Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – комплекс психических и интеллектуальных нарушений, возникающих у больных острыми и хроническими заболеваниями печени в условиях, когда по каким-либо причинам страдает дезинтоксикационная функция гепатоцитов. Непосредственной причиной может быть собственно поражение печеночных клеток или нарушение кровотока в воротной вене с формированием коллатерального кровообращения. Чаще всего у пациентов с синдромом ПЭ присутствуют оба фактора: нарушение дезинтоксикационной функции гепатоцитов (синдром печеночно-клеточной недостаточности) и изменение венозного кровотока в системе воротной вены (синдром портальной гипертензии). Острая ПЭ связана с острым поражением печени или хирургическими вмешательствами на печени. Отличается быстроразвивающимися симптомами, прогрессирует в течение нескольких дней, иногда – нескольких часов, и проявляется яркими неврологическими нарушениями. Хроническую ПЭ часто называют портосистемной энцефалопатией, т. к. у большинства больных присутствует синдром портальной гипертензии. Клинические проявления ПЭ отражают отек мозга, который развивается у больных циррозом печени в ответ на действие различных нейротоксинов (меркаптанов, аммиака и др.) и свидетельствует о серьезном течении, а также прогнозе заболевания.
Клиническая картина ПЭ складывается из нарушения сознания, снижения интеллектуальных способностей, изменения личности и нервно-мышечных расстройств [1].
Клиническая картина печеночной энцефалопатии
Нарушение сознания
На ранних стадиях ПЭ отмечается расстройство сна. По мере утяжеления состояния больной полностью перестает реагировать на внешние раздражители. Быстрое изменение уровня сознания может сопровождаться развитием делирия.
Изменения личности наиболее заметны у больных хроническими заболеваниями печени и характеризуются ребячливостью, раздражительностью, потерей интереса к семье. Подобные изменения могут наблюдаться даже у лиц с полностью компенсированным циррозом печени. Больные – как правило, коммуникабельные любезные люди, легко вступают в социальные контакты, часто отличаются игривым настроением и эйфорией. Снижение интеллектуальных способностей варьируется от легкого нарушения организации этого психического процесса до выраженного, сопровождающегося спутанностью сознания.
Нарушения интеллекта включают:
а) изолированные расстройства на фоне ясного сознания. Такие изменения чаще всего связаны с нарушением оптико-пространственной деятельности, включающей гностический (узнавание пространственной фигуры или стимула) и конструктивный (воспроизведение фигуры). Обычно отмечают следующие проявления изолированного нарушения интеллекта:
• конструктивная апраксия: на ее выявлении основаны различные виды психометрических тестов;
• расстройства письма: они проявляются в виде нарушения начертания букв, поэтому ежедневные записи больного хорошо отражают развитие заболевания;
• нарушение распознавания предметов, сходных по размеру, форме, функции и положению в пространстве; на далеко зашедших стадиях эти нарушения приводят к таким расстройствам, как мочеиспускание и дефекация в неподходящих местах; несмотря на такие изменения у больных часто сохраняется критика;
б) общие расстройства интеллекта.
В основном это расстройства речи. Речь у больных ПЭ становится замедленной, невнятной, а голос – монотонным. В глубоком сопоре становится заметной дисфазия.
Нервно-мышечные расстройства
Наиболее характерным неврологическим симптомом ПЭ является “хлопающий” тремор (астериксис). Он связан с нарушением поступления афферентных импульсов от суставов и других частей опорно-двигательного аппарата в ретикулярную формацию ствола мозга, что приводит к неспособности удерживать позу. Иногда гиперкинез захватывает всю руку, шею, челюсть, высунутый язык, плотно сомкнутые веки; появляется атаксия при ходьбе. Тремор наиболее выражен во время поддержания постоянной позы, менее заметен при движении и отсутствует во время отдыха. Обычно тремор двусторонний, но не синхронный: тремор может быть более выражен на одной стороне тела, чем на другой. Во время комы тремор исчезает. “Хлопающий” тремор неспецифичен для печеночной комы. Его наблюдают при уремии, тяжелой дыхательной и сердечной недостаточности.
Глубокие сухожильные рефлексы обычно повышены. На некоторых стадиях ПЭ бывает повышен мышечный тонус, причем мышечная ригидность часто сопровождается длительным тонусом стопы. Во время комы больные становятся вялыми, рефлексы исчезают.
У некоторых больных наблюдается специфический запах моченых яблок изо рта. Этот “печеночный” запах обусловлен меркаптанами – летучими веществами, которые образуются в кале бактериями кишечника и удаляются через печень. При нарушении метаболизма меркаптанов в печени они экскретируются легкими и появляются в выдыхаемом воздухе. Печеночный запах не связан со степенью или длительностью энцефалопатии, его отсутствие не позволяет исключить ПЭ. Для оценки степени ПЭ в госпитале Вест-Хавена была разработана шкала стадий [2, 3], характеризующихся признаками нарушения сознания и двигательными нарушениями (табл. 1).
Печеночная энцефалопатия, как правило, представляет потенциально обратимое нарушение психомоторной, интеллектуальной, эмоциональной и поведенческой функций мозга, особенно если присутствуют провоцирующие энцефалопатию факторы [2, 4, 5]. Механизм развития ПЭ многофакторный и обусловлен повышенной чувствительностью головного мозга к различным нейротоксинам, аминокислотному дисбалансу, окислительному стрессу с развитием отека и дисфункции астроглии. Частота выявления клинически манифестной ПЭ при циррозе печени различной этиологии составляет 30–45 %, а с учетом минимальной ПЭ, диагностируемой с помощью специальных тестов, частота энцефалопатии достигает 70–80 %. В 25 % случаев ПЭ развивается в течение года после наложения трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта.
Латентная (минимальная) печеночная энцефалопатия
Кроме клинически выраженной ПЭ была описана субклиническая (латентная или минимальная) стадия, которая не может быть выявлена при общем клиническом обследовании и требует применения специальных нейропсихологических и нейрофизиологических методов обследования [6, 2]. Распространенность минимальной ПЭ (МПЭ) среди больных циррозом печени варьируется от 30 до 84 % [2–4]. Клиническая значимость МПЭ определяется двумя факторами. Во-первых, МПЭ может быть стадией – предвестником последующего развития клинически выраженной ПЭ. Во-вторых, психомоторные нарушения, обнаруживаемые при МПЭ, оказывают негативное влияние на повседневную активность пациентов. В частности, больным сложнее управлять автомобилем и выполнять работу, требующую точных и скоординированных движений. H. Schomerus и соавт. (1981) оценивали способность к вождению автомобиля у 110 больных циррозом печени: 60 % больных циррозом печени были признаны не способными к вождению, а 25 % – способными частично [6]. Большинство этих пациентов могут причинить вред, работая по специальности, требующей концентрации внимания (диспетчерская служба, работа с движущимися механизмами, интеллектуальный труд и т. п.). В одной из работ было показано, что больные циррозом печени с МПЭ имеют нарушения в области социальной адаптации, тревожности, эмоциональной сферы, мобильности, сна и отдыха, домашней работы и развлечений [7]. Таким образом, этот синдром неправомерно называть “латентным”, т. к. он затрагивает многие сферы жизни человека. В связи с имеющимися данными о высокой распространенности МПЭ и ее отрицательным влиянием на качество жизни пациентов целесообразно обследовать всех больных компенсированным циррозом печени для исключения этого осложнения и раннего назначения корригирующей терапии.
Диагностика печеночной энцефалопатии
Ведущую роль в диагностике ПЭ играет оценка клинических данных, в первую очередь оценка психического состояния больного. Хотя диагностика выраженной ПЭ не представляет особых трудностей, на более ранних стадиях верифицировать этот синдром непросто, т. к. ни один симптом не является абсолютно чувствительным и специфичным. Однако именно ранние стадии ПЭ, особенно МПЭ, имеют особое клиническое значение, т. к., с одной стороны, влияют на качество жизни больных циррозом печени, с другой – поддаются медикаментозной коррекции. Инструментальные методы обследования играют второстепенную роль и позволяют только заподозрить ПЭ.
Среди всех методов выделяется метод вызванных потенциалов как наиболее специфичный для данной патологии, однако его применение ограничено из-за технической сложности. Вызванные потенциалы представляют собой электрические потенциалы, полученные при стимуляции корковых и подкорковых нейронов зрительными или слуховыми стимулами или при раздражении соматосенсорных нервов. Метод позволяет оценивать проводимость и функциональное состояние афферентных путей между стимулированными периферическими нервными окончаниями в тканях и коре головного мозга. У пациентов с клинически выраженной и субклинической энцефалопатией выявляют изменение слуховых и зрительных вызванных потенциалов мозгового ствола, соматосенсорных вызванных потенциалов, однако чувствительность этих методов изменяется от исследования к исследованию и уступает психометрическим тестам.
В реальной клинической практике для выявления МПЭ используют психометрическое тестирование (психометрические тесты для оценки МПЭ):
1. Тесты на быстроту познавательной деятельности:
• на цифровую последовательность;
• цифровой вариант;
• цифро-буквенный вариант.
• тест число–символ.
2. Тесты на точность тонкой моторики:
• линий (лабиринт),
• обведения пунктирных фигур.
Показано, что психометрическое тестирование чаще указывает на скрытые нарушения психики и более чувствительно по сравнению с электроэнцефалографией или обычными методами исследования психического состояния [8]. При психометрическом тестировании большую роль играет возраст, еще большую – образование. Тем не менее исследование показывает, что пациенты с портокавальными анастомозами, часто кажущиеся здоровыми, в значительной части исследований имеют отклонения при выполнении психометрических тестов. Показано также, что нарушения интеллекта у больных циррозом печени алкогольной этиологии более выражены по сравнению с больными алкогольным стеатозом печени, что свидетельствует о преимущественном значении цирроза печени в развитии ПЭ по сравнению с алкоголизмом. Психометрические тесты позволяют объективизировать нарушения функции центральной нервной системы и оценивать их в динамике при лечении МПЭ.
В диагностике МПЭ имеет значение выявление всего комплекса признаков печеночно-клеточной недостаточности, одним из проявлений которой является ПЭ. Поэтому наряду с оценкой портальной гипертензии (спленомегалия, асцит, варикозно расширенные вены пищевода, расширение портальной и селезеночной, а также верхних прямокишечных вен) необходимо исследовать состояние синтетической функции печени (уровень альбумина, протромбина, холестерина и холинэстеразы сыворотки, а также учитывать гипогликемию как маркер более тяжелого поражения печени). Проведение психометрического тестирования особенно важно для больных компенсированным циррозом печени, класс А по Чайлду–Пью (табл. 2).
Примечание. МНО – международное нормализованное отношение.
Компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томографии позволяют выявлять атрофические изменения в коре головного мозга и наличие отека головного мозга даже у больных с хорошо компенсированным циррозом печени. Атрофия особенно выражена у лиц с длительно существующей хронической энцефалопатией и усугубляется при алкоголизме. При помощи КТ можно количественно оценить выраженность отека головного мозга и атрофии коры, в т. ч. у больных МПЭ.
Лечение минимальной печеночной энцефалопатии
Ранняя диагностика и назначение патогенетической терапии ПЭ позволяют замедлить темпы прогрессирования цирроза печени, существенно улучшить прогноз и выживаемость больных. Лечение ПЭ начинается прежде всего с выявления и устранения факторов, способствующих развитию ПЭ (передозировка слабительных или мочегонных препаратов, инфекции, скрытые желудочно-кишечные кровотечения, прием седативных препаратов, алкоголя и др.).
Диета больным МПЭ подбирается индивидуально. Клинические исследования показали, что растительные белки для больных ПЭ предпочтительнее животных. Диета, содержащая овощные белки, приводит к повышению выведения азотистых соединений с калом. Дополнение диеты пищевыми волокнами, являющимися субстратом бактериальных ферментативных реакций в толстом кишечнике, обусловливает ацидификацию содержимого просвета кишки. Изменение рН может снижать скорость образования жирных кислот и аммиака из аминокислот в просвете кишечника.
Неабсорбируемые дисахариды в лечении МПЭ
Поскольку наиболее признанной, хотя и не способной объяснить все аспекты развития ПЭ является гипотеза ведущей роли аммиака, показано, что лечебные мероприятия, способствующие уменьшению образования аммиака (других нейротоксинов) в кишечнике и препятствующие попаданию их в кровь, а также направленные на связывание аммиака в плазме крови, являются наиболее эффективными в лечении ПЭ [9, 10]. В последние годы использование неабсорбируемого дисахарида лактулозы является существенной частью терапии МПЭ. Лактулоза нарушает абсорбцию аммиака и препятствует его образованию кишечной флорой. Исследования in vitro предполагают, что лактулоза стимулирует встраивание аммиака в бактериальные белки и тем самым снижает доступное для абсорбции количество аммиака. Лактулоза расщепляется преимущественно лакто- и бифидобактериями, способствуя их размножению, и подавляет рост протеолитических бактерий, поддерживает кислотно-щелочной баланс кишечника, снижая рН до 4,0–4,5. Создавая осмотическое давление в просвете толстой кишки и стимулируя функцию кишечник, лактулоза приводит к слабительному эффекту, что также обусловливает уменьшение образования и всасывания аммиака. Показано, что прием лактулозы снижает уровень аммиака в крови, улучшает психометрические тесты.
В последние годы обращено внимание на качество жизни больных циррозом печени с ПЭ. В одном из последних исследований Z. Zeng и соавт. (2003) оценивали течение субклинической формы ПЭ у 60 больных циррозом печени контрольной группы (n = 20), получавших 8-недельный курс лактулозы в дозе 15–90 мл/сут (n = 20) и получавших аналогичные дозы лактулозы в течение 24 недель (n = 20). В группах, получавших лактулозу, наблюдалось значительное улучшение показателей теста связи чисел и теста число–символ по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Через 24 недели распространенность ПЭ в контрольной группе составила 40 %, в группе больных, получавших лактулозу коротким курсом, – 30 %, а в группе, получавшей препарат 24 недели, – 5 %. Длительное лечение лактулозой способствовало снижению уровня аммиака в крови, улучшению психометрических тестов [11]. Несмотря на отсутствие клинических симптомов, у больных МПЭ отмечены изменения в их повседневной деятельности, учебе, работе, понимании, напряжении.
Поскольку заболеваемость больных циррозом печени МПЭ высока, длительное применение лактулозы (Дюфалака) в дополнение к основному лечению может улучшить показатели тестов интеллектуальной деятельности и качества жизни. Показано раннее назначение Дюфалака больным МПЭ с целью профилактики клинически очевидной энцефалопатии. Препарат принимают в дозах 15–60 мл в день, подбирая оптимальное его количество для достижения двух-, трехкратной дефекации полуоформленным стулом. Основным нежелательным эффектом, наблюдающимся у небольшого числа больных, является вздутие живота в начале лечения. Оно обычно исчезает при длительном приеме препарата параллельно росту сахаролитической флоры кишечника.
Исследования также показали, что лактулоза (Дюфалак) может снижать образование аммиака в слизистой оболочке кишечника через вмешательство в захват глутамата и его последующий метаболизм [12]. Синтетический дисахарид лактиол (β-галактозидосорбитол) обладает аналогичными свойствами. Лактулоза в настоящее время является основным препаратом, применяемым в лечении МПЭ.
К препаратам, направленным на обезвреживание аммиака в печени, относятся L-орнитин-L-аспартат и орнитин-α-кетоглутарат. Гипоаммониемическое действие L-орнитина-L-аспартата и орнитин-α-кетоглутарата связано с несколькими механизмами: орнитин стимулирует в перипортальных гепатоцитах карбамоил-фосфат-синтетазу I – ведущий фермент синтеза мочевины; аспартат и α-кетоглутарат стимулируют в перивенозных гепатоцитах, мышцах и головном мозге глутаминсинтетазу. Орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтеза мочевины (орнитин включается в цикл мочевины на этапе синтеза цитруллина, аспартат – на этапе синтеза аргининосукцината). Эффективность L-орнитина-L-аспарта колеблется от 40 при тяжелой ПЭ до 70–100 % при признаках МПЭ. Рекомендуется пероральный прием препарата в дозе от 6 до 12 г/сут (1–4 пакета в сутки за 20 минут до еды) в течение длительного (до 6 месяцев) периода.
При неэффективности лечения препаратами первой линии или непереносимости лактулозы назначают невсасываемые антибиотики – рифаксимин в дозе 1200 мг/сут также длительно (до 6 месяцев). По частоте нежелательных явлений его применение сравнимо с плацебо. Возможно использование комбинированной терапии небольшими дозами лактулозы (15–30 мл) и L-орнитина-L-аспартата (6–9 г), что позволяет уменьшить проявления астенического синдрома, улучшить когнитивные функции, а также снизить число эпизодов клинически выраженной энцефалопатии. Больным циррозом печени, получающим такое лечение, нет необходимости строго контролировать поступление белка с пищей, что также улучшает качество их жизни.
