Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по летальности среди онкологических заболеваний в мире [1]. В 2008 г. было диагностировано более 1,2 млн новых случаев. В некоторых странах смертность от КРР продолжает расти. В азиатских странах, таких как Китай, Япония, Южная Корея, заболеваемость за последние 20 лет выросла в 2–4 раза [2]. Однако в некоторых европейских странах отмечено небольшое снижение смертности от КРР [1], что, возможно, связано и с введением скриннинговых программ, и с повышением эффективности лечения, и с увеличением частоты выполнения резекции печени.
Примерно у 25 % пациентов метастазы в отдаленные органы обнаруживаются уже на момент постановки диагноза (синхронные метастазы) и около 50 % больных страдают от метастатического поражения печени в ходе заболевания. На момент постановки диагноза у 85 % пациентов с IV стадией КРР метастазы в печени нерезектабельны [3–5]. Десятилетняя выживаемость больных с I стадией достигает 90 %, в то время как при неоперабельной IV стадии она составляет всего лишь 5 % [4]. Основная цель лечения пациентов с метастатическим поражением печени – достижение резектабельности этих метастазов [6]. В связи с этим даже появилась необходимость в новой системе стадирования данного заболевания, которая бы позволяла учитывать хирургические возможности современной гепатологии и вклад новейших противоопухолевых препаратов в перевод исходно нерезектабельных метастазов в резектабельные [5]. Одним из показателей нового взгляда на лечение метастатического поражения при КРР стало обновление в 2010 г. классификации TNM с разделением стадии M1 на две подгруппы: М1а (метастазы только в одном органе) и М1b (метастазы более
чем в одном органе) [7].
Системная лекарственная терапия может использоваться в отношении как нерезектабельных, так и резектабельных пациентов; кроме того, возможно успешное адъювантное лечение [8]. У большей части пациентов шанс стать кандидатами хирургического лечения весьма мал в силу распространенности поражения или особой локализации метастазов. Для этой категории больных цель лечения заключается в продлении жизни и улучшении ее качества. В других случаях метастазы локализуются таким образом, что при наличии хорошего ответа на лечение резекция вполне возможна. Таким образом, в этой когорте пациентов основной целью лечения является достижение
объективного ответа.
Согласно консенсусу, химиотерапия (ХТ), назначаемая для перевода нерезектабельных метастазов в резектабельные, должна называться “конверсионной химиотерапией”. Термин “неоадъювантная химиотерапия” следует использовать для ХТ при резектабельном поражении, которую проводят перед хирургическим вмешательством.
Конверсионная химиотерапия
Без предварительной ХТ резекция печени возможна лишь в 10–30 % случаев. В отсутствие резекции прогноз этих больных неблагоприятен. Цель конверсионной ХТ заключается в достижении резектабельности. Концептуально необходимо стремиться к проведению максимально краткого курса терапии с выполнением резекции, как только она станет возможной с хирургической точки зрения [9]. За последние 10 лет медиана общей выживаемости пациентов с метастатическим КРР значительно улучшилась [10], что в большой степени отражает расширение спектра лекарственных препаратов.
До 2000 г. единственной химиотерапевтической опцией был фторурацил (ФУ). Начиная с 2000 г. в арсенал вошли оксалиплатин, иринотекан и двойные комбинации цитотоксических препаратов стали стандартом лечения. Оксалиплатин не используется в качестве монотерапии, широкую известность получила комбинация оксалиплатина с ФУ и лейковорином (FOLFOX). Описаны различные режимы, например FOLFOX4, FOLFOX6, FOLFOX7, в которых немного варьируются дозировки и время введения.
Не существует подтверждений в пользу преимущества одного из вариантов, поэтому далее будут рассматриваться все режимы под общим названием FOLFOX. При рандомизированном сравнении FOLFOX6 и FOLFIRI для больных метастазами КРР режимы были сопоставимы по эффективности: частота ответа была 54 и 56 % [11].
Первый небольшой опыт лечения пациентов комбинацией предоперационной ХТ (ФУ/лейковорин) и
резекции печени опубликован более 20 лет назад [12]. В исследовании De А. Gramont и соавт. [13] частота объективного ответа на фоне хрономодулированного введения ФУ/лейковорина составила 16 %, в то время как при добавлении оксалиплатина этот показатель вырос до 53 %. Обращает на себя внимание, что, несмотря на значимое повышение частоты ответа, данные по общей выживаемости
достоверно не различались (19,9 против 19,4 месяца). R. Adam и соавт. [14] опубликовали данные 1104 пациентов с исходно нерезектабельными метастазами в печени, из которых после ХТ удалось выполнить резекцию печени в 12,5 % случаев. В другом исследовании (из Франции) Bismuth и соавт. [15], включившем 330 пациентов, предоперационная ХТ в режиме FOLFOX позволила выполнить радикальную резекцию в 16 % случаев, а безрецидивная выживаемость в группе резекций составила 36 % при медиане наблюдения 42 месяца. ХТ проводилась в среднем в течение 8 месяцев до операции и в течение 6 месяцев после операции. Как и в случае с оксалиплатином, иринотекан обычно не используется в качестве монотерапии. Комбинация с ФУ названа FOLFIRI. В самом большом американском рандомизированном исследовании сравнивались режимы FOLFIRI или ФУ/лейковорин или
монотерапия иринотеканом. На фоне FOLFIRI увеличились как показатели выживаемости без прогрессирования (7,0 против 4,3 месяца), частоты объективного ответа (39 против 21 %), так и
общая выживаемость (14,8 против 12,6 месяца). Результаты в группах монотерапии иринотеканом и режима ФУ/лейковорин были одинаковыми [16]. В европейском исследовании частота объективного ответа на фоне FOLFIRI составила 40 % (ФУ/лейковорин: 18 %), однако достоверной разницы во времени до прогрессирования и общей выживаемости не было [17]. Эти данные свидетельствуют, что примерно у половины больных на фоне ХТ на основе иринотекана или оксалиплатина регистрируется объективный ответ, столь необходимый для перевода в резектабельную ситуацию.
Целесообразность подобного подхода подтверждается отдаленными результатами при наблюдении за пациентами, перенесшими резекцию печени после конверсионной терапии. В исследовании L. Capussotti и соавт. при сравнении медианы выживаемости в группах изначально резектабельных пациентов и пациентов, прошедших перед резекцией конверсионную терапию, различий выявлено не было (40,5 по сравнению с 49,9 месяца), также не было различий и по трехлетней выживаемости (63 против 62,7 %) [18]. В работе G. Nuzzo и соавт. при сравнении результатов конверсионной терапии FOLFIRI в сочетании с резекцией печени и результатов после только резекции печени медиа-
ны выживаемости составили 46 и 47 месяцев, а показатели трехлетней выживаемости – 73 и 71 % соответственно [19]. Только в одном исследовании оценивали результаты лечения нерезектабельных больных, получавших только ХТ, с результатами после перевода нерезектабельного состояния в резектабельное и выполнения резекции. M. Rivoire и соавт. [20] приводят итоги лечения 33 пациентов, которым выполнена резекция, и 24 пациентов, которым выполнена резекция и криотерапия, остальным пациентам проведена только ХТ. Общая трехлетняя выживаемость составила 54 % в группе резекции и 50 % в группе резекции + криотерапия после ХТ. В группе без резекции трехлетняя выживаемость составила 8 %, до 5 лет не дожил ни один пациент. Таким образом, трехлетняя выживаемость после конверсионной терапии в сочетании с резекцией достигает 52–100 %, а пятилетняя – 33–43 %.
Применение тройных комбинаций с включением и иринотекана, и оксалиплатина (FOLFOXIRI) сопро-
вождалось повышением частоты объективного ответа и частоты резекций, по крайней мере в одном рандомизированном исследовании [21]. При изучении тройной комбинации цитотоксических препаратов (FOLFOXIRI) в популяции пациентов с потенциально резектабельными метастазами в
печень, легкие и лимфатические узлы [22] частота ответа достигла 70,4 %, в 19 % случаев удалось выполнить резекцию, пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 29 %. Группа ученых из Франции изучала в рамках исследования II фазы с участием пациентов с изолированным
метастатическим поражением печени режим со стандартными дозами оксалиплатина (85 мг/м2), иринотекан (180 мг/м2) и ФУ. Частота ответа достигла 71 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – 53−85 %), в 27 % случаев удалось выполнить резекцию печени в объеме R0 [23].Однако нельзя не упомянуть о более высокой токсичности данной схемы.
Пероральный фторпиримидин (капецитабин) при мКРР столь же эффективен, как и ФУ/лейковорин,
однако препарат лучше переносится. Данные рандомизированных исследований поддерживают применение капецитабина в сочетании с оксалиплатином, в то же время сочетание с иринотеканом осложняется повышением токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В комбинации с оксалиплатином капецитабин продемонстрировал благоприятный профиль переносимости, сопоставимые результаты по показателям беспрогрессивной и общей выживаемости, но слегка худшие результаты по объективному ответу по сравнению с инфузионными схемами. H.T. Arkenau и соавт. обнаружили абсолютное различие в 4 % по активности, однако потенциальный вклад в отношении частоты резекций нельзя оценить, т. к. в большинстве исследований этот показатель вообще не указан [24].
В отношении сочетания с иринотеканом или с иринотеканом и оксалиплатином (тройная комбинация)
капецитабин также не выглядит оптимальной альтернативой для инфузионного введения ФУ. Группа G.O.N.O. оценивала возможность замены ФУ в рамках исследований I–II фаз и продемонстрировала очень интересные результаты. При сочетании капецитабина с оксалиплатином и иринотеканом (XELOXIRI) частота объективного ответа составила 67 % с высокой частотой резекции печени R0. Однако лечение по данной схеме сопровождалось высокой частотой диареи 3–4-й степеней (30 %), подтвердив имеющиеся данные по комбинации капецитабина с иринотеканом [25].
Несмотря на результаты вышеперечисленных исследований, достаточно сложно оценить точный процент исходно нерезектабельных случаев, переведенных в радикально резектабельную ситуацию. И хотя в исследовании G. Folprecht и соавт. была продемонстрирована связь между частотой объек
тивного ответа на ХТ и частотой выполняемых резекций [26], тем не менее, исходя из данных крупных проспективных контролируемых рандомизированных исследований III фазы, оценивавших эффективность новых комбинаций, частота резекций у пациентов с мКРР все еще остается очень низкой и колеблется от 2 до 12 % (см. таблицу). Но необходимо помнить, что основные конечные точки этих исследований – оценка выживаемости и безопасность, в них включали пациентов, в т. ч. и с
внепеченочным поражением.
Таблица. Частота резекций в крупных проспективных исследованиях III фазы, посвященных оценке эффективности новых комбинаций терапии при мКРР.
Таким образом, “конверсионная терапия” в сочетании с хирургическим лечением однозначно улучшает
прогноз больных с метастатическим поражением печени, делая отдаленные результаты лечения сопоставимыми с таковыми при изначально резектабельных метастазах. Пока остается нерешенным вопрос выбора оптимального режима, который бы позволил выполнить радикальную резекцию максимальному числу пациентов. К сожалению, выполнение резекции очень редко было вторичной конечной точкой в крупных рандомизированных исследованиях и сравнение между ними затруднительно из-за различий в критериях включения и исключения.
Неоадъювантная химиотерапия
Роль противоопухолевой терапии перед резекцией печени у изначально резектабельных больных остается пока неясной. Теоретическими предпосылками к проведению неоадъювантной терапии служат возможность уничтожения микрометастазов, потенциально опасных в дальнейшем ходе заболевания, оценка химиочувствительности опухоли и облегчение резекции печени за счет уменьшения размеров имеющихся метастазов [28]. Кроме того, увеличение резектабельности при
помощи ХТ подтвердил ретроспективный обзор, оценивавший данные КТ/МРТ рандомизированного исследования. Эти данные изучались группой хирургов, не имевших информации о моменте выполнения исследования (до или после ХТ). По визуализационным данным после проведения системной ХТ резектабельность достоверно увеличилась [27].
Идея, будто ХТ может рассматриваться как метод отбора пациентов, сформировалась на основании результатов исследования R. Adam и соавт., в котором было продемонстрировано, что в группе прогрессирования заболевания на фоне ХТ пятилетняя выживаемость была достоверно хуже по сравнению с группой стабилизации или объективного ответа (8 против 30 и 37 %; p < 0,0001) [28]. В исследуемую популяцию входили больные крайне распространенным заболеванием, включая внепеченочное распространение, также а отношении них использовались дополнительные аблационные методики. Те же авторы представили данные о пятилетней выживаемости пациентов, достигших полного патологического ответа. Пятилетняя выживаемость в этой группе составила 76 %
по сравнению с 45 % в группе, где полный патологический ответ достигнут не был (р = 0,004) [29]. P.J. Allen и соавт. [30] продемонстрировали, что пятилетняя выживаемость 17 пациентов, спрогрессировавших на фоне неоадъювантной ХТ, составила 38 % по сравнению с 85 % пациентов, у
которых не было отмечено прогрессирования. Противоположные результаты были получены немецкими учеными на фоне группы из 160 пациентов; пятилетняя выживаемость во всех группах была примерно одинаковой (34 % в группе прогрессирования и 36 % в отсутствие прогрессирования) [31]. В то же время при анализе большого массива данных в рамках LiverMetSurvey с включением 2143 пациентов было установлено, что прогрессирование на фоне предоперационной терапии возникло у 176 (8,2 %) пациентов. Риск прогрессирования был выше при использовании ФУ и иринотекана (22,7 %) и снижался при применении оксалиплатина (5,6 %). Еще ниже риск прогрессирования был при
добавлении таргетной терапии (2,6 %). Прогрессирование заболевания стало независимым фактором прогноза для показателей выживаемости (р = 0,0006). Однако в группе спрогрессировавших пациентов при многовариантном анализе также удалось выделить независимые прогностические факторы: уровень раково-эмбрионального антигена ≥ 200 нг/мл (р = 0,003), более 3 метастазов (р = 0,028) и размер метастаза ≥ 50 мм (р = 0,002). Пятилетняя выживаемость, согласно предиктивной модели у пациентов, не имевших ни одного фактора риска, составила 53,3 %. Достаточно высоким этот показатель еще сохранялся при числе метастазов > 3 или при размере ≥ 50 мм (29,9 и 19,1 % соответственно). Однако трехлетняя выживаемость была ниже 10 % при наличии более 1 негативного прогностического фактора или уровня раковоэмбрионального антигена (РЭА) ≥ 200 нг/мл. Исходя из этих результатов, прогрессирование на фоне ХТ само по себе может рассматриваться как негативный прогностический фактор, но не как абсолютное противопоказание к резекции печени. Резекция печени, по мнению авторов, нецелесообразна при прогрессировании заболевания только при наличии более 3 метастазов с размером ≥ 50 мм или при уровне РЭА ≥ 200 нг/мл [32].
В 2008 г. B. Nordlinger и соавт. опубликовали данные рандомизированного исследования, в котором было продемонстрировано повышение частоты трехлетней выживаемости без прогрессирования после резекции печени и периоперационной ХТ (т. е. до и после операции) по сравнению с использованием только хирургического лечения [33]. На основании этих результатов была рекомендована стратегия первоочередного химиотерапевтического лечения всех пациентов с метастазами КРР в печень вне
зависимости от изначальной резектабельности. Однако в этом исследовании метастазы у всех пациентов на момент включения в исследование были резектабельными, и, хотя результаты впечатляют, остаются вопросы влияния периоперационной ХТ на общую выживаемость и токсическое
повреждение печени. Проанализировав дополнительно полученные данные, авторы этого исследования попытались выделить подгруппы пациентов, получавших максимальный эффект от периоперационного лечения. Самыми важными предиктивными факторами максимального эффекта от комбинированного лечения оказались повышение уровня РЭА, общее состояние пациента (ECOG 0), индекс массы тела менее 30. Интересно, что один из важнейших, с точки зрения других исследователей, факторов (число метастазов) влияния на выживаемость не оказал [34]. Кроме
того, недавно проведенное многоцентровое ретроспективное исследование не продемонстрировало никакого преимущества в показателях общей и безрецидивной выживаемости проведения неоадъювантной ХТ при изолированных метахронных метастазах в печень, но удалось отметить положительное влияние адъювантной ХТ [35].В небольшом нерандомизированном исследовании, опубликованном в 2013 г., продемонстрирована одинаковая частота рецидива в группах адъювантной и неоадъювантной терапии, также не отмечено разницы в безрецидивной и общей трехлетней выживаемости между группами. Эти результаты позволили авторам сделать вывод о примерно равной эффективности адъювантной и неоадъювантной терапии [36].
В мета-анализе, опубликованном в 2012 г. и охватившем три исследования, рандомизировавших для комбинированного или только хирургического лечения суммарно 666 пациентов, добавление ХТ достоверно увеличило безрецидивную выживаемость (суммарный относительный риск [ОР] =
0,71; 95 % ДИ – 0,582–0,878; p = 0,001) и выживаемость без прогрессирования (суммарный ОР = 0,75; 95 % ДИ –0,620–0,910; p = 0,003). Однако обобщенные результаты этих исследований не смогли продемонстрировать влияние на показатель общей выживаемости [37].
Таким образом, несмотря на вышеупомянутые теоретические обоснования проведения предоперационной терапии резектабельным больным (уменьшение размеров метастазов с выполнением более экономных резекций и повышением вероятности радикального удаления опухоли, исключение из резектабельной группы пациентов с ранним внепеченочным прогрессированием заболевания на фоне ХТ, более обоснованный выбор послеоперационного лечения благодаря оценке химиочувствительности опухоли и переносимости терапии пациентом), прямые доказательства в пользу этих аргументов отсутствуют. Принятие правильного решения особенно важно с учетом отрицательных сторон неоадъювантного лечения, к которым относятся токсическое повреждение паренхимы печени и исчезновение метастазов по рентгенологической картине, но при сохранении опухолевых клеток.
