Заболеваемость инфекциями уха, горла и носа у детей по-прежнему остается актуальной. В структуре инфекционных болезней на долю оториноларингологических (ЛОР)-инфекций у детей в нашей стране приходится от 70 до 90% [1]. К наиболее распространенным нозологическим формам, с которыми встречаются оториноларингологи и педиатры, относятся отиты, синуситы, тонзиллиты. Данные инфекции – достаточно изученные заболевания у детей, однако остается ряд актуальных вопросов, касающихся данной патологии. Нередкими остаются варианты хронического затяжного течения болезни, случаи развития тяжелых, угрожающих жизни состояний: ЛОР-инфекции могут служить причиной чрезвычайно серьезных орбитальных (10–22%) и внутричерепных (1,4–2,1%) осложнений [2]. Данная проблема важна не только в рамках оториноларингологии, но и для медицины в целом. Достаточно сказать, что большинство пациентов детского возраста с острыми воспалительными заболеваниями ЛОР-органов нередко попадают в поле зрения врачей общей практики в результате того, что хронически протекающие воспалительные заболевания слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух остаются наиболее распространенными и упорно-рецидивирующими патологическими состояниями верхних дыхательных путей, а острый средний отит (ОСО) занимает ведущее место в ряду бактериальных инфекционных заболеваний [2–4].
Накопленный клиницистами многолетний опыт достоверно доказывает: эффективность терапии острых инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов в значительной степени обусловлена тем, насколько своевременно и рационально начата системная антибактериальная терапия (АБТ), поскольку антибиотики относятся к этиотропным лекарственным средствам, которые избирательно подавляют жизнедеятельность микробной флоры и обладают специфичностью в отношении возбудителей инфекционных заболеваний человека [1, 2]. За последнее время в связи с появлением огромного количества различных антибактериальных препаратов (АБП) и многообразием их форм выпуска перед практикующим врачом встает сложная задача оптимального выбора АБТ при конкретной нозологической форме. Врачу приходится учитывать много различных параметров, касающихся не только конкретно самого заболевания, но и социально-экономических условий, в которых находится больной ребенок. Актуальность антибиотикотерапии обусловлена тем, что многие родители самостоятельно лечат АБП своих детей с ЛОР-патологией, а в медицинские учреждения обращаются, только когда заболевание принимает затяжное течение или развивается осложнение. Адекватная эмпирическая АБТ должна приводить к эрадикации патогена, что при острых инфекциях позволяет достигать выздоровления, а при обострении хронических – увеличивать длительность безрецидивного периода [2, 5]. Поэтому от правильности выбора АБП уже при первом обращении ребенка к врачу во многом зависит исход заболевания.
Амоксициллин/клавуланат, относящийся к группе ингибиторозащищенных пенициллинов, на сегодняшний день является одним из ведущих антибиотиков для лечения ЛОР-инфекций у детей. В настоящее время в библиотеке Medline представлены сотни публикаций по данному препарату, в т.ч. результаты более 220 рандомизированных клинических исследований. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что амоксициллин/клавуланат с успехом используется при очень многих бактериальных инфекциях, но самую большую долю составляют исследования, касающиеся применения препарата при инфекции респираторной системы и ЛОР-органов у детей [5, 6].
Одним из отечественных препаратов амоксициллина в сочетании с ингибиторами β-лактамаз является препарат с торговым названием Арлет®, который представляет собой комбинацию амоксициллина (500 мг, 875 мг) – полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активности и клавулановой кислоты (125 мг) – необратимого ингибитора β-лактамаз. Клавулановая кислота благодаря наличию в своей структуре β-лактамного кольца образует стойкий комплекс с β-лактамазой бактерий и защищает амоксициллин от потери антибактериальной активности, вызванной продукцией β-лактамаз. Данная комбинация обеспечивает высокую бактерицидную активность Арлета®.
Арлет® обладает широким спектром антибактериального действия. Активен как в отношении чувствительных к амоксициллину штаммов, так и штаммов, продуцирующих β-лактамазы:
- грамположительные аэробы: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus bovis, Staphylococcus aureus (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus epidermidis (кроме метициллин-резистентных штаммов), Listeria spp., Enteroccocus spp.;
- грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis, Brucella spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurela multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersenia enterocolitica;
- анаэробы: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp., Actinimyces israelli.
Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. Оба компонента хорошо всасываются после приема внутрь, прием пищи не влияет на степень всасывания. Пик плазменных концентраций достигается приблизительно через час после приема препарата. Амоксициллин и клавулановая кислота характеризуются хорошим объемом распределения в жидкостях и тканях организма, созданием терапевтических концентраций в очаге инфекции (небные миндалины, слизистая оболочка глотки, околоносовых пазух, барабанной полости и т.д.). Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках. Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер и в следовых концентрациях выводятся с грудным молоком. Амоксициллин выводится почками практически в неизменном виде путем тубулярной секреции и клубочковой фильтрации. Клавулановая кислота выводится путем клубочковой фильтрации, частично в виде метаболитов. Небольшие количества могут выводиться через кишечник и легкими. Период полувыведения амоксициллина и клавулановой кислоты составляет 1,0–1,5 часа. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью период полувыведения увеличивается до 7,5 часа для амоксициллина и до 4,5 – для клавулановой кислоты. Оба компонента удаляются с помощью гемодиализа и незначительные количества – перитониального диализа.
Амоксициллин/клавуланат характеризуется хорошей переносимостью. На способность к концентрации внимания препарат не влияет. По данным литературы, побочные эффекты встречаются относительно редко. Среди них отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как диарея, тошнота, кожная сыпь. Что касается безопасности применения амоксициллина/клавуланата во время I триместра беременности, то проспективное исследование, проведенное на 382 женщин в Израиле, показало безопасность применения данного препарата для плода. Две группы, по 191 женщине в каждой, сравнивали в отношении частоты возникновения пороков развития у плода. Пациентки одной группы принимали амоксициллин/клавуланат, другой – амоксициллин. Пациенткам обеих групп антибиотик назначался по сходным показаниям, в т.ч. и при инфекциях верхних дыхательных путей. При оценке пороков развития у плода и осложнений у женщин статистически достоверных различий не наблюдалось [7].
Активность амоксициллина/клавуланата в отношении основных возбудителей ЛОР-инфекций у детей Основными бактериальными возбудителями ЛОР-инфекций в детской практике являются β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, S. pyogenes), S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, анаэробы. Все они относятся к резидентной микрофлоре слизистой оболочки полости носа и глотки. Колонизация этими микроорганизмами начинается сразу после рождения ребенка, длительность носительства отдельных штаммов колеблется от месяца до года [2]. Во время сезонов вирусных инфекций частота их носительства увеличивается. Арлет® – высокоэффективный АБП для терапии инфекций ЛОР-органов у детей, вызванных как основными, так и редкими возбудителями, такими как стрептококки группы А и С, зеленящие стрептококки, пептострептококки, что подтверждается данными по антибиотикорезистентности респираторных патогенов [8].
Состояние резистентности –гемолитического стрептококка группы А, S. pneumoniae, H. influenzae БГСА характеризуется высокой чувствительностью к β-лактамным антибиотикам, причем они остаются единственным классом АБП, к которым у этого микроорганизма не развилась резистентность [8]. За последние годы в мире отмечен рост резистентности БГСА к макролидным антибиотикам, которая в некоторых регионах мира превышает 30% [9]. Устойчивость БГСА в России к макролидам приближается к 10% [8–10].
Резистентность БГСА к тетрациклинам и сульфаниламидам превышает 40% [9, 10]. Cущественно также то, что тетрациклины, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА, поэтому их нельзя применять для лечения ЛОР-инфекций в отношении детей даже в тех случаях, когда при проведении бактериологического исследования обнаруживаются штаммы, чувствительные к этим препаратам [11].
За последние годы во многих странах мира отмечается рост резистентности S. pneumoniae к различным классам антибиотиков, причем региональные данные о резистентности пневмококков в значительной степени отличаются.
По данным глобального эпидемиологического исследования PROTEKT, в 2003–2004 гг. нечувствительность к пенициллину была отмечена у 35,7%, а к макролидам – у 36% клинических штаммов S. pneumoniae. Чувствительность S. pneumoniae к цефалоспоринам II–III поколений в целом коррелировала с чувствительностью к пенициллину. Среди β-лактамов наиболее высокую активность in vitro сохраняла комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой, т.е. амоксициллин/клавуланат [12].
В ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I, ПеГАС-II и ПеГАС-III проведено изучение уровня, структуры и фенотипов резистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей (S. pneumoniae, H. influenzae S. pyogenes). Чувствительность пневмококка определялась к 23 антимикробным препаратам [13]. Исследования прошли в 23 городах Центрального, Северо-Западного, Южного, Приволжского, Уральского, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов России в 1999–2003 гг., 2004–2005-х и 2007–2009 гг. соответственно. Всего было протестировано 2419 штаммов S. pneumoniae. Как оказалось, β-лактамные антибиотики сохраняют высокую активность в отношении пневмококков: резистентными к пенициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону (соответственно) в 1999–2003 гг. были 9,7%, 0,1, 0 и 1,8% штаммов, в 2004–2005 гг. – 8,1%, 0,3, 0,3 и 2,0%, в 2007–2009 гг. – 11,2%, 0,4, 0,4 и 1,0% штаммов. Для макролидов эти показатели колебались от 2,0 до 8,2% в 1999–2003 гг., от 4,3 до 6,6% в 2004–2005-х и от 4,5 до 7,3% в 2007–2009 гг.
Уровень резистентности к клиндамицину в указанные периоды составил 2,9%, 3,6 и 4,5% соответственно. Чувствительность к хлорамфениколу варьировалась в пределах 92,3–94,1%. В течение 1999–2009 гг. сохранялся высокий уровень резистентности к тетрациклину (24,6–29,6%). Резистентность к ко-тримоксазолу составила 31,7% в 1999–2003 гг., 40,8% – в 2004–2005-х и 39% – в 2007–2009 гг.
Ванкомицин, левофлоксацин, моксифлоксацин сохраняют высокую активность в отношении пневмококков. Уровень полирезистентности составил 11,8% устойчивых штаммов в 1999–2003 гг., 9,6% – в 2004–2005-х и 14,5% – в 2007–2009 гг. Высокая резистентность к ко-тримоксазолу и тетрациклину диктует необходимость ограничения использования данных препаратов для лечения пневмококковых инфекций [13].
Проведенное крупномасштабное исследование назофарингеального носительства пневмокококков среди детей в организованных коллективах (детских садах и детских домах) показало, что при обследовании здоровых детей дошкольного возраста из организованных коллективов (91 дошкольное учреждение – 80 детских садов и 11 детских домов) с февраля 2001 по декабрь 2002 г. выявлено, что из 2056 штаммов S. pneumoniae, выделенных из носоглотки детей (1745 штаммов у детей детских садов и 311 изолятов – у воспитанников детских домов), уровень устойчивости оказался на следующем уровне (детские дома и детские сады): к пенициллину – 12,5 и 0,4%; эритромицину – 20,2 и 7,5%; клиндамицину – 12,5 и 2,4%; тетрациклину – 75 и 25%; ко-тримоксазолу – 44,4 и 5,9%; хлорамфениколу – 22,2 и 6,9% [14]. Амоксициллин/клавуланат сохранял высокую чувствительность к данным штаммам пневмококка.
В Москве с 1998 по 2007 г. частота выделения изолятов со сниженной чувствительностью к пенициллину колебалась от 11 до 25% [15]. А в 2009–2013 гг. среди изолятов пневмококков, выделенных преимущественно от носителей, частота снижения чувствительности к пенициллину составила 28% [16], а среди изолятов, выделенных из полости среднего уха при отите – 45% [17]. Заслуживает внимания исследование, проведенное в Санкт-Петербурге с оценкой антибиотикочувствительности пневмококков, выделенных с 2010 по 2013 г. в бактериологической лаборатории НИИ детских инфекций (Санкт-Петербург) от детей в возрасте до 18 лет с менингитом, пневмонией, ОСО, острым синуситом и носительством пневмококка в носоглотке. Выявленный в настоящем исследовании уровень устойчивости к амоксициллину: 4,8% по критериям CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) и по 14,3% по критериям EUCAST(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), невысокий, но тенденция к его росту очевидна. Средний уровень устойчивости к макролидам среди всех изолятов составил 31,2%. Наибольшая частота устойчивости была отмечена среди изолятов, выделенных от носителей (37,3%), наименьшая среди изолятов от пациентов с острым отитом (21,2%) [18]. Данные исследования свидетельствуют об эффективности амоксициллина/клавуланата в педиатрической практике и ограничении назначения макролидов у детей с ЛОР-патологией.
Основным механизмом резистентности H. influenzae к ампициллину и другим β-лактамным антибиотикам служит продукция β-лактамаз, гидролизующих аминопенициллины. β-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae сохраняют чувствительность к ингибиторозащищенным аминопенициллинам (амоксициллину/клавуланату и др.) [1, 2, 8].
Исследование PROTEKT показало, что распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки в мире составляет 12,3%, еще 5,2% изолятов были устойчивыми к ампициллину за счет других механизмов резистентности. Высокую активность сохраняет амоксициллин/клавуланат [12].
Как показывает исследование ПеГАС-II, уровень устойчивости к аминопенициллинам среди клинических штаммов H. influenzae (n=258) в РФ в 2003–2005 гг. составил 4,7%. Не было выявлено штаммов, устойчивых к амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам III–IV (цефтриаксон, цефепим), карбапенемам, фторхинолонам. Резистентность к рифампицину составила 3,5%, к тетрациклину – 5,0, хлорамфениколу – 5,0, кларитромицину – 11,0%. Наиболее высокий уровень устойчивости H. influenzae отмечен к ко-тримоксазолу (29,8% нечувствительных штаммов) [13].
Среди 67 штаммов H. influenzae, выделенных у пациентов с острым синуситом в исследовании SSSR, резистентность к ампициллину, амоксициллину/клавуланату, цефотаксиму и цефепиму составила 9,0%, 1,5, 1,5 и 3,0% соответственно. Только к ко-тримоксазолу в России отмечается значимый уровень устойчивости у гемофильной палочке [12].
Обоснованность выбора амоксициллина/клавуланата при ЛОР-патологии у детей Следует отметить, что большинство рекомендаций основано на двух основных моментах [19–21]:
- Подразделении пациентов по степени тяжести и факту предшествующей в течение 90 дней у детей АБТ, что является фактором риска инфекций, вызванных резистентными возбудителями.
- На данных о резистентности основных возбудителей, характерных для страны написания рекомендаций.
В связи с высокой частотой выделения пенициллино- и макролидорезистентных пневмококков, β-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки и достаточной распространенности моракселл в этиологии ЛОР-инфекций у детей зарубежные рекомендации предусматривают использование в качестве препаратов выбора амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой, цефалоспоринов II–III поколений (рекомендации IDSA – Infectious Diseases Society of America, 2012) [20]. В России в связи с низким уровнем устойчивости пневмококков к пенициллину и макролидам, а гемофильных палочек – к аминопенициллинам, редкому выделению M. сatarrhalis, продуцирующих β-лактамазы, а также роли в этиологии ОБРС стрептококков (β-гемолитических стрептококков не группы А, β-гемолитических стрептококков группы А, не-β-гемолитических стрептококков) в качестве препарата выбора целесообразно использование амоксициллина или амоксициллина/клавуланата в обычных терапевтических дозах [22].
В целом при описании тактики ведения пациентов необходимо остановиться на следующих ключевых моментах:
- При необходимости эмпирическая АБТ должна быть начата как можно скорее с момента установления диагноза ЛОР-патологии [22].
- При легком течении заболевания у пациентов, не получавших предшествующей АБТ, препаратом выбора может являться амоксициллин. В то же время в соответствии с рекомендациями IDSA (2012) при лечении в педиатрической практике предпочтительнее использовать в качестве препарата для эмпирической АБТ амоксициллин/клавуланат (при этом степень убедительности рекомендаций сильная) [20]. Макролиды (азитромицин и кларитромицин) не рекомендуются в качестве препаратов эмпирической АБТ руководством IDSA в связи с высоким уровнем резистентности пневмококков (порядка 30%) в США.
- Следующий аспект рекомендаций касается использования антибиотиков пациентами со среднетяжелым течением заболевания или при наличии факторов риска развития инфекции, вызванной резистентными патогенами. Детям с легким течением, получавшим АБП в предшествующие 90 дней; в регионах с высокой частотой выявления пенициллинорезистентности у пневмококков и/или продукции β-лактамаз у H. influenzae; пациентам со среднетяжелым течением заболевания, не получавшим антибиотики в предшествующие 90 дней, рекомендуется назначение амоксициллина/клавуланата или цефуроксима аксетила [21–24].
Эффективность амоксициллина/клавуланата при тонзиллофарингите, ОСО, синусите В настоящее время накоплен достаточно большой опыт применения амоксициллина/клавуланата в лечении инфекций различной локализации, в т.ч. при среднем отите, синусите, тонзиллите, фарингите [26–28].
Так, по данным многоцентрового исследования, включившего 917 детей (из Болгарии, Румынии, Словакии, Чехии, Венгрии, Израиля и др.) в возрасте от 2 до 12 лет с ОСО, эффективность терапии амоксициллином/клавуланатом в суточной дозе 40 мг/кг в течение 10 дней составила 95,7%. Примечательно, что из 17 детей, у которых отит был вызван пенициллинрезистентными штаммами S. pneumoniae, амоксициллин/клавуланат был эффективным для 14 (82%) [27]. В ходе сравнительных исследований на аналогичной категории больных амоксициллин/клавуланат был сопоставимым с цефаклором [28] и даже превосходил последний по клинической [29] и бактериологической эффективности [30, 31]. D. Engelhard и соавт. [32] наблюдали 105 детей в возрасте от 3 до 12 месяцев с ОСО.
В зависимости от метода лечения были выделено 3 группы больных: 1-я – 36 детей, получавших амоксициллин/клавуланат в дозе, зависимой от массы тела, в течение 10 дней; 2-я – 35 детей с тимпаноцентезом, получавших плацебо; 3-я – 34 ребенка с тимпаноцентезом и получавших амоксициллин/клавуланат. Лечение амоксициллином/клавуланатом оказалось более эффективным, чем тимпаноцентез, причем добавление тимпаноцентеза к лечению амоксициллином/клавуланатом не дало дополнительного эффекта. Персистенция возбудителей инфекции наблюдалась в 7%, 70 и 17% случаев соответственно (р<0,001).
Таким образом, в практике зарубежных коллег амоксициллин/клавуланат прочно занял ведущие позиции в лечении как ОСО (вследствие неудач применения традиционных β-лактамных антибиотиков на фоне возрастания устойчивости основных возбудителей) [33], так и хронического среднего отита (вследствие участия в патологическом процессе анаэробов, включая β-лактамазопродуцирующие Bacteroides и Prevotella spp. в 20–50% случаев [34].
При остром синусите клиническая и бактериологическая эффективность амоксициллина/клавуланата оказалась также достаточно высокой (около 90%) [35–38]. При лечении же хронических синуситов, где в 2/3 случаев среди возбудителей выявляли анаэробные бактерии, часто продуцирующие β-лактамазы, перевес амоксициллина/клавуланата был более значительным. По сравнению с эритромицином, ампициллином, амоксициллином и цефаклором выздоровление при лечении амоксициллином/клавуланатом наступало на 3–6 дней быстрее, группам сравнения существенно чаще – до 29–38% случаев (р<0,05) – требовалось назначение дополнительных антибиотиков вследствие неэффективности лечения [38].
Кроме устойчивости этиологических возбудителей в лечении острого тонзиллита появилась новая проблема: ко-патогены, т.е. микроорганизмы, населяющие в норме верхние отделы дыхательных путей и самостоятельно не вызывающие заболевания, но активно вырабатывающие β-лактамазы, разрушающие АБП (пенициллин, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин, многие цефалоспорины). Наличие ко-патогенов является еще одной причиной неэффективности при лечении острого тонзиллита пенициллинами и цефалоспоринами, не стабильными к действию β-лактамаз, и служит одной из предпосылок к назначению защищенных ингибитором β-лактамов, таких как амоксициллин/клавуланат [10, 39].
Растущая устойчивость возбудителей и как следствие – увеличивающееся число неудач при применении традиционных АБП, многие из которых используются уже два-три десятка лет, заставляют врачей пересматривать рекомендации по эмпирической терапии ЛОР-инфекций у детей [40]. Данные отечественной и зарубежной литературы подтверждают высокую клиническую и бактериологическую эффективность, а также хорошую переносимость амоксициллина/клавуланата. Препарат Арлет® может быть рекомендован для широкого использования в педиатрической практике ЛОР-заболеваний.
