Введение
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, являются распространенными заболеваниями с частотой встречаемости в общей популяции 1–2 случая на 1000 человек в год и находятся на третьем месте (после инфаркта миокарда и инсульта) в структуре сердечно-сосудистой смертности [1]. Антикоагулянтная терапия считается основой лечения острого эпизода и вторичной профилактики ВТЭО. Еще 10 лет назад традиционная терапия ВТЭО включала короткий (не менее 5 дней) курс парентеральных антикоагулянтов с последующей длительной терапией антагонистами витамина К (в частности, варфарином) [2–3]. Согласно рекомендациям, прием варфарина следовало начинать с первого дня лечения парентеральными антикоагулянтами и продолжать не менее 3 месяцев.
Появление на фармацевтическом рынке пероральных антикоагулянтов прямого действия (ПОАК), к которым относят ингибитор тромбина дабигатрана этексилат и ингибиторы фактора Ха апиксабан, ривароксабан и эдоксабан, не только пошатнуло позиции варфарина, но и привнесло в клиническую практику новую стратегию лечения острого эпизода ВТЭО – монотерапию пероральными антикоагулянтами (апиксабаном и ривароксабаном) без использования парентеральных антикоагулянтов. Монотерапию начинают с начала лечения или при переходе с парентерального введения антикоагулянтов в первые 48 часов от начала терапии. В первое время используют высокие дозы ПОАК (апиксабан 10 мг 2 раза в сутки первые 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки; ривароксабан 15 мг 2 раза в сутки первые 3 недели, затем 20 мг 1 раз в сутки). В отличие от апиксабана и ривароксабана, дабигатран и эдоксабан можно назначать только после начального короткого (не менее 5 дней) кур-са парентеральных антикоагулянтов.
В настоящей статье будут рассмотрены позиции одного из ПОАК – апикса-бана – для лечения и вторичной профилактики ВТЭО.
Возможности использования апиксабана для лечения ВТЭО изучены в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) – AMPLIFY [4] и AMPLIFY-EXT [5]. В AMPLIFY апиксабан применяли для лечения острого эпизода ВТЭО, в AMPLIFY-EXT – для вторичной профилактики. Результаты обоих РКИ опубликованы в 2013 г. Несмотря на то что исследование AMPLIFY-EXT являлось продолжением AMPLIFY, его итоги опубликовали чуть раньше, чем AMPLIFY.
Лечение острого эпизода ВТЭО
В двойное слепое РКИ AMPLIFY включили 5400 пациентов с острым эпизодом ВТЭО из 358 центров 28 стран. Больных рандомизировали в две группы: апиксабана и стандартного лечения (эноксапарин+варфарин). Пациенты первой группы (n=2691) принимали апиксабан 10 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, а также получали инъекции плацебо-эноксапарина и таблетки плацебо-варфарина. Пациенты второй группы (n=2704) получали инъекции эноксапарина (1 мг/кг подкожно каждые 12 часов) не менее 5 дней и варфарин в индивидуально подобранных дозах (начиная с первого дня лечения эноксапарином) в течение 6 месяцев, а также таблетки плацебо-апиксабана.
Стоит отметить, что подавляющее большинство пациентов, принимавших апиксабан, до рандомизации получали парентеральные антикоагулянты в течение 1–2 суток. В группе стандартной терапии медиана продолжительности лечения эноксапарином составила 6,5 дней (интерквартильный размах от 5 до 8 дней). Значения международного нормализованного отношения (МНО) соответствовали терапевтическому диапазону (от 2,0 до 3,0) 61% времени, не достигали целевых значений (МНО<2,0) 23% времени и превышали их (МНО>3,0) 16% времени. В группе апиксабана у 96% больных приверженность лечению составляла ≥80%.
Рецидивы ВТЭО произошли у 59 (2,3%) больных в группе апиксабана и у 71 (2,7%) – в группе стандартной терапии. Относительный риск (ОР) для апиксабана составил 0,84 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60–1,18; р<0,001 для гипотезы о том, что апиксабан не хуже стандартного лечения). Среди пациентов, у которых при включении в исследование был изолированный тромбоз глубоких вен, рецидивы ВТЭО зарегистрированы у 38 (2,2%) из 1698 человек в группе апиксабана и у 47 (2,7%) из 1 736 – в группе стандартной терапии (ОР=0,83; 95% ДИ: 0,54–1,26). В подгруппе больных тромбоэмболией легочной артерии рецидивы ВТЭО зарегистрировали у 21 (2,3%) из 900 человек в группе апиксабана и у 23 (2,6%) из 886 – в группе стандартной терапии (ОР=0,90; 95% ДИ: 0,50–1,61).
В группе апиксабана частота больших кровотечений оказалась в 3 раза ниже, чем в группе стандартной терапии (0,6 против 1,8%), что соотносилось со снижением их риска на 69% (ОР=0,31; 95% ДИ: 0,17–0,55; р<0,001 для гипотезы о превосходстве апиксабана). Помимо этого, на фоне приема апиксабана риск клинически значимых небольших кровотечений был ниже на 52% (ОР=0,48; 95% ДИ: 0,38–0,60), больших или клинически значимых небольших кровотечений – на 56% (ОР=0,44; 95% ДИ: 0,36–0,55; р<0,001).
Субанализ подтвердил эффективность и безопасность применения апиксабана в подгруппах больных старше 75 лет, с массой тела более 100 кг, с использованием парентеральных антикоагулянтов перед рандомизацией и с различной продолжительностью такого лечения.
Таким образом, в РКИ AMPLIFY установлено, что при лечении острого эпизода ВТЭО монотерапия апиксабаном (10 мг 2 раза в сутки в первые 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев) столь же эффективна, как и стандартное лечение эноксапарином и варфарином (МНО – 2,0–3,0), но при этом более безопасна и ассоциируется со снижением риска больших кровотечений на 69%.
В 2015 г. опубликованы результаты мета-анализа [6], включившего 6 РКИ по изучению ПОАК у больных ВТЭО: одно исследование с апиксабаном (n=5395), два – с ривароксабаном (n=8255), два – с дабигатраном (n=5107) и одно – с эдоксабаном (n=8240).
В этой работе было выполнено непрямое сравнение ПОАК друг с другом (во всех РКИ, включенных в мета-анализ, каждый из ПОАК сравнивали только с варфарином; прямое сравнение ПОАК друг с другом в рамках РКИ никогда не проводилось).
В результате непрямого сравнения ПОАК между собой установлено, что у пациентов, получавших апиксабан, риск большого или клинически значимого небольшого кровотечения был ниже на 53% (ОР=0,47; 95% ДИ: 0,36–0,61) по сравнению с больными, леченными ривароксабаном, на 31% (ОР=0,69; 95% ДИ: 0,51–0,94) – дабигатраном и на 46% – эдоксабаном (ОР=0,54; 95% ДИ: 0,41–0,69). Терапия дабигатраном также была ассоциирована со снижением риска большого или клинически значимого небольшого кровотечения на 32% (ОР=0,68; 95% ДИ: 0,53–0,87) по сравнению с ривароксабаном и на 23% (ОР=0,77; 95% ДИ: 0,60–0,99) – с эдоксабаном. Различий по частоте рецидивов ВТЭО и смертельных исходов, обусловленных ВТЭО, между пациентами, принимавшими разные ППОАК, выявлено не было. Таким образом, результаты непрямого сравнения ПОАК показали, что при лечении острого эпизода ВТЭО апиксабан имеет наиболее благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими ПОАК.
В недавно опубликованном исследовании реальной клинической практики [7] ретроспективно проанализировали исходы почти у 50 тыс. пациентов с острым эпизодом ВТЭО из базы коммерческих страховок США. Целью работы являлось сравнение эффективности и безопасности апиксабана с ривароксабаном. Для анализа отобрали пациентов, которым оба ПОАК были назначены впервые. В каждую группу включили по 18 618 человек. Медиана продолжительности наблюдения составила 102 дня. В группе апиксабана риск рецидива ВТЭО был ниже на 23% (отношение рисков [ОтнР]=0,77; 95% ДИ: 0,69–0,87), риск желудочно-кишечного или внутричерепного кровотечения – на 40% (ОтнР=0,60; 95% ДИ: 0,53–0,69) по сравнению с группой ривароксабана. Ограничением исследования являлся короткий период наблюдения.
Вторичная профилактика ВТЭО
В исследовании AMPLIFY-EXT изучили целесообразность продления антикоагулянтной терапии после окончания основного 6–12-месячного курса лечения, для чего сравнили 2 режима дозирования (2,5 и 5 мг 2 раза в сутки) апиксабана между собой и с плацебо. Дополнительно оценили эффективность и безопасность низкой дозы (2,5 мг 2 раза в сутки) апиксабана.
Включили 2482 больных, из них 813 человек рандомизировали в группу апиксабана 5 мг 2 раза в сутки, 840 – в группу апиксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и 829 – в группу плацебо. Часть пациентов в AMPLIFY-EXT ранее являлись участниками AMPLIFY; остальные больные до участия в AMPLIFY-EXT получали стандартное лечение эноксапарином и варфарином. Пациентов включали в AMPLIFY-EXT примерно через 7 дней после получения последней дозы предшествовавшего антикоагулянта. У всех больных, ранее принимавших варфарин, значения МНО на момент включения не превышали 2,0. Продолжительность приема апиксабана/плацебо составила 12 месяцев.
Частота симптомных рецидивов ВТЭО и связанных с ними летальных исходов составила 8,8% в группе плацебо, 1,7% в группах апиксабана 2,5 и 5 мг, что по сравнению с плацебо соотносилось со снижением риска этих событий на 81% (ОР=0,19; 95% ДИ: 0,11–0,33) для апиксабана в дозе 2,5 мг и на 80% (ОР=0,20; 95% ДИ: 0,11–0,34) для апиксабана в дозе 5 мг.
Частота больших кровотечений составила 0,5% в группе плацебо, 0,2% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,1% в группе апиксабана 5 мг. Частота клинически значимых небольших кровотечений была 2,3% в группе плацебо, 3,0% в группе апиксабана 2,5 мг и 4,2% в группе апиксабана 5 мг.
Частота случаев смерти от любых причин составила 1,7% в группе плацебо, 0,8% в группе апиксабана 2,5 мг и 0,5% в группе апиксабана 5 мг.
Итак, у больных ВТЭО, завершивших основное 6–12-месячное лечение антикоагулянтами, продление терапии апиксабаном как в полной (5 мг 2 раза в сутки), так и в сниженной (2,5 мг 2 раза в сутки) дозе оказалось эффективным и безопасным, т.к. сопровождалось значительным снижением риска рецидива ВТЭО без увеличения частоты больших кровотечений. Анализ подгрупп показал, что преимущества апиксабана были не столь очевидными лишь у больных ВТЭО старше 75 лет, с массой тела менее 60 кг, при наличии умеренной или тяжелой почечной недостаточности. Однако число таких пациентов оказалось невелико и составило 15% от общего числа участников AMPLIFY-EXT.
Апиксабан у пациентов с канцер-ассоциированным тромбозом
Злокачественное новообразование (ЗНО) считается одним из самых значимых факторов риска эпизода ВТЭО, поскольку для ЗНО характерно состояние гиперкоагуляции, являющееся, наряду со стазом крови и дисфункцией эндотелия, одним из главных звеньев патогенеза венозного тромбоза. Однако при ЗНО повышается риск не только тромбоза, но и кровотечения, поэтому при назначении антикоагулянтов пациентам с канцер-ассоциированным тромбозом безопасности лечения следует уделять особое внимание.
В рамках РКИ AMPLIFY выполнен субанализ [8] у пациентов с канцер-ассоциированным тромбозом. В AMPLIFY участвовали 169 (3,1%) пациентов с активным ЗНО, под которым подразумевали ЗНО, диагностированное или пролеченное в течение 6 месяцев, предшествовавших включению в исследование. Еще у 365 (6,8%) больных имело место ЗНО в анамнезе, которое определяли как ЗНО, диагностированное более чем за 6 месяцев до включения в исследование, при этом на момент включения пациент не должен был получать никакого лечения по поводу ЗНО, включая хирургическое, паллиативное, химио-, лучевую или гормональную терапию. Подавляющее большинство (n=4861; 90,1%) пациентов не имели ЗНО ни в настоящий момент, ни в анамнезе. Наиболее распространенными локализациями рака у лиц с активным ЗНО являлись предстательная железа (15,9%), молочная железа (14,8%), толстая кишка (12,5%), мочевой пузырь (8%) и легкое (8%). Приблизительно у трети пациентов имелись метастазы. В группе эноксапарина/варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (2,0–3,0) 57,5% времени – у пациентов с активным ЗНО, 64,5% времени – у больных с ЗНО в анамнезе и 60,8% – у пациентов без ЗНО.
В подгруппе пациентов с активным ЗНО частота рецидивов ВТЭО составила 3,7% в группе апиксабана и 6,4% в группе эноксапарина/варфарина (ОР=0,56; 95% ДИ: 0,13–2,37), большого кровотечения – 2,3% в группе апиксабана и 5,0% в группе эноксапарина/варфарина (ОР=0,45; 95% ДИ: 0,08–2,46), большого или клинически значимого небольшого кровотечения – 12,6 и 22,5% соответственно (ОР=0,57; 95% ДИ: 0,29–1,12), т.е. эффективность и безопасность апиксабана оказались сопоставимы с таковыми стандартного лечения эноксапарином/варфарином.
В подгруппе пациентов с ЗНО в анамнезе частота рецидивов ВТЭО составила 1,1% в группе апиксабана и 6,3% в группе эноксапарина/варфарина, что соотносилось со снижением риска рецидива ВТЭО для апиксабана на 83% (ОР=0,17; 95% ДИ: 0,04–0,78). Частота большого кровотечения составила 0,5% в группе апиксабана и 2,8% в группе эноксапарина/варфарина (ОР=0,20; 95% ДИ: 0,02–1,65), большого или клинически значимого небольшого кровотечения – 6,0 и 15,1% соответственно, что соотносилось со снижением риска на 60% (ОР=0,40; 95% ДИ: 0,20–0,78).
Хотя число онкологических пациентов в этом субанализе было небольшим, его результаты совпадают с итогами исследования AMPLIFY в целом и демонстрируют, что у онкологических пациентов с острым эпизодом ВТЭО лечение апиксабаном столь же эффективно, как и стандартная терапия эноксапарином и варфарином, но имеет некоторые преимущества по безопасности. Полученные результаты способствовали дальнейшему изучению апиксабана у пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами в специально спланированных РКИ. На сегодняшний день известно два таких исследования, результаты обоих были опубликованы в 2020 г.
В небольшом исследовании ADAM VTE [9] 287 пациентов с канцер-ассоциированным эпизодом ВТЭО рандомизировали в группу апиксабана (10 мг 2 раза в сутки в первые 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки; n=145) и дальтепарина (200 МЕ/кг 1 раз в сутки подкожно в первый месяц, затем со второго месяца 150 МЕ/кг 1 раз в сутки; n=142). Период лечения длился 6 месяцев. Частота рецидивов ВТЭО составила 0,7% в группе апиксабана и 6,3% в группе дальтепарина (ОтнР=0,099; 95% ДИ: 0,013–0,780; р=0,0281). Частота больших кровотечений была 0% в группе апиксабана и 1,4% в группе дальтепарина (р=0,138; ОтнР не может быть рассчитано из-за отсутствия кровотечений в группе апиксабана). Частота большого или клинически значимого небольшого кровотечения составила 6% в обеих группах.
В исследование CARAVAGGIO [10] включили 1170 пациентов с канцер-ассоциированным эпизодом ВТЭО, из них 576 человек рандомизировали в группу апиксабана (10 мг 2 раза в сутки первые 7 дней, далее 5 мг 2 раза в сутки), 579 – в группу дальтепарина (200 МЕ/кг подкожно 1 раз в сутки в первый месяц, 150 МЕ/кг 1 раз в сутки со второго месяца). Длительность лечения составила 6 месяцев: медиана 178 дней в группе апиксабана и 175 дней в группе дальтепарина (р=0,15).
Рецидив ВТЭО возник у 32 (5,6%) пациентов в группе апиксабана и у 46 (7,9%) – в группе дальтепарина (ОР=0,63; 95% ДИ: 0,37–1,07; р<0,001 для гипотезы «не хуже»; р=0,09 для гипотезы «лучше»). Большое кровотечение произошло у 22 (3,8%) пациентов в группе апиксабана и у 23 (4,0%) в группе дальтепарина (ОР=0,82; 95% ДИ: 0,40–1,69; р=0,60). Большое желудочно-кишечное кровотечение случилось у 11 (1,9%) пациентов в группе апиксабана и у 10 (1,7%) в группе дальтепарина; большое не желудочно-кишечное кровотечение у 11 (1,9%) и 13 (2,2%) больных соответственно. Клинически значимое небольшое кровотечение произошло у 52 (9,0%) пациентов в группе апиксабана и у 35 (6,0%) в группе дальтепарина (ОР=1,42; 95% ДИ: 0,88–2,30); большое или клинически значимое небольшое кровотечение произошло у 70 (12,2%) и 56 (9,7%) пациентов соответственно (ОР=1,16; 95% ДИ: 0,77–1,75). В группе дальтепарина отмечено 2 летальных исхода, связанных с кровотечением, в группе апиксабана подобных эпизодов не было. Совокупная частота рецидива ВТЭО и большого кровотечения составила 8,9% в группе апиксабана и 11,4% в группе дальтепарина (ОР=0,70; 95% ДИ: 0,45–1,07).
Таким образом, результаты исследования CARAVAGGIO свидетельствуют о том, что у пациентов с канцер-ассоциированным эпизодом ВТЭО апиксабан не уступает по эффективности подкожным инъекциям дальтепарина и при этом не повышает риск больших кровотечений. Важным преимуществом апиксабана является отсутствие повышения частоты желудочно-кишечных кровотечений.
В настоящее время известны мета-анализы [11–12], подтверждающие результаты РКИ относительно эффективности и безопасности применения ПОАК по сравнению с низкомолекулярными гепаринами у пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами. В первый мета-анализ [11] включили 4 РКИ (n=2894), в которых апиксабан, эдоксабан и ривароксабан сравнили с дальтепарином. Половина (n=1446) пациентов получали один из ПОАК, другая половина (n=1448) – дальтепарин. Продолжительность лечения была 6 месяцев. Частота рецидива ВТЭО составила 5,2% в группе ПОАК и 8,2% в группе дальтепарина, что соотносилось со снижением риска рецидива ВТЭО для ПОАК на 38% (ОР=0,62; 95% ДИ: 0,43–0,91). Частота большого кровотечения составила 4,3 и 3,3% соответственно (ОР=1,31; 95% ДИ: 0,83–2,08). Таким образом, в данном мета-анализе у пациентов с канцер-ассоциированным эпизодом ВТЭО эффективность ПОАК в отношении предотвращения рецидива ВТЭО превосходила таковую дальтепарина без увеличения риска больших кровотечений.
В другой мета-анализ [12] включили 6 РКИ (HOKUSAI-VTE CANCER с эдоксабаном, SELECT-D и CASTA-DIVA с ривароксабаном, ADAM VTE и CARAVAGGIO с апиксабаном, CANVAS с разными ПОАК) с участием 3690 пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами, из которых 1850 человек были рандомизированы в группу ПОАК, 1840 – в группу дальтепарина. По сравнению с дальтепарином терапия ПОАК ассоциировалась со снижением риска рецидива ВТЭО на 33% (ОР=0,67; 95% ДИ: 0,52–0,85; р=0,001), с повышением риска клинически значимого небольшого кровотечения на 66% (ОР=1,66; 95% ДИ: 1,31–2,09; р<0,001) и с подобным риском большого кровотечения (ОР=1,17; 95% ДИ: 0,82–1,67; р=0,39) и смерти от всех причин (ОР=1,02; 95% ДИ: 0,89–1,16; р=0,80). Полученные результаты укрепляют позиции ПОАК как эффективных и безопасных антикоагулянтов у пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами. Необходимо отметить, что у пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами в рамках РКИ изучены только ингибиторы Ха фактора (апиксабан, ривароксабан и эдоксабан); специальных исследований с дабигатраном не проводили.
Еще не так давно у пациентов с канцер-ассоциированными тромбозами оптимальным считалось продление терапии низкомолекулярными гепаринами на срок до 6 месяцев [13].
С появлением результатов РКИ, специально организованных у этой категории пациентов, для лечения канцер-ассоциированных тромбозов научными сообществами разных стран было одобрено применение ПОАК. Например, в 2022 г. опубликованы практические рекомендации по лечению и профилактике ВТЭО у онкологических пациентов (включая больных COVID-19), разработанные международным сообществом ITAC (International Initiative on Thrombosis and Cancer). В том документе ПОАК имеют тот же класс и уровень доказательств, что и низкомолекулярные гепарины. Эксперты рекомендуют назначать апиксабан, ривароксабан или эдоксабан онкологическим пациентам для лечения ВТЭО только при клиренсе креатинина ≥30 мл/мин, отсутствии сильных лекарственных взаимодействий или нарушений всасывания в желудочно-кишечном тракте. ПОАК необходимо применять с осторожностью при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта, так как имеются данные об увеличении риска желудочно-кишечного кровотечения при применении эдоксабана и ривароксабана.
Заключение
Результаты РКИ, мета-анализов РКИ и исследований реальной клинической практики демонстрируют благоприятный профиль эффективности и безопасности апиксабана для лечения и вторичной профилактики ВТЭО, в т.ч. у пациентов с ЗНО, для которых характерен высокий риск не только тромбоза, но и кровотечения. У всех пациентов с ВТЭО апиксабан безопаснее стандартной терапии эноксапарином/варфарином, т.к. на фоне его приема риск большого кровотечения ниже на 69%, а у пациентов с активным ЗНО безопасность апиксабана не уступает таковой стандартной терапии. Важным преимуществом апиксабана является отсутствие повышения частоты желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с канцер-ассоциированным тромбозом.
