Введение
Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются самой распространенной патологией и одной из ведущих причин заболеваемости, а также смертности во всем мире [1]. Особенно часто болеют дети дошкольного возраста, что обусловлено не только формированием и особенностями функционирования иммунной системы (развитие которой завершается к 10–12 годам), но и возрастными анатомическими и физиологическими особенностями верхних и нижних дыхательных путей: обилием кровеносных и лимфатических сосудов, рыхлостью слизистой оболочки, относительной узостью носовых камер и бронхиального дерева, слабым развитием придаточных пазух, высокой вязкостью слизи [2].
Этиология ОРИ
Возбудителями ОРИ могут быть вирусы, бактерии и атипичная микрофлора (микоплазма, хламидофила). Но в подавляющем большинстве случаев (в 90–95% всех ОРИ у детей) этиологическим фактором являются вирусы, что оправдывает употребление в практике термина «острая респираторная вирусная инфекция» (ОРВИ). На сегодняшний день известно более 200 представителей разных семейств вирусов – возбудителей ОРВИ, среди которых основное значение имеют вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус), аденовирусы, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирус, реовирусы, энтеровирусы [3, 4].
В большинстве случаев ОРВИ имеет циклическое течение и является саморазрешающимся заболеванием, т.е. заканчивается полным выздоровлением пациента. Однако нередко, особенно у детей младшего возраста, вирусная инфекция респираторного тракта приводит к развитию серьезных осложнений, присоединению бактериальной инфекции, что способствует более тяжелому течению и изменению клинической картины болезни [2, 3].
Противовирусная защита от возбудителей ОРВИ
К настоящему времени уже сформировалось мнение, согласно которому центральным звеном противовирусной иммунной защиты от возбудителей ОРВИ является система интерферонов (ИФН) – естественных цитокинов с универсальными свойствами подавления репликации множества РНК- и ДНК-содержащих вирусов [5].
Известны три типа ИФН:
- I тип: ИФН-α, -β, -ω и др.;
- II тип: ИФН-γ;
- III тип: ИФН-λ (интерлейкин-29 – ИЛ-29, ИЛ-28А, ИЛ-28В).
ИФН-γ – ключевой медиатор, переключающий дифференцировку наивных (незрелых) CD4+-T-лимфоцитов в направлении Тh1-клеток и потенцирующий адаптивные клеточные иммунные реакции в отношении вирусинфицированных клеток. Основные продуценты этого цитокина – Т-лимфоциты и NK-клетки. Продукция ИФН-γ запускается рядом цитокинов, в т.ч. ИЛ-12 (паракринная индукция) и самим ИФН-γ (аутокринная стимуляция) [6].
ИФН I и III типов представляют собой важнейшие составляющие врожденной противовирусной защиты [7, 8]. ИФН I типа вырабатываются различными клетками в ответ на инвазию вирусов, тогда как ИФН III типа продуцируются преимущественно эпителиальными клетками, в т.ч. респираторного тракта, и в связи с этим играют существенную роль в защите от возбудителей ОРВИ [7, 9].
Сенсорами респираторных вирусов, запускающими каскад реакций, ведущих к экспрессии генов ИФН I и III типов, являются паттернраспознающие рецепторы: эндосомальные Toll-подобные рецепторы (главным образом TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9), цитозольные RIG-I-подобные рецепторы (RLR), а также NOD-подобные рецепторы (NLR), входящие в состав инфламмасом (в частности, NALP3-инфламмасом). Cвое биологическое действие ИФН этих типов оказывают через разные рецепторно-сигнальные системы, пути индуцированных ими биохимических событий на определенных стадиях сходятся и приводят к экспрессии более 300 ИФН-стимулированных генов (ISG – interferon stimulated genes), чьи белковые продукты обладают противовирусной, антимикробной, антипролиферативной/противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью [8]. Полагают, что ИФН-λ обладает даже бóльшим по сравнению с ИФН-α/β противовирусным потенциалом при ОРВИ и некоторых других вирусных инфекциях, поражающих главным образом эпителиальные клетки. Однако сегодня гораздо более изучены противовирусные механизмы, запускаемые ИФН I типа (в частности, ИФН-α/β). Так, если в отношении РС-вируса протективные эффекты ИФН I и III типов в целом сопоставимы, то в защите от вирусов гриппа, метапневмовирусов, коронавирусов и ряда других респираторных вирусов ИФН I типа играют большую роль [9].
Продукты ИФН-стимулированных генов блокируют практически все ключевые этапы жизненного цикла вируса, начиная с его внедрения в клетку и заканчивая высвобождением дочерних вирионов [10, 11]. Так:
- ИФН-индуцированные трансмембранные белки ограничивают проникновение вирусов в клетки;
- протеин-А устойчивости к миксовирусам (MxA) угнетает ранние фазы репликации вирусов, связываясь с их рибонуклеопротеинами;
- 2’-5’-олигоаденилатсинтетаза (OAS) останавливает вирусную репликацию, активируя ген рибонуклеазы L, что ведет к деградации вирусной и клеточной РНК и апоптозу вирусинфицированной клетки;
- протеинкиназа R (PKR) подавляет вирусную репликацию, фосфорилируя факторы трансляции мРНК;
- виперин и ISG15 (ИФН-стиму-лированный ген 15) угнетают почкование вирусов;
- тезерин блокирует высвобождение почкующихся вирионов, что ведет к их обратному захвату и деградации.
Кроме того, ИФН-α и ИФН-β, как и ИФН-γ, потенцируют адаптивные клеточные противовирусные реакции. Таким образом, ИФН можно рассматривать и как связующее звено между врожденным гуморальным ответом и адаптивной клеточной защитой.
В отличие от взрослых у детей недостаточно развита способность быстрого интерферонового ответа на воздействие вирусной инфекции, что приводит к более высокой антигенной нагрузке [12]. В то же время и сами вирусы (в частности, возбудители ОРВИ) научились уклоняться от действия адаптивных иммунных реакций и подавлять ключевые врожденные защитные механизмы, в т.ч. выработку и биологическую функцию ИФН [13, 14].
Препараты ИФН
Поскольку система ИФН – важнейшее звено врожденного иммунитета, использование препаратов ИФН при лечении инфекционных болезней рассматривается как одно из наиболее перспективных направлений [15, 16]. В России накоплен большой опыт применения назальных и ректальных форм ИФН-α при ОРВИ и гриппе.
В последние годы к этой группе препаратов отмечен интерес и у зарубежных исследователей [17]. Несмотря на дискуссионный характер обсуждения целесообразности их клинического применениях, проведены работы, результаты которых подтвердили клиническую эффективность ректальных и пероральных препаратов ИФН [18, 19].
В комплексной терапии ОРВИ используются назальные и ректальные формы препаратов рекомбинантных ИФН I типа (ИФН-α), обладающие противовирусной активностью [16]. ИФН I типа подавляют размножение всех известных респираторных вирусов, они также способствуют ускорению апоптоза вирусных клеток, прерывая в них репликацию вируса. Препараты ИФН I типа применяются как средства противовирусной терапии в период активной репликации вируса, т.е. в ранней (вирусной) фазе ОРИ для лечения или экстренной постконтактной профилактики вирусной инфекции, как правило, курсом до 5 суток [20].
Современные препараты рекомбинантного ИФН, созданные методом генной инженерии, в отличие от первого лейкоцитарного ИФН позволяют получить более высокое содержание чистого действующего вещества в лекарственной форме, исключают возможность передачи гемотрансфузионных нескринируемых инфекций, обеспечивают точность дозирования для нивелирования дозозависимых нежелательных реакций [15].
Выраженный лечебный эффект при лечении респираторных инфекций вирусной этиологии оказывают комбинированные препараты ИФН, которые имеют в своем составе дополнительные компоненты, повышающие их эффективность. Одним из препаратов этой группы является Генферон Лайт, содержащий рекомбинантный человеческий ИФН-α2b и таурин. Препарат используется в форме ректальных свечей и капель, применяемых у детей с первых дней жизни, а также назального спрея для детей с 14 лет.
Входящий в состав препарата таурин – незаменимая аминокислота, образующаяся в ходе метаболизма цистеина [21]. Таурин играет существенную роль в иммунном ответе при инфекционном процессе: обладает иммунотропным действием, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, повышает устойчивость клеток к неблагоприятным условиям очага воспаления, предотвращает их гибель [22]. Как самостоятельное вещество таурин многие годы используется в офтальмологии, эндокринологии и неонатологии как антиоксидант [23, 24]. Установлено, что комбинация ИФН с антиоксидантом обладает более высокой противовирусной активностью по сравнению с монопрепаратом ИФН в отношении пандемического штамма вируса гриппа и вируса простого герпеса 1-го типа. Наиболее эффективна комбинация с таурином [25]. Таурин, как и другие антиоксиданты, проявляет собственную противовирусную активность, но в отличие от других даже в максимальных исследованных дозах (5000 мкг/мл) это вещество не оказывает цитотоксического действия на клеточную культуру. Таурин также способен потенцировать специфическое действие ИФН, что в целом обеспечивает повышение эффективности комбинированного лекарственного препарата. Кроме того, таурин оказывает регулирующее влияние на центральную нервную систему, что позволяет применять его в неврологической практике в комплексной терапии судорожного синдрома и минимальной мозговой дисфункции [26].
В отличие от других детских суппозиторных форм препаратов рекомбинантного ИФН в составе свечи Генферона Лайт масло какао, широко используемое в качестве основы для приготовления свечей, заменено тугоплавким жиром, имеющим низкий потенциал местных аллергических реакций. В сос-тав одного суппозитория, применяемого детьми от ноля до семи лет, входят ИФН-α2b 125 000 МЕ и таурин 5 мг.
В состав одного суппозитория, применяемого у детей старше семи лет, входят ИФН-α2b 250 000 МЕ и таурин 5 мг.
В многоцентровом открытом сравнительном рандомизированном проспективном клиническом исследовании с участием 102 пациентов в возрасте до шести месяцев и 200 – от шести месяцев до семи лет было проведено сравнение эффективности и безопасности препарата ИФН-α2b с таурином (Генферон Лайт) в дозе 125 000 МЕ, и другого суппозиторно-го препарата ИФН-α в дозе 150 000 МЕ с антиоксидантами. Дети находились на стационарном лечении с диагнозом ОРВИ, установленным на основании клинических данных. Продолжительность катаральных явлений на момент включения в исследование не превышала 48 часов. Дети основной группы получали препарат Генферон Лайт 125 000 МЕ по схеме один суппозиторий два раза в сутки в течение пяти дней. Дети группы сравнения – препарат ИФН-α с антиоксидантами в дозе 150 000 МЕ по одному суппозиторию два раза в сутки в течение 5 дней. В ходе исследования оценивали динамику клинических и лабораторных показателей, характеризовавших течение ОРВИ у детей. Результаты исследования показали, что регресс некоторых симптомов ОРВИ в возрасте от 2 до 7 лет наблюдался у достоверно большего числа детей, получавших препарат Генферон Лайт: на фоне лечения купирование заложенности носа зарегистрировано у 78,9% пациентов основной подгруппы и 58,5% – подгруппы сравнения (р<0,05), регресс отечности миндалин – у 76,8 и 59% больных соответственно (р<0,05).
У детей обеих групп, получавших препарат Генферон Лайт, элиминация возбудителей ОРВИ регистрировалась несколько чаще, без достоверной разницы с группой сравнения – более 90% в каждой группе. В целом оба препарата ИФН продемонстрировали эффективность в купировании клинических симптомов ОРВИ у детей до 7 лет, несмотря на то, что суммарная доза рекомбинантного ИФН-α2b в группе Генферона Лайт была ниже на 16,7% [27]. Ректальное введение суппозиториев препарата Генферон Лайт не вызывало местных и общих патологических реакций.
Назальные формы ИФН оказывают направленное местное действие непосредственно в очаге внедрения респираторных вирусов. В 2017 г. были представлены результаты многоцентрового исследования – сравнительного изучения лечебной эффективности при ОРВИ для 120 детей в возрасте от 29 дней до 36 месяцев препарата Генферон Лайт (капли) и другого отечественного препарата ИФН-α2b для интраназального введения. Показано отсутствие статистически значимых различий при сравнении влияния препаратов на продолжительность основных симптомов заболевания и на скорость элиминации возбудителей ОРВИ. При этом установлены безопасность и хорошая переносимость обоих препаратов, что позволяет рекомендовать их использование в терапии ОРВИ у детей грудного и раннего возраста [28].
Заключение
Использование комбинированного препарата рекомбинантного ИФН-α2b Генферон Лайт патогенетически обосновано и для лечения на ранних стадиях течения ОРВИ, и для экстренной постконтактной профилактики вирусной инфекции. Генферон Лайт применяется в отношении детей с первых дней жизни, разрешен во время беременности (с 13-й недели), не содержит масла какао и аскорбиновой кислоты, способствующей развитию оксалурии. Использование данного препарата позволяет подбирать оптимальную дозу ИФН в зависимости от возраста и веса пациента и избегать лишней лекарственной нагрузки. Включение в состав препарата таурина, обладающего антиоксидантным свойством, потенцирует и пролонгирует эффект ИФН, а также оказывает регулирующее действие на центральную нервную систему, что особенно важно для новорожденных и детей раннего возраста.
