Повышение температуры тела (лихорадка) – один из самых частых симптомов в педиатрической практике: оно является причиной примерно 20 % случаев обращения за неотложной помощью к педиатру [1]. Лихорадка является очень частым поводом к назначению лекарственной терапии [2]. Как правило, повышение температуры тела является защитной реакцией организма на воздействие различных патогенных факторов. Защитное действие лихорадки проявляется в повышении иммунного ответа и препятствии размножению вирусов и бактерий. Лихорадка наблюдается при очень многих клинических ситуациях у детей, чаще всего она развивается при различных инфекционных заболеваниях. Также лихорадка может быть связана с неинфекционными заболеваниями (ревматическими, онкологическими и др.), поствакцинальными реакциями, перегреванием, прорезыванием зубов и другими причинами [1–4].
Основную роль в развитии лихорадки играют пирогены: экзогенные вещества, продуцируемые возбудителями инфекции, и эндогенные – продукты повреждения тканей и вещества, продуцируемые клетками организма. Под воздействием экзогенных пирогенов происходит активация фагоцитов (гранулоцитов, моноцитов и макрофагов), что способствует выделению из них интерлейкина-1 (ИЛ-1, “лейкоцитарного пирогена”), который в свою очередь непосредственно активирует иммунный ответ. При возникновении воспалительной реакции ИЛ-1 проникает через гематоэнцефалический барьер и непосредственно воздействует на гипоталамус (в котором локализуется центр терморегуляции), терморегуляционные участки среднего мозга и верхних отделов спинного мозга. При взаимодействии с нейронами центра терморегуляции ИЛ-1 активирует циклооксигеназу (ЦОГ), что приводит к повышению уровня цАМФ. При увеличенной концентрации цАМФ внутри клеток накапливается избыточное количество ионов кальция и в клетке изменяется соотношение натрия и кальция, что изменяет активность центров теплопродукции и теплоотдачи. Эффект жаропонижающих лекарственных препаратов, как правило, обусловлен угнетением синтеза простагландинов за счет снижения активности ЦОГ в центральной нервной системе [2–4].
Как правило, лихорадочная реакция протекает в три стадии. В первой стадии повышается температура в результате преобладания теплопродукции над теплоотдачей. Во второй – увеличивается теплоотдача, но лихорадка некоторое время еще сохраняется, поскольку повышена “установочная точка” центра терморегуляции. В третьей стадии, когда воздействие пирогенов прекращается, “установочная точка” опускается до нормального уровня, происходит увеличение теплоотдачи – температура снижается: постепенно (“литически”) или быстро (“критически”). При критическом снижении происходит резкое расширение сосудов, что в сочетании с интоксикацией может приводить к коллапсу, опасному для жизни ребенка. В настоящее время критическое снижение температуры наблюдается достаточно редко в связи с широким применением этиотропных и жаропонижающих лекарственных средств [2–4].
Таблица 1. Показания к жаропонижающей терапии в отдельных клинических ситуациях
Таблица 2. Рекомендации по дозированию жаропонижающих средств у детей [2–3, 5]
У детей лихорадка может протекать в виде различных клинических вариантов. При нормальном иммунном ответе теплоотдача соответствует теплопродукции. В этом случае лихорадка не оказывает серьезного влияния на самочувствие ребенка, кожные покровы умерено гиперемированы, теплые и влажные, частота сердечных сокращений и дыхательных движений пропорционально увеличиваются относительно температуры тела. Такой тип лихорадочной реакции носит название “розовая лихорадка”. Чаще всего при такой лихорадке не требуется назначения жаропонижающих средств. В случае когда теплоотдача существенно меньше теплопродукции, лихорадочный процесс протекает неадекватно – развивается централизация кровообращения. Наблюдается выраженное нарушение самочувствия ребенка, кожные покровы бледные, появляется озноб, стопы и ладони холодные на ощупь (нарушение микроциркуляции), обычно отмечается акроцианоз, тахикардия и тахипное носят чрезмерный характер, возможно развитие судорожного синдрома, особенно у детей раннего возраста. Данный вариант носит название “бледная лихорадка”, или гипертермический синдром. Такая ситуация рассматривается как неотложное состояние, связанное с высоким риском развития метаболических нарушений, и всегда требует назначения жаропонижающих средств [2–4].
Поскольку повышение температуры является защитной реакцией организма, жаропонижающая терапия должна использоваться по определенным показаниям. Детям с благоприятным преморбидным фоном, как правило, требуется снижение лихорадки только выше 39 °С. В то же время в ряде случаев антипиретики целесообразно назначать при меньших значениях температуры (табл.1) [2–3].
Международные и российские руководства рекомендуют использование детям в качестве антипиретиков только двух препаратов: парацетамола и ибупрофена. Данное ограничение в выборе средств для жаропонижающей терапии связано с повышенным требованием к безопасности, поскольку препараты для снижения температуры используются очень часто, в т. ч. без назначения врача. На сегодняшний день именно парацетамол и ибупрофен признаны наиболее безопасными антипиретиками [1–5]. В метаанализе, включившем 85 исследований применения этих лекарственных средств детьми и взрослыми в качестве болеутоляющих и жаропонижающих, показано, что оба препарата имеют высокий профиль безопасности, при том что ибупрофен обладает немного бóльшей эффективностью [6]. В другом метаанализе, включившем доказательные исследования нескольких десятков тысяч детей, было показано, что безопасность и переносимость парацетамола и ибупрофена в лечении лихорадки и боли не имеют статистических отличий от плацебо [7]. Другие антипиретики не рекомендуются для широкого применения. Ацетилсалициловая кислота является эффективным антипиретиком, но в связи с опасностью развития синдрома Рея противопоказана при острых респираторных вирусных инфекциях и ветряной оспы у детей до 15 лет [2–4]. Применение метамизола натрия ограничено в связи с относительно высоким риском развития агранулоцитоза, анафилактического шока и других опасных побочных эффектов. В связи с этим данный препарат в настоящее время запрещен к использованию во многих странах мира. В российских руководствах допускается использование метамизола натрия только в парентеральной форме в неотложных ситуациях [2–4]. Амидопирин и фенацетин, которые ранее широко использовались как жаропонижающие, в настоящее время не рекомендуются к применению в связи с низким профилем безопасности [2–3]. Для купирования лихорадки у детей в клинической практике применяются и другие нестероидные противовоспалительные средства – НПВС. Однако имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований не позволяют рекомендовать данные средства к широкому применению в качестве антипиретиков [2]. Рекомендуемые детям разовые и суточные дозы парацетамола и ибупрофена представлены в табл. 2.
При использовании рекомендуемых доз парацетамол и ибупрофен имеют высокий профиль безопасности. Однако проведенные исследования показывают, что более половины родителей и опекунов дают детям неправильную дозу препаратов, сокращают рекомендуемые интервалы между введениями и/или применяют их без показаний [8–10]. В случае передозировки парацетамола может развиваться поражение печени, которое обусловлено накоплением гепатотоксичного метаболита (N-ацетил-p-бензохинонимина). В то же время парацетамол лишен нежелательных эффектов, свойственных НПВС [12]. По имеющимся клиническим данным, передозировка ибупрофена более безопасна, чем передозировка парацетамола. Однако использование ибупрофена, как и других НПВС, может приводить к гастропатии (в т. ч. к язвенному поражению, перфорации желудка, кровотечению), усилению симптомов бронхиальной астмы, тромбоцитопатии и другим нежелательным явлениям [5, 12].
Поскольку для парацетамола и ибупрофена свойственны различные нежелательные эффекты, можно предполагать, что комбинированное применение этих препаратов (одно-ременно или поочередно) будет обладать бóльшей эффективностью без ухудшения профиля безопасности при соблюдении терапевтических границ дозирования. В пользу целесообразности одновременного применения двух препаратов указывают данные ряда исследований, которые свидетельствуют о некоторых отличиях клинического эффекта. Показано, что парацетамол оказывает более быстрый, а ибупрофен – более продолжительный жаропонижающий эффект. Эти данные дают возможность предполагать, что в случае применения парацетамола и ибупрофена можно получить одновременно и быстрый, и длительный эффект [1]. При исследовании фармакокинетики фиксированной лекарственной формы ибупрофена и парацетамола (200 и 500 мг соответственно) отмечено более быстрое всасывание парацетамола по сравнению с использованием препарата вне комбинации. Остальные фармакокинетические параметры существенно не изменялись [13].
В научной литературе представлен ряд доказательных исследований, свидетельствующих об эффективности совместного применения парацетамола и ибупрофена при лихорадке у детей. В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, включившем 70 детей с лихорадкой, было показано, что эффективность комбинации ибупрофена и парацетамола достоверно выше комбинации ибупрофена с плацебо [14]. В рандомизированном исследовании, включившем 60 эпизодов лихорадки у детей от 6 месяцев до 4 лет, была оценена эффективность применения только ибупрофена, ибупрофена и парацетамола попеременно, а также ибупрофена с парацетамолом одновременно. Было показано, что в случае применения ибупрофена и парацетамола температура снижается намного эффективнее [15]. В другом рандомизированном исследовании, включившем 3 группы по 52 ребенка с лихорадкой в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, была оценена эффективность парацетамола и ибупрофена по отдельности и в комбинации. Показано, что повторное повышение температуры наступало быстрее при использовании отдельно парацетамола, но не ибупрофена. Однако анализ времени без повышения температуры в первые сутки лечения показал, что для комбинации ибупрофена и парацетамола этот показатель достоверно выше, чем при использовании препаратов по отдельности [16]. В аналогичном исследовании, включившем 464 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, было показано, что комбинированное использование парацетамола и ибупрофена (парацетамол/ ибупрофен) в течение 3 суток приводит к более быстрому снижению температуры, чем каждого препарата в отдельности: динамика средней температуры в группах. Необходимо отметить, что увеличения числа побочных эффектов при совместном использовании антипиретиков не наблюдалось [17].
В рандомизированном исследовании, включившем 108 детей от 6 месяцев до 10 лет с температурой 38,0 °С и выше, показано, что комбинация парацетамола и ибупрофена дает несколько более выраженный эффект через час после приема, чем препараты по отдельности: динамика средней температуры в группах [18].
Фармакоэкономический анализ показал, что комбинация парацетамола и ибупрофена более выгодна при лечении лихорадки у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет: расходы системы здравоохранения и родителей были выше при использовании парацетамола и ибупрофена по отдельности [19].
На российском рынке представлен комбинированный препарат Ибуклин, содержащий фиксированные дозы ибупрофена и парацетамола.
Препарат выпускается в двух формах:
• Диспергируемые таблетки, содержащие 100 мг ибупрофена и 125 мг парацетамола. Данная форма предназначена для детей от 3 до 12 лет.
• Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 400 мг ибупрофена и 325 мг парацетамола. Данная форма предназначена для детей старше 12 лет и взрослых.
Принципиально важным является то, что фиксированные дозы активных ингредиентов внутри комбинации обеспечивают не только суммарный эффект, но и их минимальное влияние на фармакокинетику друг друга, а также хорошую переносимость. При этом исключается опасность передозировки и развития токсических эффектов.
