Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание преимущественно генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия (ТМА) [1–4]. По международным данным, аГУС встречается в 5–10% от всех случаев гемолитико-уремического синдрома, относится к тяжелым состояниям, склонным к рецидивам, с высокой летальностью и реальным риском развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности [5–7]. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44 (48%) детей и у 67% взрослых развивается либо терминальная почечная недостаточность, либо летальный исход [8].
Представляем клиническое наблюдение больного аГУС, получавшего терапию препаратом Солирис (экулизумаб).
Мальчик Х.Р., 1 год 8 месяцев. В 1 год 1 месяц мальчик перенес ветряную оспу (недомогание, единичные везикулы на коже), за медицинской помощью не обращались.
В 1 год 2 месяца в течение недели отмечались явления острого респираторного заболевания (кашель, заложенность носа), лечились амбулаторно (принимали афлубин, амброксол). Через 1 месяц ребенку проведена вакцинация вакциной «Дивакс» (по календарю). Перед вакцинацией был осмотрен педиатром: объективный статус без особенностей.
Заболел остро в возрасте 1 года 3 месяца: периодические беспричинные подъемы температуры тела до фебрильных цифр в отсутствие диареи и проявлений острой респираторной инфекции. В течение 4 дней снижение аппетита, резкое побледнение кожи, лечились амбулаторно (мама самостоятельно давала парацетамол (0,5) по ½ таблетке 2 раза в день per os, также свечи цефекон ректально с третьего дня заболевания, по рекомендации участкового педиатра начат курс амоксициллина). Лечение без эффекта. На четвертые сутки заболевания выражены общая слабость, сонливость, отсутствие аппетита, появление желтушности кожных покровов, олигурии, макрогематурии. Через 3 дня родители вызвали скорую помощь – ребенок экстренно госпитализирован в реанимационное отделение (РАО) детской городской больницы г. Уфы (на восьмые сутки заболевания). При поступлении отмечены кровоточивость из мест инъекции, геморрагическое отделяемое по установленному назогастральному зонду. Лабораторные данные: в клиническом анализе крови – анемия тяжелой степени (гемоглобин при поступлении 36 г/л, в последующем 88 – г/л и выше), отмечено снижение количества тромбоцитов до 81×10/л, в биохимическом анализе крови со второго дня от момента поступления – повышение показателей мочевины и креатинина (14,9 ммоль/л и 171 мкмоль/л соответственно), высокие уровни АЛТ (654 ЕД/л), АСТ – 1675,6 ЕД/л, ЛДГ – 9785 ЕД/л. Проведено лечение: ИВЛ, трансфузия свежезамороженной плазмы (СЗП), эритроцитарной массы, инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами, антибактериальная стимуляция диуреза лазиксом, посиндромная терапия. Ребенок консультирован: инфекционистом – данных за острую инфекционную патологию нет; гематологом – проведена костно-мозговая пункция, данных за острый лейкоз нет; нефрологом – диагноз: гемолитико-уремический синдром, рекомендовано: ввиду выраженной гипопротеинемии (общий белок 37,8 г/л), выраженной гипоальбуминемии (18 г/л) внутривенные инфузии 20%-ного р-ра альбумина; коррекция водно-электролитных нарушений (гипонатриемии, гипокалиемии). На фоне проводимой терапии отмечено увеличение суточного диуреза с 300 до 800 мл.
Ввиду нарастания показателей мочевины и креатинина крови (до 40 ммоль/л и 341 мкмоль/л соответственно) на фоне повторного снижения диуреза с целью проведения заместительной почечной терапии ребенок переводится в ГБУЗ РДКБ Уфы:
При поступлении в ГБУЗ РДКБ: состояние крайне тяжелое, угрожаемое для жизни. Тяжесть состояния обусловлена дыхательной недостаточностью III (ДН), острой почечной недостаточностью (стадия олигоанурии), водно-электролитными и метаболическими нарушениями, судорожным синдромом. Периодически повышение температуры тела до фебрильных цифр. Проводится ИВЛ. Сознание – кома II–III. Состояние судорожной готовности. На губах геморрагические корочки. По назогастральному зонду скудное серозно-геморрагическое отделяемое. Выраженный отечный синдром (на лице, туловище, конечностях). Кожные покровы бледные. На дистальных отделах верхних и нижних конечностей участки поражения кожных покровов звездчатой формы, черно-синюшнего цвета с участками некроза в области ногтевых фаланг и пальцев обеих кистей и стоп (рис. 1). Над легкими с обеих сторон дыхание ослабленное, множественные влажные и сухие разнокалиберные хрипы. Тоны сердца ритмичные. Артериальная гипертензия – 110/65–140/100 мм рт.ст. Живот значительно увеличен в объеме. Повышенное газообразование. Стул «тинообразный» черно-зеленого цвета до 5 раз в сутки. Олигурия (до 300 мл в сутки без стимуляции). При осмотре моча бурая.
Лабораторные данные: в биохимическом анализе крови: выраженная гиперазотемия (мочевина 45 ммоль/л, креатинин 364,2 мкмоль/л), гипокалиемия до 1,9 ммоль/л, гипонатриемия до 129 ммоль/л, резко повышен показатель лактатдегидрогеназы (ЛДГ) – более 2000 ЕД/л. В клиническом анализе крови: анемия (гемоглобин 108 г/л; эритроциты 3,73×1012/л); лейкоцитоз 18,1х109/л, повышен уровень СОЭ 25 мм/ч, тромбоциты 215×109/л.
Реакция Кумбса крови отрицательная. Ген Шига-токсина в кале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружен. Активность фактора ADAMTS-13 составила 46% от уровня активности в контрольной плазме. Выраженное снижение С3 фракции комплемента до 14 мг/дл (норма – 90–114 мг/дл); уровень С4 компонента комплемента крови – 27 мг/дл, что соответствовало нормальным значениям (10–40 мг/дл). Значительное повышение прокальцитонина крови – 5,833 пг/мл (норма до 0,5). Антитела к ВИЧ: отрицат. Кровь на RW: отрицат. Кровь на маркеры гепатита В: отрицат. В анализах мочи: протеинурия (1 г/л), гематурия (эритроциты в большом количестве). NGAL мочи: более 1500 нг/мл (норма до 135).
По данным ультразвукового исследования (УЗИ) плевральных полостей – гидроторакс, УЗИ органов брюшной полости и почек – гидроперитонеум, гепатоспленомегалия, увеличение размеров почек: справа до 99×46×50 мм, слева – 108×43×43 мм, топика обычная, паренхима до 18–21 мм, гиперэхогенная.
В режиме энергетической допплерографии кровоток в паренхиме почек обеднен. На компьютерной томографии органов брюшной полости – кистозная трансформация селезенки. На компьютерной томографии головного мозга – данные за токсико-гипоксическое поражение головного мозга.
Учитывая соответствие клинической картины тромботической микроангиопатии, отсутствие данных в пользу тромботической тромбоцитопенической пурпуры (нормальный ADAMTS-13), отсутствие диарейного продрома, отрицательный тест на Шига-токсин, наличие поражения печени, центральной нервной системы, некрозов концевых фаланг пальцев и низкий уровень С3 компонента комплемента крови позволили диагностировать атипичный гемолитико-уремический синдром.
Проводилось лечение: ИВЛ, заместительная почечная терапия (6 сеансов перитонеального диализа в сутки, УФ 250 мл, раствор CAPD № 3), инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами в объеме до 500 мл в сутки, трансфузия СЗП 300 мл в сутки, антибактериальная, гемостатическая, противосудорожная, антикоагулянтная, гипотензивная терапия.
Ввиду тяжелого течения атипичного гемолитико-уремического синдрома с выраженными почечными и экстраренальными проявлениями в дебюте заболевания по жизненным показаниям назначена патогенетическая терапия Солирисом (экулизумаб) по схеме:
Начальный цикл: 600 мг 1 раз в неделю № 1.
Поддерживающий цикл: 300 мг на 3-й неделе; затем 300 мг каждые 2 недели.
Согласно международным рекомендациям, ребенок вакцинирован против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекций.
На фоне терапии препаратом Солирис наблюдалась положительная динамика: уже на первой неделе лечения ребенок пришел в сознание, снят с ИВЛ, судорожный синдром купирован. Артериальная гипертензия купирована к шестой неделе терапии. В течение 5 недель отмечено обратное развитие некротических изменений концевых фаланг пальцев до полного исчезновения.
Таким образом, применение Солириса (экулизумаб) в лечении ребенка с аГУС способствовало улучшению состояния ребенка, прекращению гемолиза, восстановлению функции почек (см. таблицу).
За период применения переносимость препарата хорошая.
В настоящее время ребенок продолжает получать экулизумаб в дозе 300 мг 1 раз в 2 недели. На фоне терапии состояние стабильное. Активный. АД 90/60–95/60 мм рт.ст. Отеков нет. На фоне терапии Солирисом отмечена положительная динамика кожных проявлений: участки «некроза» стали сокращаться, а через 6 недель от начала терапии Солирисом (после четвертой инфузии) корочки на коже кистей рук и стоп стали сухими, самостоятельно отпали, ранки эпителизировались. В настоящее время на месте участков некроза остались нежные рубчики только в области тыльной поверхности правой кисти (рис. 2).
В легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ритмичные. Живот мягкий, безболезненный. Стул не нарушен. Диурез – 800–900 мл в сутки. Лабораторные показатели: Er – 4,68×1012/л, Hb – 118 г/л, Tr – 498 тыс., нормальный уровень С3, С4 фракций комплемента. Функция почек: креатинин крови – 32,6 мкмоль/л, СКФ по Шварцу – 90 мл/мин. Показатели, характеризующие внутрисосудистый гемолиз, в пределах нормальных значений. В анализах мочи без патологии.
За период наблюдения однократно, в мае 2016 г., был допущен четырехнедельный перерыв в терапии Солирисом. В июне 2016 г. терапия Солирисом возобновилась. Вынужденный перерыв в терапии не выявил отклонений клинико-лабораторных показателей.
Методом секвенирования нового поколения на базе платформы Roche 454 с использованием технологии таргетного обогащения NimbleGen (панель 141014_HG19) были исследованы гены CFH, CFI, CFB, MCP и THBD. Мутаций не было выявлено, что не исключает диагноза аГУС, т.к., согласно данным литературы, они не выявляются у 30–60% больных [9].
Заключение: данное клиническое наблюдение описывает характерную клиническую картину аГУС с почечными, неврологическими, печеночно-гастроинтестинальными и кожно-некротическими проявлениями ТМА. Для постановки диагноза был использован набор тестов, исключивших инфекцию шига-токсин-продуцирующей E. сoli и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Учитывая недостаточную эффективность плазматерапии для диализ-зависимого ребенка, было принято решение о применении фармакологической блокады терминальной части каскада комплемента экулизумабом, результаты лечения которым свидетельствуют об эффективности препарата в лечении детей с аГУС, что позволяет избегать прогрессирования заболевания, развития жизнеугрожающих осложнений.
