного индукционного курса Кортиментом клиническое улучшение было достигнуто у 63,8% пациентов, а полное устранение симптоматики заболевания – у 52,5%, причем удовлетворенность лечением на 9 и 10 баллов по 10-балльной шкале отметили 72,9% больных. На фоне приема будесонида ММХ, потребовавшие отмены препарата, побочные эффекты были отмечены только у 1 пациента из 181, что составило 0,6% от общего числа пациентов в когорте наблюдения [10].
В другом исследовании с участием 55 пациентов с ЯК отмечено, что побочные эффекты при приеме Кортимента наблюдались в 4 раза реже, чем при приеме преднизолона [11].
Заключение
Таким образом, индивидуальный подбор терапии пациентам с ВЗК во многих случаях остается достаточно сложной задачей. В первую очередь по этой причине пациенты с неэффективностью и/или непереносимостью той или иной базисной терапии ВЗК, непрерывным рецидивированием заболевания, с осложненным течением и внекишечными проявлениями должны маршрутизироваться в центры ВЗК для определения персонифицированной тактики лечения и последующего постоянного наблюдения специалистами – гастроэнтерологами данных учреждений.
