Открытие важной роли инфекции Helicobacter pylori (НР) в этиопатогенезе многих распространенных болезней верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ознаменовало своего рода революционный переворот в гастроэнтерологии и определило фундаментальное направление дальнейших исследований в этой области на десятилетия вперед. Появилась реальная возможность перевести такие распространенные и хронически протекающие заболевания, как язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), активный хронический антральный гастрит типа В, атрофический гастрит, в разряд потенциально излечимых состояний. Намечены реальные пути профилактики некардиального рака желудка.
Большое внимание, уделяемое проблеме H. pylori на протяжении последних лет, было полностью оправданно полученными результатами. В странах Европы, Северной Америки и Австралии, где систематически проводились разработка и внедрение в широкую практику эффективных методов диагностики и лечения НР-инфекции, отмечено значительное снижение заболеваемости НР-ассоциированной ЯБ и хроническим гастритом, а также наметилась тенденция к снижению распространенности рака желудка тонкокишечного типа [30, 37].
Принципиальное изменение подходов к лечению перечисленных заболеваний помимо пересмотра роли широко применявшихся ранее цитопротекторов и антисекреторных средств придало новое значение антибактериальным препаратам (АБП), ставшим обязательными компонентами схем антихеликобактерной терапии (АХТ).
На сегодняшний день предложено значительное количество различающихся по составу и длительности лечения схем эрадикации НР-инфекции. Положительный эффект успешной АХТ на течение и прогноз НР-ассоциированных заболеваний доказан в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях, мета-анализах этих исследований и отражен в международных консенсусах (Маастрихт I–III, Руководство по лечению инфекции H. pylori Американского колледжа гастроэнтерологии) [13, 37, 38].
Основные показания к диагностике НР-инфекции и проведению АХТ [37]:
ЯБ желудка и ДПК:
- стадия обострения;
- документально подтвержденная ЯБ в анамнезе (вне обострения);
- ЯБ сразу после язвенного кровотечения или при указании на кровотечение в анамнезе;
- ЯБ после оперативного лечения, в т. ч. по поводу осложнений.
Канцерпревенция желудка:
- атрофический гастрит (эрадикация H. pylori останавливает распространение атрофии и может приводить к ее регрессу);
- после резекции желудка по поводу рака;
- у родственников 1-й степени пациентов, страдающих, оперированных или умерших от рака желудка;
- MALT-лимфома желудка;
- в популяции с высоким риском развития рака желудка.
Другие показания:
- функциональная диспепсия (АХТ является приемлемой тактикой лечения и у части пациентов ведет к длительному улучшению самочувствия);
- диагностикаи лечение НР-инфекции должны планироваться при: а) длительном приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ацетилсалициловой кислоты (однако эрадикационная терапия недостаточна для предотвращения развития НПВСассоциированной гастропатии); б) длительном приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП; например, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью или синдромом Золлингера–Эллисона);
- железодефицитная анемия (после тщательного исключения других возможных причин);
- тромбоцитопеническая пурпура;
- желание пациента, в т. ч. с целью канцерпревенции желудка.
Применяемые в схемах эрадикационной терапии АБП в идеале должны иметь ограниченный спектр действия, стабильность и активность в любой рН-среде (кислой, нейтральной и слабощелочной), проникать в слой слизи без уменьшения антимикробных свойств либо из просвета желудка, либо из кровотока со стороны собственной пластинки слизистой оболочки. Комбинация АБП с ИПП и препаратами висмута должна обеспечивать высокий процент эрадикации H. pylori (более 80 %), быть экономически приемлемой, лишенной серьезных нежелательных эффектов и достаточно простой, что важно для поддержания пациентами высокого комплаенса. Оптимальным также является сочетание в схемах компонентов, обладающих синергичным взаимодействием.
Существует ряд причин, ограничивающих выбор АБП при включении их в схемы лечения НР-инфекции. К ним относят избирательное действие даже в пределах одной группы на рост и выживаемость бактерии, наличие первичной или вторичной антибиотикорезистентности, а также побочные эффекты терапии. Необходимо учитывать не только механизмы действия и антибактериальную активность in vitro, но и реальную эффективность антибиотиков в отношении H. pylori в условиях агрессивной среды желудка и ДПК, которая может существенно отличаться от результатов, полученных в лабораторных условиях. В целом все эти факторы делают круг препаратов, эффективных в отношении H. pylori, достаточно ограниченным.
Принципы лечения НР-инфекции базируются на рекомендациях II и III Маастрихтских консенсусов и за последние годы не претерпели существенных качественных изменений. Маастрихтским соглашением III рекомендуется применять стандартные комбинации антибиотиков с ИПП и препаратами висмута. Как и ранее, выделяются схемы терапии первой и второй линий [6, 37]. При этом все чаще обсуждаются варианты схем третьей линии (терапия “спасения”), которые могут применяться после двух неудачных попыток эрадикации.
Традиционно лечение начинают со схемы первой линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. Длительность лечения рекомендовано пролонгировать с 7 до 14 дней, что достоверно повышает эффективность эрадикации на 12 % в сравнении с 7-дневным режимом терапии и снижает вероятность развития вторичной резистентности H. pylori к кларитромицину. По нашим данным, двухнедельная схема лечения позволяет повышать показатель успешной эрадикации H. pylori на 13,3 %. При этом если качественными “локальными исследованиями” доказана эффективность семидневной схемы тройной терапии первой линии, то в данном регионе последняя может продолжать применяться в клинической практике [5, 13].
По рекомендациям Маастрихтского соглашения в качестве терапии первой линии допустима к применению тройная схема в составе ИПП, кларитромицина и метронидазола. Однако назначение данной схемы может быть оправданным, если резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к метронидазолу не превышает 40 %. В случае если уровень резистентности штаммов H. pylori к производным нитроимидазола (метронидазола) выше указанного рубежа, что имеет место в большинстве регионов России (54,8 % на 2005 г.), то их использование для лечения НР-инфекции в составе эрадикационной схемы первой линии в нашей стране является абсолютно недопустимым [4].
Таким образом, на сегодняшний день тройная терапия является одной из схем выбора первой линии для стартового лечения НР-инфекции. Говоря о препаратах, входящих в ее состав, следует подчеркнуть основные свойства амоксициллина и кларитромицина, позволяющие данным лекарственным средствам оставаться важными компонентами современной АХТ.
Амоксициллин характеризуется широким спектром антимикробного действия и высокоактивен в отношении H. pylori. Препарат кислотоустойчив, хорошо всасывается в ЖКТ вне зависимости от приема пищи, не раздражает слизистую оболочку желудка и редко вызывает диарею. В отличие от ампициллина амоксициллин секретируется с желудочным соком и создает в нем бактерицидную в отношении H. pylori концентрацию.
Сочетание ИПП с амоксициллином ведет к значительному повышению интрагастральной концентрации последнего за счет снижения объема желудочной секреции [28].
Механизм действия препарата заключается в связывании с транспептидазами и карбоксипептидазами микробной клетки (пенициллинсвязывающими белками), их инактивации, в свою очередь вызывающей прекращение синтеза компонентов клеточной стенки и гибель бактерии.
Амоксициллин характеризуется чрезвычайно низким уровнем резистентности к нему H. pylori. В Европе и США, по данным различных исследований, он составляет от 0 до 2 % исследованных штаммов [49].
Повышения эффективности АХТ первой линии, по-видимому, можно добиться с помощью увеличения кратности приема амоксициллина. Показано, что этот препарат оказывает бактерицидное действие лишь в том случае, если его концентрация превышает показатель минимальной подавляющей концентрации на протяжение более чем 60 % времени от курса терапии. В то же время известно, что уже через 6 часов после приема амоксициллина содержание данного лекарственного средства значительно снижается как в слизистой оболочке желудка, так и в желудочном соке. При двукратном приеме в течение суток могут иметься периоды с низкой концентрацией амоксициллина в зоне контакта с H. pylori, снижающие эффективность антибактериального действия в отношении этого микроорганизма. Устранить такие колебания возможно при четырехкратном назначении препарата [2]. Так, в пилотном исследовании Н.В. Захаровой увеличение кратности приема амоксициллина при сохранении прежней суточной дозы (500 мг 4 раза в день) в сочетании с назначением двойной дозы омепразола (20 мг 4 раза в день) и пролонгацией длительности тройной терапии до 10 дней позволило добиться эрадикации у 95,6 % пациентов, окончивших лечение [2].
Эти данные нашли подтверждение и за рубежом. В работе S. Miehlke и соавт. назначение после неудачной эрадикации с применением стандартной тройной терапии в качестве второй линии 14-дневной двойной схемы с высокими дозами омепразола (40 мг 4 раза в сутки) и амоксициллина (750 мг 4 раза в сутки) позволило достичь результата у 76 % пациентов [40].
Кларитромицин, как и амоксициллин, обладает высокой активностью в отношении H. pylori, по уровню которой он превосходит другие препараты группы макролидов [47]. Препарат имеет липофильные свойства, хорошо проникая в ткани и биологические жидкости, в т. ч. в желудочный секрет. Его бактериостатическое действие связано с блокадой синтеза белка за счет обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосомы. Однако при достижении в очаге инфекции концентрации, в 2–4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК), он может оказывать и бактерицидное действие, что, возможно, обусловливает его дозозависимый эффект при АХТ.
Как амоксициллин, так и кларитромицин эффективны в отношении делящихся микроорганизмов, что в свою очередь зависит от внутрижелудочного рН. В связи с этим для обеспечения их антимикробной активности обязательной является их комбинация с ИПП (базисная терапия). Кроме того, поддержание рН в желудке выше 3 с помощью антисекреторных препаратов резко тормозит процесс деградации кларитромицина, обеспечивая полноценную эрадикацию H. pylori [7].
Главным препятствием для назначения тройной терапии в составе ИПП, кларитромицина и амоксициллина служит резистентность H. pylori к кларитромицину. К сожалению, из-за широкого применения макролидных антибиотиков этот показатель практически во всем мире неуклонно растет. Многоцентровые исследования резистентности штаммов H. pylori, проведенные в странах европейского региона, выявили ее уровень в 21,3–28,0 % для взрослых и в 24,0 % для детей [14, 15, 19].
В Японии отмечен значительный подъем частоты резистентных штаммов H. pylori – с 27,7 % в 2004–2005 гг. [34] до 78 % в последние годы [43]. Существенный уровень резистентности (48,2 %) к кларитромицину зарегистрирован и в Турции [44]. На Аляске критический уровень в 20 % был преодолен (31 %) еще в 1999–2003 гг. [11].
В России постепенно складывается та же ситуация. В 2006 г. в Москве в популяции взрослых пациентов и в Санкт-Петербурге у детей резистентные штаммы регистрировались в 19,3 и 28,0 % случаев [3, 5]. А в 2009 г. в Санкт-Петербурге у взрослых пациентов с ЯБ уже 40 % штаммов H. pylori имели гены, кодирующие устойчивость к кларитромицину [1].
Как альтернативу тройной терапии III Маастрихтский консенсус в качестве первой линии эрадикации рекомендует стандартную четырехкомпонентную схему на основе висмута: висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, ИПП в стандартной дозе 2 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день и метронидазол 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней [37].
Данный вариант является предпочтительным при высоком региональном уровне резистентности H. pylori к кларитромицину при наличии в анамнезе у пациента аллергических реакций на кларитромицин, амоксициллин или другие антибиотики этих групп, а также при предшествующем приеме макролидов по другим показаниям. Эффективность схем тройной и квадротерапии приблизительно одинакова и составляет 85 и 87 % соответственно. Недостатком данного варианта лечения служит довольно сложный для пациентов четырехразовый режим приема препаратов [23, 36].
Если после проведения тройной АХТ лечение оказалось неэффективным (отсутствие эрадикации Н. pylori через 6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) в соответствии с Маастрихтскими рекомендациями III в качестве схемы второй линии назначается стандартная квадротерапия сроком на 10 дней. При этом следует иметь в виду, что использование висмута в эрадикационных схемах позволяет преодолевать резистентность H. pylori к метронидазолу [13, 37].
Если в схеме первой линии применялся кларитромицин, то он не должен входить в терапию на втором этапе. В то же время исключение может составлять описанный ниже последовательный режим терапии [48]. Имеются также данные, свидетельствующие о возможности преодоления с помощью препаратов висмута резистентности Н. pylori и к кларитромицину. Так, после неудачной эрадикации с помощью стандартной тройной терапии добавление к комбинации ИПП, кларитромицин и амоксициллин препаратов висмута (Де-Нол) дает возможность добиваться эрадикации в 70 % случаев [25].
В качестве второй линии эрадикации, особенно если ранее применялась в качестве первой линии квадротерапия, могут использоваться альтернативные тройные схемы, включающие ИПП в стандартной дозе и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в комбинации с тетрациклином (500 мг четыре раза в день) или фуразолидоном (200 мг 2 раза в день) [37].
Вместе с тем, несмотря на более чем двадцатилетний опыт применения различных схем АХТ, идеальный режим лечения этой инфекции до сих пор не найден. Активный поиск новых способов проведения эрадикации активно продолжается. В основном это связано с ростом резистентности Н. pylori к антибиотикам, в первую очередь к кларитромицину и метронидазолу, и, соответственно, с постепенным снижением эффективности терапии первой линии. Вызвано это с тем, что минимум около трети случаев неудач при применении стандартной терапии первой линии связано с наличием резистентности к кларитромицину.
Резистентность Н. pylori к антибиотикам подразделяется на первичную, являющуюся следствием предшествующего лечения по поводу другой нозологии, и вторичную. Вторичная резистентность обусловлена приобретенной мутацией микроорганизма в процессе эрадикационной терапии.
Основными причинами развития резистентности к кларитромицину являются увеличение количества пациентов, принимающих неадекватную АХТ, низкие дозы антибиотиков, короткие курсы терапии, неправильная комбинация препаратов в схеме и бесконтрольное самостоятельное использование больными АБП по другим показаниям [2, 39].
Главные направления профилактики и преодоления резистентности H. pylori к антибиотикам:
- адекватное лечение с применением стандартных схем больными, которые лечатся впервые;
- использование в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину квадротерапии на основе висмута;
- семейной терапии с целью ликвидация взаимообмена резистентными штаммами;
- новых схем эрадикации как первой, так и второй линий, изменение стратегии лечения НР-инфекции с использованием резервных антибиотиков;
- определение чувствительности H. pylori к антибиотикам до назначения терапии (что пока малодоступно как в Европе и США, так и в России);
- разработка терапевтической вакцины.
Использование квадротерапии на основе висмута трикалия дицитрата достоверно эффективнее тройной терапии при наличии в регионе высокого уровня устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori [20]. В то же время этот режим, несмотря на высокую эффективность, имеет и недостаток. Он требует приема большого количества лекарств 4 раза в день, что может снижать приверженность пациента проводимому лечению. А низкий комплаенс является второй по частоте причиной неудачи АХТ. Проблему может решить комбинация в одной капсуле препарата висмута, тетрациклина и метронидазола. Клинические испытания по его применению в сочетании с ИПП, проведенные в США и Европе, показали высокий результат. Процент эрадикации при десятидневном курсе составил 87,7–93,0 %. Однако широкого распространения такая комбинация не получила и в России пока не зарегистрирована [36, 43].
В Италии, где, как и в других странах юга Европы, высок уровень резистентности к H. pylori, была разработана новая перспективная схема эрадикации, получившая название последовательной терапии. Данный режим может стать альтернативным вариантом лечения хеликобактериоза как первой, так и второй линий. Ключевым компонентом этой схемы является амоксициллин.
Первыми предпосылками для ее создания стали данные, полученные еще в середине 1990-х гг. Тогда было показано, что эффективность АХТ второй линии после неудачного первого курса выше, если в качестве первой линии назначалась 14-дневная двойная терапия с ИПП и амоксициллином, а в качестве второй – стандартная семидневная терапия. При этом применение препаратов в обратной последовательности эффекта не давало [45].
Терапия при назначении последовательной схемы делится на два равных этапа. В первые 5 дней пациент получает ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а на следующие 5 дней назначается тройная терапия в составе ИПП, кларитромицина (500 мг 2 раза) и тинидазола (500 мг 2 раза) [13].
Серия клинических исследований, в каждое из которых входило не менее 100 пациентов, проведенных в Италии и Испании, принесла многообещающие результаты как у взрослых, так и у детей. Уровень эрадикации при хорошей переносимости лечения составил 91–95 %. При этом важно учитывать, что данные работы проводились в странах с высоким уровнем резистентности H. pylori к кларитромицину [16–18, 21, 22, 29, 51].
Суммировал результаты всех основных исследований недавно проведенный мета-анализ, включивший результаты десяти рандомизированных контролируемых исследований, в которых участвовали 2747 пациентов. Проводилось сравнение эффективности последовательной терапии с семи- и десятидневной стандартной тройной схемой. В случае последовательной смены антибиотиков уровень успешной эрадикации составил 93,4 %, в случае применения стандартного режима – 76,9 %. При этом у больных с наличием кларитромицин-резистентных штаммов последовательная схема приводила к эрадикации в 82,2 % случаев [31]. Абсолютное снижение риска неэффективности лечения при последовательной терапии составило 16 %. Внутригрупповой анализ продемонстрировал более высокую эффективность последовательного лечения в группах с высоким риском неудачи эрадикации (курение, функциональная диспепсии) [32].
Особенно важен факт доказательства эффективности последовательной терапии в отношении кларитромицинрезистентных штаммов H. pylori. Успех АХТ был достигнут у 89 % пациентов при применении последовательной схемы и лишь у 44 % больных, получавших стандартную тройную терапию [48].
Причины такой высокой результативности до конца не определены, однако ключевая роль отводится амоксициллину. Предполагается, что прием амоксициллина снижает степень бактериального обсеменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, тем самым увеличивая эффективность комбинации кларитромицина и тинидазола. Возможно также, что амоксициллин, нарушая синтез клеточной стенки H. pylori, предупреждает появление в ней мембранных каналов, через которые может осуществляться активное выведение (эффлюкс) кларитромицина из микробной клетки.
Первый опыт применения последовательной терапии появился и в России. В Санкт-Петербурге было проведено крупное исследование с участием 359 пациентов. При этом у больных, закончивших исследование по протоколу, уровень эрадикации составил 94 %, а умеренные побочные эффекты регистрировались лишь в 8,6 % случаев [8].
Б.Д. Старостиным была предложена модификация последовательной терапии, когда к указанной схеме на 14 дней добавлялся висмута трикалия дицитрат в дозе 140 мг 4 раза в сутки. При этом эффективность лечения составила 95 % [9].
Таким образом, последовательная терапия на основе амоксициллина на сегодняшний день, по-видимому, может стать одним из наиболее перспективных режимов лечения инфекции H. pylori. Вместе с тем отсутствуют убедительные данные результатов применения последовательной терапии в других регионах мира, что требует дальнейшего тщательного анализа ее эффективности. Нет также работ по сравнению эффективности последовательной терапии с удлиненным режимом тройной терапии и с четырехкомпонентной схемой на основе висмута. Дальнейшие исследования по изучению этого варианта АХТ позволят, по-видимому, установить точное место последовательного режима в системе первой и второй линий эрадикации.
При неэффективности лечения, если применение терапии и второй линии также не приводит к эрадикации H. pylori, дальнейшую тактику ведения пациента следует выбирать индивидуально.
В целом возможны три варианта действий, а выбор зависит от конкретной клинической ситуации:
- последовательной терапии (если ранее назначалась стандартная тройная и квадротерапия), описанной выше;
- проведение терапии “спасения” (третья линия);
- подбор терапии в зависимости от результатов определения чувствительности H. pylori ко всем антибиотикам, рекомендованным для эрадикации H. pylori.
На сегодняшний день наиболее актив но обсуждаются три потенциальных варианта десятидневной терапии “спасения”, неотъемлемым компонентом каждой из которых является амоксициллин. К ИПП (стандартная дозировка – 2 раза в день) и амоксициллину (1000 мг 2 раза в день) добавляется левофлоксацин (250 мг 2 раза в день) либо фуразолидон (200 мг 2 раза в день), или рифабутин (150 мг 2 раза в день).
Наиболее изученной и перспективной является схема с включением левофлоксацина, которая приводит к успешной эрадикации в 81–87 % случаев. При этом десятидневный режим лечения превосходит семидневный, а суточная доза в 500 мг так же эффективна, как и 1000 мг [27, 46]. Предпринимаются попытки модифицировать схему на основе левофлоксацина, что особенно важно для пациентов с аллергией к антибиотикам пенициллинового ряда. В исследовании, в котором амоксициллин был заменен тинидазолом, уровень эрадикации при семидневном режиме терапии второй линии составил 84 % [24].
Терапия с включением фуразолидона менее изучена, однако имеет наименьшую стоимость в сравнении с другими схемами “спасения”. Эрадикация H. pylori при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 85 % [31, 50].
Схема с применением рифабутина эффективна у 74–91 % пациентов, однако рифабутин значительно уступает левофлоксацину в качестве основы терапии третьей линии и способен вызывать ряд серьезных побочных эффектов. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза и его назначение в качестве антихеликобактерного препарата вряд ли целесообразно [10, 26, 41].
В заключение хотелось бы привести итоговый алгоритм назначения АХТ, основанный на рекомендациях Маастрихтских соглашений III и включающий основные современные схемы эрадикации, применение которых актуально для России (см. рисунок).
Рисунок. Алгоритм выбора схемы антихеликобактерной тепарии
На сегодняшний день в качестве схем первой линии могут применяться как стандартная тройная, так и квадротерапии. Последний вариант является более предпочтительным при наличии в регионе высокой частоты резистентности H. pylori к кларитромицину либо когда в анамнезе пациентом имел место прием макролидов по другим показаниям.
Если стартовая терапия не приводит к полной эрадикации микроорганизма, дальнейшая тактика зависит от того, какая схема лечения применялась ранее. В случае назначения тройной терапии предпочтительным выглядит использование классической четырехкомпонентной схемы на основе висмута трикалия дицитрата (Де-Нол). Если же в первой линии применялась квадротерапия, следует выбрать тройную терапию второй линии с включением ИПП, амоксициллина и тетрациклина либо фуразолидона. И в том и в другом случае альтернативой может служить последовательная терапия.
При неудаче и второй линии АХТ желательным является определение чувствительности H. pylori к антибиотикам. Однако этот метод малодоступен, а целесообразность его использования остается сомнительной, что делает необходимым применение эмпирической терапии “спасения”.
Наиболее обоснованным выбором в этом случае служат тройные схемы на основе ИПП и амоксициллина, к которым добавляются левофлоксацин либо фуразолидон. Предпочтительней выглядит терапия с включением левофлоксацина, однако вариант с фуразолидоном более экономичный.
Если последовательная схема не применялась ранее, она также может рассматриваться в качестве варианта терапии третьей линии “спасения”.
У пациентов с аллергией на антибиотики пенициллинового ряда терапией выбора служат стандартная четырехкомпонентная схема, а также схема, включающая ИПП и левофлоксацин в сочетании с тинидазолом или кларитромицином.
Таким образом, амоксициллин благодаря своей высокой эффективности и практически полному отсутствию амоксициллин-резистентных штаммов H. pylori по-прежнему остается основным антибактериальным компонентом, рекомендуемым для использования практически во всех схемах эрадикационной терапии.
