Лаймская болезнь (ЛБ) – инфекционное заболевание, вызываемое микроорганизмами рода Borrelia, переносчиками которых являются некоторые виды иксодовых клещей. Характеризуется выступающими на первый план в клинической картине системными проявлениями, в формировании которых решающую роль приобретают иммунопатологические реакции: артралгиями/артритами, субфебрилитетом, потерей массы тела, “острофазовыми” изменениями крови (увеличение уровня СОЭ, сывороточной концентрации С-реактивного белка); возможен миокардит, на поздних стадиях типично поражение центральной нервной системы.
ЛБ получила свое название по имени города Лайм (США, штат Коннектикут). В связи с этим термин “лаймская болезнь”, очевидно, можно считать наиболее корректным; часто используемое понятие “болезнь Лайма” создает ложное впечатление о том, что заболевание описано автором, имевшим фамилию Лайм.
Уже в начале ХХ века были описаны случаи т. н. мигрирующей эритемы, происхождение которой оставалось неясным, а к 1940-м гг. были опубликованы наблюдения, свидетельствовавшие о возможной связи ее с системными проявлениями. В январе 1977 г. Steere A.C. и соавт. [1] сообщили о сочетании артрита и кожной сыпи у 51 человека (39 детей и 12 взрослых), проживавших в Лайме и его ближайших окрестностях. Четко очерченный сезонный пик заболеваемости (лето – ранняя осень), ограниченность территории распространения, а также относительная стереотипность клинических проявлений позволили авторам сделать вывод об инфекционной природе нового заболевания. У всех пациентов отмечались рецидивирующие атаки асимметричного артрита крупных суставов, чаще коленных, продолжавшиеся в среднем около 7 дней и у части пациентов полностью регрессировавшие. Дебюту суставного поражения предшествовала характерная кожная кольцевидная эритема: максимальный диаметр ее элемента мог достигать 50 см. Заболеваемость составила 4,3 на 1000 жителей, при этом обследование, направленное на поиск маркеров известных системных болезней (в частности, ревматоидного артрита и системной красной волчанки), оказалось безрезультатным. В том же году был установлен переносчик заболевания – им оказался один из видов иксодовых клещей.
В 1982 г. был идентифицирован возбудитель ЛБ, отнесенный к роду Borrelia. Идентификация данного микроорганизма связана с именем микробиолога Willi Burgdorfer, родившегося в Базеле (Швейцария) в семье полицейского, окончившего факультет философии и естественных наук Базельского университета. Позже в этом университете он получил степень доктора; также ему было присвоено звание почетного доктора университетов Берна и Марселя. Burgdorfer был избран членом Академии наук Швейцарии и в 1960–1980 гг. считался одним из признанных лидеров в изучении возбудителей инфекций, передающихся от животных к человеку кровососущими насекомыми, в частности клещами. В период работы по идентификации возбудителя ЛБ Burgdorfer являлся сотрудником Национального института здоровья США. Burgdоrfer – автор более 220 научных работ; идентифицированный им микроорганизм был назван в его честь (Borrelia burdorferi).
В ближайшие годы после открытия, сделанного Burgdorfer, был признан эпидемический характер распространения ЛБ на территории США: в настоящее время в этой стране ежегодно регистрируется более 20 тыс. новых случаев заболевания [2]. Сегодня наряду с B. burgdorferi, являющейся возбудителем заболевания в США и Европе, известны также Borrelia afzelii и Borrelia garinii, встречающиеся в европейских странах, а также в Японии, Северной и Южной Корее; в последние годы активно изучают роль нового серотипа Borrelia (DN127), являющегося причиной особого вариан-
та поражения кожи – т. н. боррелиозной лимфоцитомы – у жителей Словении (один из наиболее активных очагов ЛБ в Европе). Можно предполагать, что миграция возбудителей ЛБ сопровождается определенными изменениями фенотипа микроорганизма, неизбежно приводящими к труднопредcказуемой трансформации клинической картины заболевания.
Известны два возрастных интервала, характеризующихся подъемом заболеваемости ЛБ [3]. Первый приходится на детей в возрасте 5–14 лет, второй – на лиц в возрасте 55–70 лет. Вероятность развития заболевания выше у проживающих в эндемичных регионах, работающих на открытом воздухе (садовники, лесники, сельскохозяйственные рабочие), а также у тех, кто занимается велосипедным спортом, рыболовством или охотой. Тем не менее считают, что большинство случаев заражения ЛБ происходит во время повседневных занятий, в связи с чем человек, как правило, не обращает внимания на укус клеща.
Переносчики ЛБ – клещи рода Ixodes [3]. Заражение происходит при укусе нимфы (I. scapularis, I. ricinus, I. pacificus) или взрослой особи (I. persulcatus – основной переносчик возбудителя ЛБ на территории нашей страны). Пик заболеваемости наблюдают весной, когда активна нимфа, или во второй половине лета и осенью, когда появляются взрослые формы клеща. В странах Европы, в т. ч. в нашей стране, сезонность заболеваемости ЛБ менее выражена и в целом риск ее возникновения сохраняется на протяжении всего теплого времени года. Следует иметь в виду возможность заражения домашних животных, в т. ч. собак, у которых ЛБ иногда приводит к инвалидизации и даже смерти. Эпидемической опасности для человека заболевшие домашние животные не представляют.
Таблица. Клинические признаки лаймской болезни.
Клинические проявления ЛБ разнообразны (см. таблицу) [3, 4]. Типичная продолжительность инкубационного периода составляет от 7 до 14 дней, однако может значительно варьироваться (от 3 суток до месяца). В дебюте ЛБ типично появление характерного кожного элемента – т. н. мигрирующей эритемы, возникающей на месте укуса спустя 5–10 дней, характеризующейся багрово-розовым цветом и с участком просветления в центре (ее вид образно связывают с бычьим глазом). Появление подобных элементов в других участках кожи в дальнейшем отражает гематогенное распространение микроорганизма. В области эритемы пациенты нередко ощущают зуд, боль при надавливании, парестезии. Несмотря на то что типичная мигрирующая эритема наблюдается почти у 90 % больных ЛБ, в начале заболевания она нередко остается нераспознанной. Предположение о ЛБ становится более обоснованным при детальном знакомстве с анамнезом, в т. ч. эпидемиологическим (пребывание в сельской местности, укус клеща).
Множественные очаги эритемы указывают на диссеминацию инфекции, как правило наблюдающуюся в раннем периоде ЛБ [4]. Характерны мигрирующие боли в мышцах и суставах (дефигурация их не обязательна), у 15 % пациентов регистрируют признаки вовлечения центральной нервной системы (менингит, паралич лицевого нерва, радикулопатии). Миокардит развивается относительно редко, но его возможность всегда следует иметь в виду, применяя соответствующие методы обследования (ЭКГ покоя в динамике, при необходимости – холтеровское мониторирование ЭКГ), т. к. более чем у 30 % подобных пациентов могут возникать выраженные нарушения внутрисердечной проводимости, в т. ч. выраженные (полная атриовентрикулярная блокада), зачастую требующие постановки временного водителя ритма, но, как правило, обратимые [5].
Хронизацию ЛБ всегда отражает суставной синдром – рецидивирующий олиго- или полиартрит, чаще поражающий коленные и тазобедренные суставы [4]. Фактором риска хронического Лайм-артрита является носительство локуса HLA-DR4. Носительство этого гена системы HLA обусловливает заметное снижение эффективности антибактериальной терапии ЛБ [6]. Показано [7], что наличие определенных гаплотипов HLA DR-B (DRB1*0401, 0101, 0404, 0405, DRB5*0101, DRB1*0402 и 0102) обусловливает достоверное снижение интенсивности распознавания Т-лимфоцитами поверхностного белка Borrelia burgdorferi (OspA163-175), что в свою очередь является одним из ведущих механизмов формирования резистентности к антибиотикам. У 79 % больных, не отвечающих на антибактериальную терапию, удается выявить носительство хотя бы одного из названных гаплотипов HLA DR-B.
Неврологические проявления поздней ЛБ включают умеренные нарушения памяти и сна, депрессию, т. н. синдром хронической усталости, раздражительность, головные боли, парестезии [4]. У части больных названные симптомы могут сохраняться и после успешной антибактериальной терапии, формируя т. н. пост-Лайм-синдром. Вероятность его возникновения повышается при наличии признаков диссеминации и/или выраженных клинических проявлений в дебюте заболевания и необоснованной задержке с началом антибактериальной терапии [8, 9].
Лабораторные признаки ЛБ включают в первую очередь признаки острофазового ответа – увеличение СОЭ, сывороточных концентраций С-реактивного белка и фибриногена, лейкоцитоз. В пользу нейроборрелиоза свидетельствует умеренный (около 100 клеток/мкл) плейоцитоз цереброспинальной жидкости. Диагностика ЛБ наряду с тщательным анализом клинических данных, включая упорство жалоб и пребывание в эпидемиологически опасных зонах, может быть подтверждена лабораторными методами исследования [3]. Применение их считают нецелесообразным при обнаружении соответствующих клинических проявлений в установленных очагах ЛБ, а также тогда, когда факт укуса клещом очевиден. Однако на поздних этапах, особенно если мигрирующую эритему своевременно не зафиксировали, необходимо выполнять серологические тесты: наиболее достоверным признаком считают обнаруженные методом ELISA антитела к боррелиям класса IgG. Считают, что метод Western Blot превосходит таковой ELISA по чувствительности и специфичности. Диагностика ЛБ с помощью полимеразной цепной реакции считается менее предпочтительной в связи с высокой стоимостью этого метода и высокой вероятностью получения ложноположительных результатов. Бактериологическое подтверждение ЛБ, как правило, не проводят в связи с его высокой трудоемкостью, поскольку Borrelia может быть культивированной только на клеточных средах. Тем не менее существенной диагностической ценностью обладает бактериологическое исследование образцов кожи, полученных с периферии элемента мигрирующей эритемы; при их гистологическом исследовании также могут быть обнаружены боррелии.
Особенностями, типичными для европейских, в частности отечественного, вариантов ЛБ [2] можно считать менее четкую сезонность, а также реже устанавливаемый при знакомстве с анамнезом факт укуса клеща. Кроме того, в отличие от ЛБ, развивающейся у жителей Северной Америки, у больных, заразившихся в странах Европы, реже регистрируют мигрирующую эритему. Таким образом, предположение о ЛБ обоснованно во всех случаях, когда ведущими жалобами являются постоянная слабость, боли в суставах, субфебрилитет неустановленного происхождения; при этом необходим поиск серологических маркеров боррелиозной инфекции.
Дифференциальный диагноз ЛБ подразумевает исключение в первую очередь “больших” ревматических болезней (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит), от которых она отличается значительно более доброкачественным течением, отсутствием висцеральных поражений (почки, легкие), стойких деформаций суставов и характерных серологических маркеров (ревматоидный фактор, антитела к ДНК). Мигрирующую эритему, типичную для ЛБ, следует отличать от узловатой эритемы, свойственной, например, саркоидозу: последняя не имеет просветления в центре и локализуется чаще на голенях, не имея тенденции к распространению. Олигоартрит при ЛБ может потребовать дифференциации с подагрическим: для последнего не характерно вовлечение коленных и тазобедренных суставов в дебюте заболевания; острота признаков воспаления (боль, гиперемия, отек) бывает более выраженной. Кроме того, при подагрическом артрите всегда выявляется выраженная гиперурикемия, а при знакомстве с анамнезом удается установить предшествующее действие типичных провоцирующих факторов (дегидратация, употребление алкоголя, обильная мясная пища).
В отношении возбудителей ЛБ неэффективны фторхинолоны, сульфаниламиды, рифампицин, аминогликозиды и цефалоспорины I поколения. Предпочтение следует отдавать цефалоспоринам III поколения, пенициллину G, а также доксициклину и макролидам, в т. ч. азитромицину.
Эффективность азитромицина при ЛБ продемонстрирована в ряде клинических исследований. Так, Strle F. и соавт. (1992) [10] в рандомизированном исследовании, включившем 64 пациента с ЛБ и мигрирующей эритемой, сопоставили эффективность азитромицина (250 мг 2 раза в сутки per os с дальнейшим переводом на прием 250 мг/сут в течение последующих 8 дней), феноксиметилпенициллина (1 млн МЕ в течение 14 дней) и доксициклина (100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней). Общая продолжительность наблюдения составила 24 месяца. Продолжительность сохранения кожного поражения составила 8,6 суток у получавших азитромицин, 8,8 – у принимавших доксициклин и 10,5 суток – у получавших феноксиметилпенициллин. Азитромицин обеспечивал достоверно более быстрое разрешение системных признаков ЛБ. У двух больных, принимавших феноксиметилпенициллин, и двух, получавших доксициклин, была констатирована хронизация ЛБ, не отмеченная в группе, которой назначали азитромицин. В другом исследовании [11] показано превосходство азитромицина перед доксициклином с точки зрения достижения бактериологической негативизации образцов, взятых из кожных эритематозных элементов, а также снижения частоты возникновения системных проявлений ЛБ.
В эксперименте азитромицин продемонстрировал значительно большую антимикробную активность в отношении B. burgdoferi по сравнению с другими макролидами – эритромицином, кларитромицином и рокситромицином [12], а также антибактериальными препаратами – представителями других классов, в частности тетрациклином [13]. По данным Weber К. и соавт. (1993) [14], в остром периоде ЛБ с помощью азитромицина удается добиться исчезновения элементов мигрирующей эритемы достоверно быстрее по сравнению пенициллином V. Показано [15], что эффективность азитромицина в лечении ЛБ с точки зрения влияния на продолжительность существования кожного поражения и частоту системных проявлений не уступает доксициклину. В другом контролируемом клиническом исследовании показано, что при применении азитромицина клиническое улучшение наступает достоверно чаще, чем при назначении доксициклина [16]. Эффективность азитромицина в сопоставлении с феноксиметилпенициллином продемонстрирована при ЛБ у детей [17]. Cordonnier P. и соавт. (2009) [18] cообщили об успешном применении азитромицина для лечения неврологических проявлений ЛБ. Очевидными преимуществами азитромицина у больных ЛБ являются возможность перорального применения и низкая частота нежелательных явлений. Одним из препаратов азитромицина является АзитРус. Он производится на курганском заводе “Синтез” (по стандартам GMP), выпускается в форме капсул по 250 мг и таблеток по 500 мг и в форме однодозовых пакетов саше для приготовления раствора для суспензии по 50, 100, 200 мг № 3.
Стандартная продолжительность применения антибиотиков при ЛБ составляет 14–21 день [3]. Длительность терапии может быть увеличена до 28 дней при наличии “поздних” проявлений Лаймборрелиоза, в т. ч. неврологических симптомов и кардита. Эффективность антибактериальной терапии ЛБ максимальна при ее раннем начале, что обусловливает обоснованность формирования соответствующей “настроенности” на этот диагноз у клиницистов, тем более что полиморфизм проявлений ЛБ может обусловить обращение пациента к врачам различных специальностей (терапевт, ревматолог, дерматовенеролог, невролог). Поздняя ЛБ значительно хуже поддается этиотропному лечению и может оказывать существенное влияние на качество жизни и работоспособность пациента.
