Фибрилляция предсердий (ФП) – самое распространенное нарушение сердечного ритма, выявляемое более чем у 10 % лиц старше 75 лет. ФП повышает риск развития инсульта в 5 раз [10]. Кроме того, летальность при инсультах, связанных с ФП, оказывается в 3 раза более высокой.
Краеугольным камнем профилактики инсульта при ФП служит антикоагулянтная терапия (АКТ). Несмотря на наличие четких клинических рекомендаций, подбор АКТ и контроль за ее результатами терапией на практике сопряжены со значительными сложностями, особенно при ведении пожилых больных. Известно, что протективный эффект АКТ увеличивается с возрастом. Он максимален для больных старше 80 лет с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. В то же время именно у этой группы больных наиболее высок и риск жизнеугрожающих кровотечений.
Кому должны назначаться антикоагулянты?
Решение о назначении АКТ при ФП зависит от соотношения рисков развития инсульта (оценивается по шкалам CHADS2 или CHA2DS2VASc) и кровотечений. Важно отметить, что тип ФП, равно как и частота развития пароксизмов, никак не влияет на принятие решения о необходимости применения антикоагулянтов [1].
Согласно обновленным рекомендациям ESC по терапии ФП от 2012 г., АКТ необходимо назначать всем пациентам с ФП при наличии 2 или более баллов по шкале CHA2DS2VASc, при значении риска в 1 балл возможен выбор между антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой (АСК; табл. 1).
Необходимо отметить, что определение риска инсульта при помощи указанных инструментов не подходит пациентам с ФП с выраженными органическими заболеваниями сердца. При клапанных пороках, констриктивном перикардите и гипертрофической кардиомиопатии АКТ должна быть назначена вне зависимости от количества баллов по шкалам риска инсульта.
Для оценки риска кровотечений удобно использовать шкалу HAS-BLEED [1] (табл. 1). Повышенный риск тяжелых кровотечений (> 3,7 % в год) отмечается у пациентов, набирающих по этой шкале 3 балла и более.
Подчеркнем, что высокие баллы по шкале HAS-BLEED сами по себе ни в коем случае не могут служить основанием к неназначению антикоагулянтов, но в таких ситуациях требуются повышенное внимание и коррекция факторов риска кровотечений [1].
К сожалению, к настоящему времени не существует интегральной шкалы, позволяющей соотносить пользу от назначения АКТ и риск кровотечений. При принятии решений нельзя ориентироваться и на соотношение баллов шкал CHA2DS2VASc и HAS-BLEED.
В сложных клинических случаях следует отдавать приоритет оценке по шкале CHA2DS2VASc, особенно пациентам без тяжелых кровотечений в анамнезе.
Антикоагулянты в профилактике инсульта у больных ФП
Точки приложения действия различных антикоагулянтов показаны на рисунке, далее будут рассмотрены их индивидуальные особенности.
Варфарин
Варфарин блокирует синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания, а также естественных антикоагулянтов (протеинов C и S). Препарат достигает пиковой концентрации на 2–3-е сутки ежедневного приема, для него характерна выраженная кумуляция. Основной путь элиминации варфарина – печеночный с участием цитохромов CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, с чем связаны высокий риск лекарственных взаимодействий и фармакогенетическая вариабельность эффекта. Увеличение потребления витамина К1, содержащегося в больших количествах в зелени и некоторых овощах, требует коррекции дозы препарата.
Применение варфарина значительно (на 62 %) снижает риск инсульта при ФП [8]. Использование варфарина требует регулярного контроля МНО (международное нормализационное отношение) и коррекции дозы для поддержания его целевого значения (от 2 до 3).
Несмотря на плановый мониторинг, серьезные кровотечения отмечаются ежегодно у 1–3 % пациентов, принимающих варфарин [10, 16], они могут происходить и на фоне целевого МНО [9]. Максимальные эффективность и безопасность варфарина показаны при попадании более чем 60 % результатов тестов в целевой диапазон МНО [1, 16].
Как реальные, так и мнимые трудности регулярного контроля и удержания значений МНО в целевом диапазоне во многом ограничивают широкое применение варфарина. Даже на Западе в реальной клинической практике около 50 % пациентов с ФП в группе высокого риска инсульта не получают варфарин или прекращают его принимать [6]. Еще одной преградой для контроля терапии варфарином в России являются сложности с калибровкой тестов для оценки МНО, в ряде случаев приводящие к неточному определению этого показателя в лабораториях.
Тем не менее варфарин является антикоагулянтом выбора для больных ФП при клапанных пороках сердца, протезированных клапанах, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2, а также для больных со стабильными значениями МНО и хорошей приверженностью лечению.
Новые пероральные антикоагулянты обладают хорошей доказательной базой, меньшим количеством лекарственных взаимодействии и линейной фармакокинетикой (без кумуляции), чем во многом определяются предсказуемость и стабильность их эффекта, а также отсутствие необходимости в рутинном лабораторном мониторинге. Последнее обстоятельство особенно актуально в нашей стране, где одним из основных ограничителей назначения АКТ при ФП является организационная сложность регулярного контроля МНО.
Дабигатран
Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, действующим как на его свободную, так и на связанную (т. е. в составе тромба) форму.
Метаболизм дабигатрана протекает без участия системы цитохромов, при этом препарат все же обладает небольшим потенциалом межлекарственных взаимодействий. На фоне применения совместно с сильными ингибиторами р-гликопротеина (амиодароном, верапамилом, кларитромицином) увеличивается площадь под кривой концентрации дабигатрана. Ингибиторы протонной помпы из-за снижения кислотности желудочного сока уменьшают биодоступность дабигатрана; в частности, пантопразол снижает ее примерно на треть, что расценивается как клинически незначимое действие [17]. Дабигатран удаляется при гемодиализе; кроме того, разработан и проходит испытания специфический антидот.
Необходимо отметить зависимость стабильного профиля эффективности и безопасности дабигатрана от СКФ. При значительных колебаниях функции почек (например, при тяжелой хронической сердечной недостаточности) возможна непредсказуемая кумуляция препарата.
Эффективность и безопасность дабигатрана в профилактике инсульта у больных ФП были изучены в исследовании RE-LY [3], в котором 18 113 человек были прослежены на протяжении двух лет. Важно отметить, что исследование RE-LY имело дизайн PROBE, т. е. было проспективным рандомизированным контролируемым и заслепленным для лиц, оценивающих конечные точки, но при этом для пациентов и врачей исследование было открытым.
RE-LY показало, что по сравнению с варфарином дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки на 35 % снижает риск развития инсульта и системных тромбоэмолий при сходном риске кровотечений, а в дозе 110 мг 2 раза в сутки по эффективности сопоставим с варфарином при статистически значимо меньшем количестве кровотечений.
Побочные эффекты двух антикоагулянтов в целом были сопоставимыми, при этом на фоне дабигатрана в 2 раза чаще отмечалась диспепсия, что, вероятно, было обусловлено наличием винной кислоты в составе капсул.
По сравнению с варфарином дабигатран в обеих дозировках снижал риск развития интракраниальных кровотечений во всех подгруппах пациентов вне зависимости от качества контроля МНО в исследовательских центрах. При этом в подгруппе пациентов старше 75 лет риск экстракраниальных кровотечений на фоне дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза в сутки был сходным с таковым на фоне применения варфарина, а при использовании дозы 150 мг 2 раза в сутки регистрировалось статистически значимо больше экстракраниальных кровотечений, в первую очередь желудочно-кишечных (ЖКК).
Интересным фактом, выявленным в RE-LY, а затем подтвержденным в мета-анализах, стало некоторое увеличение риска инфаркта миокарда на фоне применения дабигатрана по сравнению с варфарином (на ≈ 33 %), вероятно обусловленное тем, что варфарин обеспечивает более высокую степень кардиопротекции [4].
Опубликованы результаты работы, доказавшей возможность проведения на фоне применения дабигатрана кардиоверсии без дополнительной антикоагуляции [11].
В сентябре 2013 г. стали доступными результаты исследования RE-ALIGN, изучавшего эффективность тромопрофилактики с использованием дабигатрана по сравнению с варфарином у пациентов с механическими клапанами сердца. Работа была остановлена досрочно после включения 252 пациентов ввиду повышения риска как тромбоэмболических осложнений, так и кровотечений в группе дабигатрана, по сравнению с варфарином. Несмотря на то, что протокол предусматривал применение дабигатрана в высокой дозе – 300 мг 2 раза в сутки (у пациентов с КК > 110 мл/мин), инсульт ишемической или неопределенной этиологии был отмечен у 5 % пациентов в группе дабигатрана и ни у одного больного в группе варфарина [18].
Ривароксабан
Ривароксабан – пероральный прямой обратимый селективный ингибитор Ха-фактора. В метаболизме препарата участвуют цитохромы 3A4 и 2J2, около 50 % метаболитов ривароксабана экскретируются почками.
Эффективность и безопасность применения ривароксабана по сравнению с варфарином при ФП оценивались в рандомизированном двойном слепом исследовании ROCKET-AF с участием 14 264 пациентов [13]. В исследование были включены больные с самым высоким уровнем риска из всех исследований новых антикоагулянтов (в среднем 3,5 балла по шкале CHADS2). Ривароксабан применялся в дозе 20 мг 1 раз в сутки (больными с СКФ 30–49 мл/мин – 15 мг). В группе варфарина целевое МНО поддерживалось в 55 % всего времени исследования, что было меньше, чем в других исследованиях новых антикоагулянтов.
Было показано, что ривароксабан не уступал варфарину в аспекте профилактики инсульта и системных эмболий. Общая частота кровотечений также не различалась между группами, при этом частота внутричерепных и жизнеугрожающих кровотечений была достоверно выше в группе варфарина. В то же время частота ЖКК и необходимости переливания эритроцитарной массы была выше в группе ривароксабана. Необходимо отметить, что 14 % пациентов прекратили участие в исследовании в течение первого года. Такой высокий показатель авторы связывают с большой распространенностью сопутствующих заболеваний. Кроме того, было показано увеличение риска тромбоэмболических осложнений при переводе больных с ривароксабана на варфарин после окончания исследования, возможно обусловленное необходимостью более длительного титрования его дозы до достижения целевого МНО [12].
Была показана возможность проведения на фоне приема ривароксабана кардиоверсии без дополнительной антикоагуляции [14].
Таким образом, ривароксабан не уступает варфарину по эффективности и безопасности при ФП для больных высокого риска тромбоэмболических осложнений. Препарат назначается один раз в сутки, что повышает приверженность пациентов терапии.
Апиксабан
Апиксабан – прямой и конкурентный ингибитор Ха-фактора. В метаболизме апиксабана принимают участие цитохромы 3А4 и 1А1/2, что определяет лекарственные взаимодействия; почками экскретируется лишь 25 % препарата [2].
Эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с варфарином для больных ФП оценивались в рандомизированном двойном слепом исследовании ARISTOTLE, в которое были включены более 18 тыс. пациентов, прослеженных в среднем в течение 1,8 года [7]. У пациентов, принимавших варфарин, целевое МНО поддерживалось в среднем в течение 66 % всего времени исследования. Риск эмболического инсульта в исследуемой группе составил 2,1 балла по шкале CHADS2. Около трети больных в обеих группах также принимали АСК. В группе апиксабана при сравнении с группой варфарина было показано уменьшение числа инсультов и системных эмболий на 21 %, значимых кровотечений на 31 % (прежде всего за счет внутричерепных кровоизлияний; количество ЖКК не различалось) и общей смертности на 11 %.
Необходимо отметить значительное снижение частоты геморрагических инсультов при применении апиксабана (на 49 %).
Стратегически важно рандомизированное двойное слепое исследование AVVEROES, в котором оценивалась эффективность и безопасность апиксабана по сравнению с АСК (81–325 мг) при ФП у неподходящих кандидатов для терапии антагонистами витамина К [2]. В исследовании принимали участие 5599 пациентов, прослеженных в течение 1,1 года. Основными причинами невозможности назначения антагонистов витамина К стали сложность регулярного контроля МНО (43 %), нежелание пациента (38 %), а также значения шкалы CHADS2 менее 2 (21 %).
Исследование было закончено досрочно в связи с явным преимуществом апиксабана, выразившимся в снижении риска достижения первичной конечной точки (инсульт или системная эмболия) более чем на 50 %.
Наилучший эффект наблюдался у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе. При этом общая смертность, частота геморрагических инсультов, инфарктов миокарда и значимых кровотечений (в т. ч. интракраниальных и ЖКК) не различались между группами. Преимущество апиксабана не зависело от значения риска инсульта согласно шкале CHADS2 и проявлялось в т. ч. и при значениях в 1 балл.
Лабораторный контроль терапии новыми пероральными антикоагулянтами
Несмотря на то что новые пероральные антикоагулянты теоретически не требуют рутинного мониторинга, на практике все же могут возникать такие ситуации, когда нужно оценивать степень их антикоагулянтного эффекта (например, при лекарственных взаимодействиях, травмах и переключении с одного антикоагулянта на другой).
Важную качественную информацию относительно степени антикоагуляции на фоне действия дабигатрана дает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Количественная оценка степени гипокоагуляции на дабигатране с помощью АЧТВ затруднена в связи с тем, что оно удлиняется нелинейно. На фоне супратерапевтических доз дабигатрана тест утрачивает чувствительность и таким образом может недооценивать степень антикоагулянтного эффекта.
Тромбиновое время, напротив, – слишком чувствительный метод оценки антикоагулянтного действия дабигатрана (т. е. оно «переоценивает» его эффект). Повышение точности возможно при использовании разведенного тромбинового времени, которое используется в специально разработанном для оценки действия дабигатрана тесте Hemoclot. Оценить действие дабигатрана можно и с помощью экаринового времени свертывания, но этот тест доступен лишь в единичных лабораториях.
Рост степени гипокоагуляции на фоне ривароксабана и апиксабана отражается на протромбиновом времени, но при этом линейная зависимость наблюдается лишь при использовании определенных реагентов. АЧТВ также демонстрирует дозозависимое повышение, но его чувствительность ниже протромбинового времени. Тромбиновое время обладает еще более низкой чувствительностью. Лучше всего для оценки действия апиксабана и ривароксабана подходят специально откалиброванные под эти препараты анти-Ха-тесты, к сожалению, практически недоступные.
Особо следует отметить, что пациентам, получающим новые антикоагулянты, следует игнорировать показатель МНО, а при необходимости анализировать протромбиновое время [5].
Применение антитромбоцитарных препаратов при ФП
АСК и комбинация АСК и клопидогрела малоэффективны в профилактике инсульта при ФП, характеризуясь при этом сходным с антикоагулянтами риском развития кровотечений, особенно для пожилых людей. Пациентам низкого риска, набирающим 1 балл по CHA2DS2VASc, также предпочтительно использование антикоагулянтов. Поэтому ниша антитромбоцитартных препаратов сегодня ограничена случаями непереносимости всех режимов АКТ [1].
Во всех исследованиях новых антикоагулянтов (включая RE-LY и ARISTOTLE) сопутствующее назначение АСК не приводило к снижению риска инсульта, но повышало число кровотечений. В работе ATLASACS 2 TIMI 51 комбинация ривароксабана и АСК повышала риск интракраниальных кровотечений в 3 раза.
Пациенты с сочетанием острого коронарного синдрома и ФП при необходимости могут получать тройную антитромботическую терапию (антикоагулянт + АСК + клопидогрел) с последующим переключением на двойную (антитромбоцитарный препарат + антикоагулянт). Спустя год стабильные пациенты могут переводиться на монотерапию варфарином [1]. Эффективность новых антикоагулянтов в этом качестве требует дальнейшего изучения.
Хирургическая профилактика тромбозов при ФП
Альтернативой системной антикоагуляции у больных ФП со значимым риском эмболий в системе большого круга кровообращения может быть интервенционная окклюзия ушка левого предсердия – основного места образования эмбологенных тромбов при ФП. Эффективность имплантации фильтра в ушко левого предсердия была продемонстрирована в исследовании PROTECT AF, в котором участвовали 707 пациентов с ФП и значением риска по шкале CHADS2 не менее 1. К настоящему времени больные, участвующие в исследовании PROTECT, прослежены 2,3 года [15]. За период наблюдения группа имплантации фильтра не уступала группе приема варфарина ни по конечным точкам эффективности, ни по конечным точкам безопасности. Таким образом, указанная процедура может быть альтернативным методом лечения пациентов с ФП с высоким риском и противопоказаниями к применению антикоагулянтов.
Практические аспекты выбора антикоагулянта
Основные аспекты, на которые следует ориентироваться при подборе оптимального перорального антикоагулятнта с целью профилактики инсульта у пациентов с ФП, представлены в табл. 2.
Таким образом, современные возможности АКТ при ФП расширены благодаря появлению новых действенных пероральных препаратов, обладающих прогнозируемой фармакокинетикой и не требующих регулярного контроля. В то же время увеличение доступности контроля МНО, в т. ч. с использованием экспресс-систем, способно существенно повышать эффективность и безопасность варфарина. Решение лечащего врача о назначении того или иного препарата должно базироваться на доказательной базе, клиническом опыте и предпочтениях конкретного пациента.
