Актуальность
Инфекции верхних дыхательных путей представляют собой наиболее распространенные острые заболевания, а также характеризуются высоким риском осложнений у детей [1, 2]. Ежегодно только в США с осложненным течением острых респираторновирусных инфекций (ОРВИ) и гриппа госпитализируются в среднем около 20 тыс. детей (http://www.cdc.gov/flu/). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от ОРВИ и их осложнений в мире ежегодно умирают 4 млн детей в возрасте до 5 лет (http:// www.who.int/). Респираторные инфекции наносят существенные экономические потери. Большинство результатов эпидемиологических исследований свидетельствуют, что среднее число острых респираторных инфекций у детей в возрасте младше 5 лет составляет до 5–6 и около 3–4 раз в год у детей старшего возраста [3].
Наряду с эпидемиологическими причинами, в т.ч. высокой динамикой передачи инфекции в детских коллективах, детский организм сам по себе предрасполагает к высокой заболеваемости: и по причине отсутствия иммунного опыта, и в связи с особенностями анатомического строения, физиологических процессов. В отличие от взрослых у детей недостаточно сформирована способность быстрого интерферонового ответа на воздействие вирусной инфекции, что приводит к более высокой антигенной нагрузке, снижены возможности адаптивного звена иммунного ответа. Повреждающее действие вирусов реализуется как путем непосредственного воздействия на слизистую оболочку дыхательных путей, так и опосредованно – путем воздействия на иммунную систему. Вирусы снижают барьерную функцию, способствуют окклюзии дыхательных путей, снижению газообмена и развитию дыхательной недостаточности. Известны аллергизирующие эффекты как самих вирусов, так и продуктов их распада. Вирусная инфекция является триггером для формирования аллергических болезней органов дыхания. Вследствие инфекционного воспаления, вызванного вирусными патогенами, может присоединяться или активироваться бактериальная инфекция, в т.ч. сапрофитная [4]. Частые респираторные инфекции способствуют снижению иммунорезистентности организма, срыву компенсаторно-адаптационных механизмов, нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания, желудочно-кишечного такта, вегетативной нервной системы) и раннему развитию хронической патологии [5]. Склонность к рецидивирующим инфекциям респираторного тракта на фоне угнетения иммунных реакций характерна для детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах [6, 7].
В то же время, несмотря на редкость в целом в популяции первичных иммунодефицитов, некоторые из парциальных иммунодефицитов, например селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA) или дефицит маннозосвязывающего лектина, встречаются чаще и клинически могут проявляться склонностью к рецидивирующим респираторным инфекциям [8].
Серьезной проблемой последних лет является нерациональное применение лекарственных средств и полипрагмазия – назначение нескольких препаратов одному и тому же больному, что подвергает организм чрезмерной медикаментозной нагрузке [9–10]. Эта негативная тенденция современной клинической практики актуальна в первую очередь с точки зрения безопасности для детей и пациентов с коморбидными состояними [11]. Избыточное и необоснованное назначение лекарственных средств особенно характерно при лечении острых респираторных инфекций (ОРИ). Вследствие ограниченных возможностей этиотропной терапии лечение пациентов с ОРВИ преимущественно симптоматическое и направлено главным образом на устранение основных проявлений болезни. Разнообразие спектра клинических проявлений побуждает врачей купировать каждый симптом ОРИ (головная боль, боль в горле, ринит, кашель, лихорадка и т.д.), что неизбежно влечет за собой высокую медикаментозную нагрузку: число препаратов, назначаемых при ОРИ, в 70% случаев достигает трех и более [12].
В последние годы лечение ОРИ осложняет проблема резистентности возбудителей к противомикробным препаратам, в т.ч. вирусов гриппа к противогриппозным химиопрепаратам [13, 14]. В настоящее время большинство назначений антибактериальных препаратов, особенно у детей, совершается в амбулаторной практике, при этом в половине случаев всех назначений антибиотиков является необоснованным [15]. Антибиотики широко применяются при ОРВИ (среднем остром отите, остром тонзиллите), хотя известно, что этиологическая значимость бактериальной инфекции при этих состояниях незначительна [16].
Кроме антибиотиков для лечения ОРИ часто назначают иммуномодулирующие препараты и средства симптоматической терапии. Результаты фармако-эпидемиологического исследования показывают, что для лечения одного эпизода ОРИ у детей дошкольного возраста в 84% случаев назначают иммуномодулирующие препараты, в 64% – антибактериальные, в 42,4% случаев – жаропонижающие средства [17]. При этом у детей с рецидивирующими ОРИ лекарственная нагрузка значительно выше, чем у эпизодически болеющих детей: жаропонижающие средства этим детям назначают в 2,4, антибактериальные препараты – в 1,8 раза чаще.
Респираторные вирусы
Причиной высокой острой респираторной заболеваемости также являются многообразие и специфичность циркулирующих респираторных патогенов.
Возбудители ОРВИ – это представители разных вирусных семейств. Кроме вируса гриппа, самого опасного и распространенного патогена, это большая группа респираторных вирусов: аденовирусы, которые характеризуются весьма широким тканевым тропизмом, вследствие чего могут вызывать разнообразный спектр клинический проявлений, особенно у людей с ослабленной иммунной системой; респираторно-синцитиальный (РС) вирус, который оказывает едва ли не решающее действие на дальнейшее развитие иммунной системы у детей, являясь триггером развития атопической бронхиальной астмы; вирусы парагриппа; риновирусы, включающие более 100 серотипов. В последние годы в этиологической структуре респираторных инфекций появились новые варианты вирусов: метапневмо-, бока-, корона-, энтеровирус, возрос удельный вес герпес-вирусов и атипичных возбудителей [18–21].
Долевое участие различных возбудителей в структуре ОРИ неравнозначно в течение года. Для ОРВИ негриппозной этиологии характерна активность на протяжении всего календарного года при небольших колебаниях в осенние и весенние месяцы. Для вирусов же гриппа четко определена сезонность – появление и активное распространение в зимне-весенние месяцы года [1, 3].
Для противостояния иммунной системе вирусы используют различные механизмы иммуносупрессии, способствуя при этом снижению резистентности организма к воздействию других патогенов. Установлено длительное (до 4–6 недель) обнаружение респираторных вирусов в эпителиоцитах носоглотки и мононуклеарных клетках крови после перенесенной ОРИ, особенно у детей, склонных к частой респираторной заболеваемости [22]. Более чувствительные современные методы лабораторной диагностики, в частности метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволили обнаружить выделение вирусов из носоглотки в течение 3–4 недель после начала респираторной инфекции [23], но респираторные вирусы также определялись и у детей без клинических проявлений болезни, что авторы связали с перенесенной ранее инфекцией, субклиническим течением вирусной инфекции или периодом продромы ОРИ [24]. Известно, что персистенция вирусов вызывает снижение иммунной реактивности и способствует развитию бактериальной инфекции.
Современные молекулярно-диагностических тесты значительно увеличили наше понимание о роли вирусов в развитии не только инфекций верхних, но и нижних отделов дыхательных путей, в т.ч. при внебольничной пневмонии (ВП) [25]. Вирусные респираторные инфекции, прежде всего эпидемический грипп, рассматриваются как ведущий фактор риска инфекционного воспаления легких, являясь своеобразным проводником бактериальной инфекции. Однако результаты исследований последних лет указывают на то, что заболеваемость вирусной пневмонией ранее была недооценена и составляет сегодня примерно 40% эпизодов ВП у детей и 25% у взрослых [26]. По данным зарубежной и отечественной литературы, при вирусных ВП у детей наиболее часто выявляются РС-вирус, риновирусы, метапневмовирус человека, бокавирус человека, вирусы парагриппа, гриппа [27, 28]. У взрослых вирусы служат предполагаемыми возбудителями в трети случаев ВП, в основном это вирусы гриппа, риновирусы и коронавирусы. Для детей характерна микст-вирусная инфекция, в трети случаев детей имеются признаки вирусно-бактериальной коинфекции [29].
Влияние патогенных факторов вирусной инфекции возрастает при повторных ОРИ, способствуя хроническому течению инфекционновоспалительного процесса и развитию продолжительного иммунного дисбаланса, а нередко – иммунных нарушений [5]. Поэтому при выборе медикаментозной терапии преимущественными качествами лекарственного препарата являются способность как избирательного подавления репродукции широкого спектра респираторных вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма, так и восстановления сниженной иммунной защиты, уменьшения риска вторичных инфекций [30].
Противовирусная терапия
Противовирусная терапия играет важную роль в лечении вирусных инфекций, ее проведение обеспечивает не только клиническую эффективность, но и эпидемиологическую безопасность пациента. Противовирусные препараты дополняют вакцинацию в борьбе с вирусной инфекцией. Они могут применяться для медикаментозной или экстренной профилактики вирусной инфекции (отдельно или совместно с вакцинами), а также в терапевтических целях. Этиотропные лекарственные средства обеспечивают элиминацию возбудителя болезни, эпидемиологическую безопасность больного и таким образом выполняют не только лечебную, но и профилактическую функцию. В стратегическом плане этиотропная терапия является перспективным способом лечения больных гриппом и гриппоподобными заболеваниями (ОРВИ).
Противовирусные препараты – терапевтические средства, оказывающие непосредственное прямое воздействие на репликацию вируса, т.е. их действие направлено на определенную вирус-специфическую мишень в цикле размножения патогена [31]. Они включают целый спектр лекарственных агентов: небольшие молекулы (например, амантадин), пептиды, антитела (например, паливизумаб).
Несмотря на огромные усилия по разработке противовирусных препаратов против различных респираторных вирусных инфекций, этиотропных препаратов в прямом понимании для лечения респираторных инфекций вирусной этиологии не так много, как антибиотиков. По понятной причине преимущественно разрабатывались противогриппозные препараты.
К основным классам противовирусных препаратов для профилактики и лечения гриппа, мишенью которых являются М2 протонные каналы вириона вируса гриппа А и мембранные рецепторы нейраминидаза и гемагглютинин вирусов гриппа А и В, относятся:
Амантадин, разработанный в 1960-х гг., и римантадин, которые, блокируя М2-каналы вириона вируса гриппа А, препятствуют заражению клетки. Сейчас препараты этой группы не рекомендуются ВОЗ для применения из-за высокой распространенности резистентных к ним штаммов вируса [31]. Кроме того, они не активны в отношении вируса гриппа В.
Занамивир и осельтамивир были разработаны в 1990-х гг. как ингибиторы мембранного рецептора нейраминидазы, ответственной за выход дочерних вирионов из клетки и распространение гриппозной инфекции. Эти препараты эффективны в отношении вирусов гриппа А и В, широко применяются во всем мире. Однако за последние годы появились также публикации о выявлении в ряде стран устойчивости вирусов гриппа, например к осельтамивиру [31]. В настоящее время за рубежом лицензированы новые препараты этой группы: ланинамивир – аналог занамивира, который также вводят путем ингаляции, но однократно сразу всю терапевтическую дозу (Япония); перамивир для внутривенного введения, который обладает сопоставимой активностью как с занамивиром, так и с осельтамивиром, но вводится однократно (лицензирован в Японии, Корее, США).
В третий класс противовирусных препаратов входит ингибитор слияния (фузии) умифеновир, мишенью которого является мембранный рецептор вирусов гриппа А и В – гемагглютинин (http://www.isirv.org/site/index. php/influenza). Препарат препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточной мембраной, нарушая репликацию вирусов на ранних стадиях заражения (разрешен к лечению и профилактики гриппа в России, Китае и ряде других стран).
Клинический эффект противогриппозных препаратов максимален, когда противовирусное лечение назначается в ранние сроки болезни, особенно в течение первых 48 часов. Применение противогриппозных химиопрепаратов рекомендуется как можно раньше любому пациенту с подтвержденным или подозреваемым гриппом и безоговорочно – пациентам группы повышенного риска осложнений гриппа. В группу повышенного риска относят [30, 31] детей в возрасте младше 5 лет; взрослых в возрасте 65 лет и старше; независимо от возраста – лиц с хроническими болезнями дыхательной, сердечнососудистой, эндокринной систем, болезнями почек, печени, гематологическими и метаболическими расстройствами, ожирением; неврологическими расстройствами или нарушениями развития нервной системы; пациентов с иммунодефицитом различного генеза; детей и подростков, длительно принимающих ацетилсалициловую кислоту; пациентов, находящихся в учреждениях длительного ухода; беременных женщин или женщин, находящихся в послеродовом периоде (в течение 2 недель после родов).
Сегодня высказываются мнения, особенно с учетом складывающейся в последние годы эпидситуации, согласно которым противовирусные средства при гриппе и гриппоподобных заболеваниях должны применяться шире, чем это считается целесообразным: спрогнозировать вариант течения болезни и его исход по первым признакам у детей невозможно и независимо от преморбидного состояния всем пациентам следует сразу назначать этиотропную терапию, эффективную, как известно, при максимально раннем начале [31]. Результаты исследований и данные наблюдений показывают, что раннее применение противовирусной терапии сокращает продолжительность лихорадки и симптомов гриппа, а также снижает риск осложнений (например, отита у детей раннего возраста, пневмонии и дыхательной недостаточности) [32]. Раннее противовирусное лечение госпитализированных пациентов сокращает продолжительность госпитализации и снижает смертность [33, 34].
Широким спектром активности в отношении многих ДНКи РНКсодержащих вирусов обладает рибавирин. Препарат активен в отношении вирусов гриппа А и В, РС-, метапнемовируса, а также герпес-вирусов. Однако в педиатрической практике из-за высокой токсичности его используют только в виде ингаляций через небулайзер при тяжелых поражениях органов дыхания (бронхиолите, пневмонии) у детей с серологически подтвержденной РС-вирусной инфекцией, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии. В связи с высоким риском развития серьезных побочных эффектов (бронхоспазма, брадикардии, остановки сердца и дыхания) рибавирин применяют только в условиях специализированных отделений реанимации и интенсивной терапии [35].
Для лечения ОРВИ, особенно при рецидивирующих респираторных и герпесвирусных инфекциях, интерес представляют лекарственные молекулы, обладающие многоцелевым – противовирусным и иммуномодулирующим – действием [36]. С одной стороны, такие препараты обладают универсальными прямыми противовирусными эффектами, подавляя репликацию как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов, с другой – одновременно стимулируют иммунологические реакции макроорганизма, необходимые для разрешения инфекционновоспалительного процесса.
Среди терапевтических молекул с многоцелевыми эффектами интерес представляет Изопринозин (TEVA Pharmaceutical Industries Ltd., Израиль) – синтетическое производное пурина, обладающее противовирусным действием и иммуномодулирующей активностью.
Инозин пранобекс
Механизм действия. В международной анатомо-терапевтическохимической классификации лекарственных средств (АТС) инозин пранобекс включен в группу иммуномодуляторов (L) и противомикробных антивирусных препаратов (J) для системного использования. В Российской Федерации Изопринозин (оригинальный препарат инозина пранобекса) зарегистрирован как иммуномодулирующее средство с противовирусным действием, разрешен к применению в педиатрической практике (регистрационный номер П No 015167/01-290411). В отличие от препаратов инозина пранобекса с другими торговыми наименованиями Изопринозин имеет показания к лечению ОРВИ и гриппа, указанные в инструкции.
Противовирусная активность инозина пранобекса определяется его влиянием на репликацию вирусов и модуляцией иммунного ответа [37–42]. Прямой противовирусный эффект инозина пранобекса обусловлен способностью его молекулы связываться с рибосомами пораженных вирусом клеток, что замедляет синтез вирусной матричной РНК (мРНК) и приводит к угнетению репликации как РНК-, так и ДНК-геномных вирусов, что объясняет широкий этиологический спектр действия препарата [38]. Инозин пранобекс индуцирует продукцию лимфоцитами интерферонов I типа, обладающих противовирусными эффектами, что определяет его опосредованное противовирусное действие [39].
Установленная ранее противовирусная активность инозина пранобекса в отношении вирусов, вызывающих острые респираторные инфекции (аденовирус, вирусы парагриппа, РС-вирус, гриппа А и В), подтверждена исследованиями, проведенными в НИИ гриппа (Санкт-Петербург, 2008– 2009) [43].
Стимулируя дифференцировку Т-лимфоцитов в цитотоксические Т-клетки и Т-хелперы, а также повышая продукцию лимфокинов, препарат способствует выработке интерлейкинов-1, -2, интерферона-γ. Инозин пранобекс повышает функциональную активность NK-клеток; усиливая хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, потенцирует морфофункциональную состоятельность нейтрофилов и моноцитов [44–46]. В то же время, стимулируя дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и повышая продукцию антител, препарат нормализует гуморальный иммунитет; при этом происходит повышение концентрации IgG, IgA и IgM, а также поверхностных маркеров комплемента и вируснейтрализующих антител. Таким образом, активизируя функцию иммунокомпетентных клеток, инозин пранобекс еще и опосредованно подавляет синтез вирусной РНК, что сопровождается ингибированием вирусной репродукции. Иммуномодулирующий эффект молекулы инозина пранобекса может служить фактором, снижающим вероятность развития резистентности патогена к лекарственному средству.
Инозин пранобекс относится к малотоксичным веществам и характеризуется хорошей переносимостью. По данным фармакомониторинга препарата, среди побочных эффектов, связанных с его приемом, отмечались головные боли и головокружение, зуд, тяжесть в области желудка, которые встречались редко и купировались при отмене препарата [47]. При длительном приеме (более 2 недель) может наблюдаться повышение концентрации мочевой кислоты в крови и моче, которое возвращается к норме после прекращения лечения.
Для лечения ОРВИ Изопринозин назначают из расчета 50 мг/кг в сут, разделенных на 3–4 приема в течение всего острого периода болезни (от 5 до 10 сут); детям (с 3 лет) — по 1 таблетке на 10 кг массы тела в сут.
Клиническая эффективность при ОРВИ. Данные публикаций по изучению эффективности инозина пранобекса у детей с неблагоприятным преморбидным фоном и рецидивирующими респираторными инфекциями свидетельствуют, что применение препарата при ОРВИ снижает степень тяжести и продолжительность болезни; сокращает рецидивы и осложнения респираторных инфекций [48–53]. Важным результатом применения инозина пранобекса является отмеченное во всех исследованиях уменьшение потребности в дополнительном назначении антибиотиков и других лекарственных средств, что важно в плане снижения чрезмерной лекарственной нагрузки при лечении респираторных инфекций.
Согласно результатам клинических исследований, применение инозина пранобекса при гриппоподобных заболеваниях сокращает продолжительность и степень выраженности симптомов заболевания (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных симптомов в носоглотке). Показано уменьшение продолжительности болезни и купирование симптомов заболевания через 48–72 часов после приема препарата детьми в возрасте от 1 месяца до 12 лет при ОРВИ (ринофарингит, острый ринофарингит). У пациентов, принимавших препарат, температура была невысокой и держалась не более двух суток, общие симптомы исчезали за 1–2 суток [48].
Установлена эффективность включения инозина пранобекса в комплексную терапию пневмонии, осложнившей течение гриппа у подростков 15–18 лет: уменьшались продолжительность интоксикационного и респираторного синдромов, сокращалась длительность болезни и сроки пребывания пациентов в стационаре (р<0,05). Клиническое улучшение сопровождалось положительной динамикой иммунного ответа, в частности повышалось содержание интерферонов-α и -β [51].
Применение инозина пранобекса при ОРВИ детьми с атопической бронхиальной астмой способствовало более легкому течению болезни (уменьшению длительности интоксикации и катаральных явлений), более быстрой элиминации вирусных агентов и снижению вирусной нагрузки, предотвращало развитие осложнений и обострения симптомов астмы [52].
Изучение клинической эффективности препарата у детей при ОРВИ со стенозирующим лариготрахеобронхитом среднетяжелого течения показало, что при приеме инозина пранобекса наблюдается сокращение основных симптомов болезни в большинстве случаев уже на 2–3-и сутки терапии по сравнению с группой детей, не получавших противовирусного лечения [54]. При этом уже на 2-е сутки лечения в 85% случаев отмечено снижение температурной реакции до нормальных значений, у 85% детей исчезали проявления ринита, у 75% — ларинготрахеобронхита и у 60% детей влажного продуктивного кашля. В то же время, по данным авторов, у детей, находившихся на симптоматическом лечении, эти симптомы исчезали на 3-й день лечения лишь в 50% случаев, а остальным пациентам требовалось дополнительное назначение лекарственных препаратов. По результатам исследования установлена сопоставимость эффективности 3и 5-дневным курсом противовирусной терапии, что, однако, не может служить основанием сокращения курса приема препарата, прописанного действующей инструкцией.
Результаты сравнительной оценки противовирусной терапии эпизода ОРВИ препаратами инозина пранобекса (Изопринозин) и римантадина (Орвирем) у часто болеющих детей показали эффективность этиотропной терапии. Однако у пациентов, получавших Изопринозин (1-я группа – основная), гипертермия купировалась на 1,9 суток быстрее, вялость исчезала на 1,7 суток раньше, снижение аппетита – на 1,5 суток быстрее, чем у больных, получавших Орвирем (2-я группа – сравнения) и пациентов без противовирусной терапии (3-я группа – контрольная). В 1-й группе пациентов отмечено достоверное уменьшение продолжительности катаральных симптомов: гиперемии в зеве на 2 дня; кашля – на 1,6 (p<0,05) и среднетяжелого состояния – на 1,9 дня (p<0,05). Применение инозина пранобекса способствовало более быстрому исчезновению клинических симптомов ОРВИ и сокращению продолжительности стационарного лечения пациентов на 2-е сутки (p<0,05). У больных 1-й группы отмечена нормализация уровня С-реактивного белка и индекса лейкоцитарной интоксикации к 5-му дню лечения, у детей 2-й группы в те же сроки зарегистрирована лишь тенденция к снижению данных показателей и достоверное отличие с показателями 1-й (p<0,05) и контрольной (p<0,05) групп [55].
Мета-анализ клинической и иммунологической эффективности инозина пранобекса при респираторных инфекциях у пациентов со сниженной иммунной резистентностью по результатам 10 опубликованных исследований, включивших данные 2534 человек (дети и взрослые), также подтвердил его эффективность [56]. Показано снижение частоты новых эпизодов ОРИ при профилактическом режиме применения препарата, снижение степени тяжести и укорочение длительности проявления ОРИ вирусной этиологии при его использовании в лечебном режиме с одновременным восстановлением морфофункциональной потенции иммунной системы.
Заключение
Полиэтиологичность ОРВИ, способность вирусной инфекции подавлять различные звенья иммунной защиты, повышенная медикаментозная нагрузка на организм ребенка при лечении ОВРИ ставят перед лечащим врачом задачу по подбору лекарственных средств, обладающих по возможности комбинированным действием: (противовирусным и иммуномодулирующим). Инозин пранобекс – это препарат многоцелевого влияния: кроме направленного этиотропного действия он обладает иммуномодулирующим эффектом. Применение препарата позволяет сокращать продолжительность и тяжесть симптомов ОВРИ, восстанавливать подавленный вирусной инфекцией иммунитет, а также уменьшать потребность в дополнительных лекарственных средствах (в т.ч. антибиотиков). Инозин пранобекс обладает минимальным числом побочных эффектов, что дает возможность широкого применения препарата. Наличие в арсенале врача эффективного и безопасного лекарственного средства всегда является немаловажным резервом для лечения пациентов с отягощенным преморбидным состоянием, а также в случае неблагоприятного течения ОРВИ. Анализ публикаций по результатам изучения эффективности применения, а также собственные данные исследования препарата позволяют рекомендовать инозин пранобекс в таких случаях.
