Введение
Острые инфекции дыхательных путей остаются самой частой патологией детского возраста. В структуре педиатрической заболеваемости более 60% составляют болезни органов дыхания, прежде всего острые инфекции дыхательных путей [1]. Этиология острых респираторных заболеваний (ОРЗ) чрезвычайно разнообразна, но в подавляющем большинстве случаев представлена респираторными вирусами, тропными к слизистой оболочке дыхательных путей [2]. По данным международных центров слежения, наиболее актуальными возбудителями ОРЗ у детей являются рино-, адено-, коронавирусы, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус. У 30% детей вирусные инфекции могут вызывать развитие бронхообструктивного синдрома, особенно у детей от 1 до 3 лет; в половине случаев эпизоды бронхиальной обструкции повторяются в течение года [3]. Вызывая дисфункцию пресинаптических М2-холинорецепторов, инфекции, вызванные соответствующими вирусами, приводят к выпадению холинергической ауторегуляции по принципу обратной отрицательной связи. Холинергическая стимуляция приводит к повышению тонуса гладкомышечных клеток, повышению продукции секрета бокаловидными клетками, что приводит к развитию гиперчувствительности бронхов [4]. У пациентов, страдающих бронхиальной астмой, ОРЗ могут провоцировать обострение заболевания. Бактериальные инфекции дыхательных путей встречаются значительно реже, нередко бактериальные агенты могут выступать в роли копатогена или вызывать развитие осложнений, например внебольничной пневмонии. По данным Роспотребнадзора, частота внебольничной пневмонии у детей почти в 2 раза превышает заболеваемость населения в целом и коррелирует с сезонным повышением уровня острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). До трети случаев внебольничной пневмонии вызваны смешанной вирусно-бактериальной инфекцией [5].
Ключевыми бактериальными возбудителями инфекций респираторной системы являются пневмококк, гемофильная палочка, β-гемолитический стрептококк группы А), атипичные бактерии (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae) [6].
Кашель как симптом ОРЗ у детей
Кашель – один из наиболее частых симптомов ОРЗ, по поводу которого обращаются за амбулаторной медицинской помощью. Острый кашель, вызванный инфекциями дыхательных путей, – самая распространенная патология детского возраста. На его долю приходится более 50% новых обращений пациентов в систему первичной медико-санитарной помощи, кашель служит основным поводом для консультаций в фармацевтической практике [7]. Острым и подострым (затяжным острым) считают кашель длительностью до 8 недель, свыше этого периода кашель расценивают как хронический [8]. Европейское респираторное сообщество предлагает рассматривать кашель длительностью более 4 недель у детей до 14 лет как хронический [9]. Такой подход аргументирован тем, что у 50% детей с ОРЗ кашель регрессирует спонтанно или в результате терапии к 10-му дню болезни [10], а продолжительный кашель может быть симптомом основного заболевания (инородное тело, бронхиальная астма, бронхоэктазия, туберкулез, коклюш и др.), требующего тщательного обследования ребенка. Кашель, как правило, появляется на 2-й или 3-й день заболевания и доставляет ребенку выраженный дискомфорт, нарушает сон, вызывает тревогу у родителей и влияет на качество жизни детей [11–13].
Основной причиной патологического кашля при острых инфекциях дыхательных путей является нарушение мукоцилиарного клиренса в результате изменения продукции и реологических свойств мокроты вследствие инфекционного процесса, что предрасполагает к формированию гиперреактивности бронхов [14]. Образование бронхиального секрета – одна из обязательных составляющих нормального функционирования бронхиального дерева [15]. Трахеобронхиальная слизь в обычных условиях обладает бактерицидным действием, обеспечиваемым секреторными иммуноглобулинами и неспецифическими факторами защиты (лизоцим, трансферрин, интерфероны, опсонины и др.). Слизистая оболочка дыхательной системы имеет собственный резидентный микробиом (Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria, Bacteroides), обеспечивающий колонизационную резистентность: способность защищать экосистему слизистых оболочек от патогенных микроорганизмов. Колонизационная резистентность выступает как неотъемлемая часть мукозального иммунитета, определяющего течение инфекционного процесса, выраженность клинических и лабораторных проявлений, исход заболевания [16]. Воспаление органов дыхания при ОРВИ сопровождается компенсаторной дискринией (увеличением бронхиальной секреции). Изменяется и состав трахеобронхиального секрета: увеличение содержания гликопротенов наряду со снижением уровня сиаломуцинов приводит к уменьшению водного компонента мокроты и повышению ее вязкости, нарушению соотношения слоев гель/золь, что затрудняет работу мерцательного эпителия [14]. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева может приводить не только к вентиляционным нарушениям, оксидативному стрессу, но и к снижению местной иммунологической защиты дыхательных путей с высоким риском развития затяжного течения воспалительного процесса и даже его хронизации.
Острый воспалительный процесс вызывает грубые морфологические изменения слизистой оболочки и нарушение транспортной функции цилиарного эпителия. Отмечаются разрушение и слущивание эпителиальных клеток, ультраструктурные изменения реснитчатых клеток и самих ресничек, нарушение двигательной активности мерцательного эпителия, что приводит к нарушению функции мукоцилиарной системы. Так, уже через несколько часов после начала острого вирусного ринита отмечается резкое угнетение или прекращение биения ресничек мерцательного эпителия. В этих условиях микроорганизмы, оседающие на слизистой оболочке, задерживаются на ее поверхности, инфицируют клетки и способствуют усугублению воспаления. Эти нарушения локальны, носят вторичный характер (в отличие от первичной цилиарной дискинезии) и обратимы. Восстановление мукоцилиарной системы происходит в среднем через 3–6 недель после перенесенной ОРВИ [17].
Важно отметить, что кашель является неспецифичным симптомом и не всегда свидетельствует о поражении респираторного тракта. Необходимо исключить патологию желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеально-рефлюксную болезнь), центральной нервной системы (психогенный кашель), инородное тело дыхательных путей. Но чаще всего острый кашель действительно служит симптомом воспалительных инфекционных заболеваний органов дыхания [18]. ОРЗ может протекать в виде ринита, синусита, фарингита, острого бронхита, бронхиолита и др. Неэффективность кашля у детей, особенно раннего возраста, может быть обусловлена слабой выраженностью кашлевого рефлекса, повышенной вязкостью мокроты, нарушением бронхиальной проводимости, поверхностным дыханием ребенка [2].
Медикаментозное управление кашлем в первую очередь направлено на изменение вязкости, эластичности и адгезивности бронхиальной слизи для облегчения ее откашливания. Препараты, оказывающие влияние на состав и качество мокроты, получили название мукоактивных [19].
Свойства амброксола и его применение
Среди мукоактивных препаратов особое место занимает амброксол, активный метаболит бромгексина, являющийся мукокинетиком и секретолитиком [20]. Основной эффект амброксола – активизация мукоцилиарного клиренса, облегчение отхождение мокроты и увеличение продуктивности кашля. Каким же образом реализуется данный эффект? Одним из ключевых действий амброксола является стимуляция синтеза сурфактанта. Этот сложный комплексный механизм воздействия еще до конца не изучен [21]. Сурфактант – липопротеидный комплекс, синтезируемый альвеолоцитами второго типа. Он образует каркас, препятствующий ателектазированию альвеол на выдохе, создает барьер для внедрения патогенных микроорганизмов; обеспечивает элиминацию макрофагами вирусов, бактерий и инородных частиц из альвеол в бронхи; улучшает скольжение бронхолегочного секрета в альвеолах. Сурфактант играет важную роль в функционировании верхних и нижних дыхательных путей. Сурфактант снижает поверхностное натяжение альвеол, предотвращая их коллапс, что особенно актуально для младенцев с респираторным дистресс-синдромом [22]. Также известно, что сурфактант снижает вязкость слизи в бронхиальном секрете за счет деполимеризации кислых полисахаридных волокон и стимуляции нейтральной продукции полисахаридов железистыми клетками [23]. В дополнение к этим действиям сурфактант повышает эффективность кашля, отделяя золевый и гелевый слои слизи дыхательных путей и уменьшая ее адгезию к эпителию дыхательных путей [24]. Амброксол накапливается в пластинчатых телах, секреторных лизосомах пневмоцитов II типа, содержащих сурфактант [25]. Активизация синтеза фосфолипидов под действием амброксола, а также участие в гомеостазе ионов водорода и кальция повышают количество сурфактанта и облегчают его высвобождение из пневмоцитов, приводят к усилению мукоцилиарный транспорта, улучшению вентиляционной функции дыхательных путей [26].
Мукоактивные свойства амброксола обеспечивают уменьшение количества и вязкости бронхиального секрета за счет ингибиции экспрессии гена MUC5AC в респираторном эпителии [27]. MUC5AC считается биомаркером бокаловидных клеток дыхательных путей и широко используется для изучения метаплазии бокаловидных клеток. Являясь одним из основных гельформирующих мукопротеинов, MUC5AC вырабатывается бокаловидными клетками и отвечает за высокую вязкость слизи, продуцируемой ими.
В эксперименте in vitro на культуре эпителиальных клеток дыхательных путей человека, стимулированных цитокином интерлейкином-13, амброксол значительно снижал как индуцированную секрецию MUC5AC, так и его содержание в клетках независимо от концентрации препарата. Полученные результаты коррелировали с улучшением реологических параметров слизи [28]. Амброксол оказывает активирующее воздействие на клетки желез эпителия слизистой оболочки дыхательных путей, выделение слизистого секрета в альвеолах и бронхах [29]. Изменение физико-химических свойств мокроты под действием амброксола приводит к снижению ее вязкости, облегчает экспекторацию. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали эффективность препарата в отношении отхождения, разрыхления мокроты, влияния на ее объем, вязкость [30–32]. Улучшение дренажной функции бронхов при применении амброксола позволяет рекомендовать его при обструктивном бронхите [33].
В дополнение к этим свойствам амброксол также имеет множество фармакодинамических свойств, влияющих на различные звенья патологического процесса в дыхательной системе [29].
В моделях на животных также сообщалось, что амброксол дозозависимо увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта за счет увеличения частоты биения ресничек, способствует восстановлению мукоцилиарного транспорта [34].
Воспалительный процесс в организме сопровождается повышенной выработкой свободных радикалов, приводящих к накоплению токсических продуктов окисления химической модификации и повреждению биологических мембран клеток, окислительному стрессу. Амброксол обладает антиоксидантными свойствами за счет прямого действия и защиты от активных форм кислорода путем ингибирования продукции хлорноватистой кислоты активированными нейтрофилами. Выявленная способность амброксола ограничивать высвобождение эластазы позволяет предположить возможность его использования для уменьшения воздействия свободных радикалов и в качестве «антипротеазного щита» [34]. Дополнительное противовоспалительное свойство осуществляется за счет ингибирования лейкоцитами секретирования провоспалительных медиаторов. В исследованиях на крысах in vitro амброксол достоверно снижал индуцированный липополисахаридом (ЛПС) синтез цитокинов в альвеолярных макрофагах, а также ЛПС-индуцированную продукцию оксида азота [35]. В исследовании японских ученых на экспериментальной модели астмы у мышей показано, что амброксол также проявляет иммуномодулирующие свойства. Эффектами препарата оказались уменьшение гиперреактивности дыхательных путей, метаплазии бокаловидных клеток, снижение числа эозинофилов и Th2-связанных цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже [36].
При совместном применении с антибиотиками амброксол способствовал усилению бактерицидного эффекта, увеличивая их диффузию в ткани легких [37]. Эта гипотеза нашла подтверждение в исследовании O. Basabe-Burgos (2019), в котором полимиксин E вводили вместе с порактантом α (сурфактант животного происхождения), в результате чего бактериальная нагрузка снижалась в легких быстрее, чем при применении одного полимиксина Е [38].
Формирование биопленок служит ключевым фактором вирулентности широкого круга патогенных бактерий, которые вызывают как острые, так и хронические инфекции. Резистентность бактерий к антибактериальным средствам, связанная с формированием биопленок, лежит в основе большинства рецидивирующих и хронических инфекционных заболеваний. Для решения данной проблемы разрабатываются различные стратегии, направленные на подавление образования биопленок [39]. Последние данные об активности амброксола в отношении биопленок позволяют рассматривать препарат как возможное терапевтическое средство, играющее активную роль в предотвращении основных инфекций дыхательных путей, таких как пневмония, развивающаяся на фоне искусственной вентиляции легких, муковисцидоз и хроническая обструктивная болезнь легких, которые в настоящее время трудно поддаются лечению из-за устойчивости к антибиотикам. Амброксол нарушает структурную целостность бактериальных биопленок, что было подтверждено с помощью сканирующей электронной микроскопии. Показано, что биопленка Pseudomonas aeruginosa (продуцируемая in vitro) становилась тоньше и фрагментировалась после 7 дней воздействия амброксола [40].
В рандомизированноем двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном N. Principi et al., показана эффективность сиропа амброксола в дополнение к лечению антибиотиками у 120 детей в возрасте от 1 месяца до 11 лет с бактериальной пневмонией [41]. Оценка эффективности включала время купирования лихорадки, кашля, одышки, динамику аускультативной картины, рентгенологических данных. К концу лечения у всех детей нормализовалась температура тела, частота сердечных сокращений и дыхания, купированы кашель и одышка независимо от приема амброксола или плацебо. Однако с 3-го дня выраженность кашля значительно быстрее снижалась у детей, получавших амброксол, по сравнению с плацебо (p<0,05), а с 4-го дня аускультативная картина значительно улучшалась при лечении амброксолом по сравнению с плацебо (p<0,05). Кроме того, рентгенологическая картина нормализовалась у 79% детей, получавших амброксол, по сравнению только с 53% в группе плацебо (p<0,01). В обзоре Кокрейн C. Chang (2014) приводятся данные 4 исследований у 224 детей и взрослых с пневмонией, получавших муколитики (амброксол и бромгексин) и антибиотики, показавшие сокращение сроков разрешения кашля при совместном применении амброксола/бромгексина и антибиотиков [42].
Важно отметить, что в лечении неонатальной пневмонии амброксол достоверно улучшал функцию легких, снижая экспрессию воспалительных факторов, ингибируя апоптоз клеток и активацию сигнального пути фактора транскрипции NF-kB [43].
Обнаружена опосредованная противовирусная активность амброксола за счет повышения уровня эндогенных ингибиторов протеаз, иммуноглобулинов-А (IgA) и IgG. Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА [44–46]. Амброксол обладает противовоспалительной активностью за счет ингибирования синтеза интерлейкинов и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). In vitro амброксол и бромгексин показали способность модулировать ключевое взаимодействие между рецептор-связывающим доменом (RBD) спайкового белка SARS-CoV-2 и человеческого ACE2. Амброксол дозозависимо повышал выживаемость зараженных клеток культуры, подавлял репликацию вируса, что делает его перспективным кандидатом в качестве возможного средства профилактики и/или лечения инфекции SARS-CoV-2 [47]. В другом исследовании амброксол в ингаляционной форме оказывал блокирующее воздействие на систему кислой сфингомиелиназы, активация которой вызывает высвобождение церамида, способствующего проникновению многих вирусов в эпителиальные клетки (в т.ч. SARS-CoV-2 и риновируса). Таким образом, препарат предотвращает развитие вирусной инфекции и ее распространение в эпителии респираторного тракта [48].
Локальное анестестезирующие действие амброксола обнаружено еще в 1977 г., однако механизм этого эффекта был неясен. Позже были получены доказательства, согласно которым амброксол ингибирует нейрональные натриевые каналы клеточных мембран, действуя как типичный местный анестетик, оказывая противокашлевое действие при патологическом сухом кашле [49]. Исследования показали эффективность леденцов с амброксолом при лечении боли в горле [50].
Амброксол зарегистрирован для лечения острых и хронических бронхолегочных заболеваний с выделением вязкой мокроты [51]. При пероральном применении биодоступность составляет 79%, самая высокая концентрация амброксола обнаруживается в легких. В легочной ткани человека амброксол обнаружен в концентрациях, в 15–20 раз превышающих концентрации в крови [52].
Амброксол может быть назначен с 1-го месяца жизни. Важным преимуществом данного мукоактивного средства является широкая линейка форм: он выпускается в виде таблеток 30 мг, пастилок 15 мг, сиропа 15 мг/5 мл и 30 мг/5 мл, а также раствора для приема внутрь и ингаляций 7,5 мг/мл. Амброксол в виде раствора используют для небулайзерной терапии самостоятельно или в комбинации с бронхолитиками, ингаляционными глюкокортикостероидами [53]. Небулайзерный способ доставки позволяет повышать терапевтический эффект, снижает общую эффективную дозу, уменьшает риск побочных эффектов [54].
Многочисленные контролируемые исследования детей в возрасте от 0 до 12 лет продемонстрировали хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов, напрямую связанных с лечением, при применении амброксола [41, 55–58].
Комитет по оценке рисков фармаконадзора (PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) после недавней оценки риска и пользы для всех препаратов бромгексина/амброксола [59], пришел к следующему выводу: соотношение польза–риск для лекарственных средств, содержащих амброксол и бромгексин, остается благоприятным.
Заключение
Таким образом, амброксол обладает высокой клинической эффективностью при острых респираторных заболеваниях респираторного тракта у детей. Амброксол характеризуется рядом уникальных свойств, влияющих на механизмы кашля, продукцию и транспорт бронхиальной слизи, функцию сурфактантной системы. Препарат оказывает потенцирующее взаимодействие в отношении различных звеньев патогенеза воспалительных заболеваний органов дыхания. Доказанная эффективность, отсутствие серьезных нежелательных реакций расширяют возможности применения амброксола в педиатрической практике.
