В течение многих лет гастродуоденальные язвенные кровотечения (ГДЯК) являются одной из самых актуальных проблем, стоящих перед врачами различных специальностей, несмотря на постоянное усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики этого грозного осложнения [1–3].
Гастродуоденальные язвенные кровотечения занимают более половины всех острых кровотечений из пищеварительного тракта, составляя более 100 случаев в год на 100 тыс. взрослого населения [4, 5]. Общая летальность как исход этого осложнения также остается на достаточно высоком уровне, составляя 10–14 % [6, 7].
Проблема ГДЯК обусловлена следующими обстоятельствами: широкой распространенностью язвенной болезни (более 10 % населения) и превалирующим ростом “острых” осложнений в течение последних 40 лет; ненормированным приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и проведением агрессивной антикоагулянтной терапии; старением населения и увеличением полиморбидности пациентов с ГДЯК, составляющих основную и наиболее тяжелоподающуюся лечению группу; отсутствием тенденции к улучшению результатов лечения больных ГДЯК и сохраняющейся высокой летальностью при них; отсутствием единой доктрины лечения ГДЯК [8, 9].
Гастродуоденальные язвенные кровотечения чаще возникают среди больных, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при развитии симптоматических эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (ЭЯПЖиДК) [10–12]. К симптоматическим ЭЯПЖиДК (острые или хронические очаговые деструкции слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки) по этиопатогенезу относят изъязвления, возникающие на фоне хронических заболеваний внутренних органов (желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, легких, сердечно-сосудистой системы, почек, сахарного диабета и др.), лекарственные (при приеме НПВС, кортикостероидов, производных индола, гистамина и т. д.), эндокринные (при гиперпаратиреозе, ульцерогенной опухоли поджелудочной железы – синдроме Золлингера–Эллисона и др.), стрессовые (при инфаркте миокарда, ожоговой болезни, инсульте, шоке, в послеоперационном периоде и т. д.) [13–15]. Симптоматические и особенно стрессовые ЭЯПЖиДК могут быть источником кровотечения в 20–60 % от всех кровотечений из верхнего отдела ЖКТ [16, 17]. С 1970-х гг. во всем мире отмечается увеличение частоты стрессовых язв, что объясняется ростом тяжелого травматизма; развитием оперативной техники и анестезиологии, которые позволили проводить обширные, ранее невыполнимые операции; усовершенствованием реанимации и интенсивного лечения больных, находящихся в критическом состоянии; улучшением диагностики гастродуоденальных язв в результате широкого применения современных эндоскопов [18, 19].
Основными патогенетическими механизмами ЭЯПЖиДК являются секреция кислоты, ишемия слизистой оболочки (СО) вследствие гипоперфузии и дуодено-гастральный рефлюкс [20–22]. Гипоперфузия желудка приводит к дисбалансу окислительных процессов и служит непосредственной причиной повреждения СО. Более того, восстановление кровообращения после длительной гипоперфузии приводит к неокклюзивному нарушению мезентерального кровообращения, что в еще большей степени усугубляет поражение СО. Система микроциркуляции является фактором, определяющим степень компенсации или декомпенсации метаболических процессов в СО. Результатом ишемии является снижение способности к нейтрализации ионов водорода, что индуцирует массивную гибель клеток и вызывает образование язв. Активность защитных механизмов (таких как продукция слизи) также резко снижается [23, 24].
Побочные эффекты при применении НПВС в ЖКТ связаны прежде всего с ингибированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и ослаблением физиологической гастропротективной роли простагландинов Е2, снижением пролиферативной способности клеток СО ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль и снижение числа тромбоцитов, их агрегационной способности [25, 26].
В лечении ГДЯК необходимо соблюдать следующие принципы: восполнение объема циркулирующей крови, терапия шока, остановка кровотечения (гемостаз) и противоязвенное лечение.
Гемостаз может быть местным и общим, консервативным и оперативным [27, 28]. Местная гемостатическая терапия включает (арсенал ее с каждым годом расширяется): эндоскопический гемостаз, гипотермию желудка (промывание желудка холодной водой), применение средств, снижающих фибринолитическую активность СО желудка и раскрывающих артериовенозные шунты. Наиболее часто используются следующие методы эндоскопического гемостаза: обкалывание источника кровотечения лекарственными средствами, диатермокоагуляцию, лазерную фотокоагуляцию, прицельное орошение кровоточащей язвы гемостатическими препаратами, клипирование арозированных сосудов, криовоздействие на источник кровотечения.
При ГДЯК проводят паллиативные и радикальные операции [29, 30]. Хирургические способы лечения ГДЯК применяются лишь по строгим показаниям, поскольку послеоперационная летальность в таких случаях достигает 50 % [31].
В исследованиях показано, что образование кровяного сгустка в полости желудка происходит эффективнее, а его растворение протеолитическими ферментами замедляется в условиях высоких значений рН [32]. В развитии ГДЯК имеет большое значение общее время, в период которого рН внутри желудка меньше 4; при увеличении этого интервала снижается частота подобных изменений [33]. Для предупреждения ГДЯК и в комплексной интенсивной терапии имеется опыт использования препаратов, применяемых при лечении язвенной болезни, т. е. антацидные средства, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы (ИПП) [34, 35].
Применяемые для профилактики ГДЯК и лечения ЭЯПЖиДК препараты имеют следующие недостатки [36–38]:
• антациды – снижают кислотность путем химического взаимодействия с соляной кислотой в желудке, не влияют на секрецию соляной кислоты, их необходимо принимать часто для достижения оптимального рН (почти через 1–2 часа) и только внутрь; ввиду своей консистенции они могут вызывать окклюзию назогастрального зонда, приводят к нарушению водно-электролитного баланса, развитию диареи, влияют на абсорбцию значительного количества лекарств, необходимых в кризисных ситуациях (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, противоэпилептических средств, непрямых антикоагулянтов, НПВС, сердечных гликозидов и др.);
• сукральфат – являясь комплексом гидроксида алюминия и октасульфата сахарозы, растворяется в кислой среде, формируя защитную полимерную пастообразную массу; также принимается только внутрь, может приводить к окклюзии назогастрального зонда, он менее эффективен при повышении рН желудочного сока выше 4, приводит к запору, способствует накоплению алюминия в организме, вызывает гипофосфатемию, снижает эффективность некоторых препаратов, принятых внутрь (дигоксина, непрямых антикоагулянтов, фторхинолонов, антацидов), противопоказан при угрозе кишечной непроходимости, хронической почечной недостаточности;
• блокаторы Н2-рецепторов гистамина – хотя имеется возможность их внутривенного применения (преимущество по сравнению с антацидами и сукральфатом), эта группа препаратов вызывает тахифилаксию (быстрое снижение лечебного эффекта при повторном применении), что затрудняет поддержание рН желудочного сока выше 4; препараты данной группы не ингибируют секрецию соляной кислоты, вызванную повышением вагусного тонуса, что делает их менее эффективными для больных церебральными нарушениями, взаимодействуют с широким спектром лекарственных средств (снотворными, нейролептиками, антиаритмическими средствами, опиоидными анальгетиками и др.); часто при их применении возникают головная боль, диарея, кишечная диспепсия, а т. к. препараты выводятся почками, их дозу следует корректировать для пациентов со сниженным клиренсом креатинина.
Среди всех антисекреторных препаратов ИПП, имеющиеся в настоящее время (омепразол, рабепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол), наиболее эффективно подавляют базальную и стимулированную продукцию соляной кислоты путем угнетения Н+/К+-АТФазы – протонного насоса париетальной клетки [39, 40]. Все ИПП являются производными бензимидазола, имеют единое молекулярное “ядро” в своей основе. Химические радикалы (“надстройка ядра”) индивидуализируют свойства разных ИПП: места связывания с молекулой Н, К-АТФазы, стабильность в кислой среде, особенности трансформации молекулы в активную форму, особенности взаимодействия с системой цитохрома P450.
Для профилактики и лечения ЭЯПЖиДК ИПП должны обладать следующими свойствами:
• иметь спектр лекарственных форм (внутривенную, для приема внутрь перорально или через назогастральный зонд);
• повышать внутрижелудочный рН (выше 4) длительное время;
• незначительно взаимодействовать с другими лекарственными средствами;
• иметь благоприятный профиль безопасности, позволяющий применять пациентам с полиорганной недостаточностью.
Все ИПП имеют формы для приема перорально; формы для внутривенного введения существуют у омепразола, пантопразола, эзомепразола, лансопразола.
По данным проведенного исследования [41, 42], пантопразол в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз. Показатели фармакокинетики: площадь под кривой “концентрация–время” – AUC (area under curve) – 5,35 мг × ч/л, максимальная концентрация в плазме крови (5,26 мг/л), период полувыведения (1,11 часа) после внутривенного введения пантопразола (Контролока) в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней оказались сравнимыми с показателями, полученными после его однократного внутривенного введения [43]. Фармакокинетика пантопразола в сыворотке/плазме крови имела линейный характер и не зависела от пути введения при применении 20, 40 и 80 мг; уровень рН в желудке повышался пропорционально дозе препарата [44]. Линейность значений показателей фармакокинетики пантопразола сохраняется даже при внутривенном введении в дозе 240 мг. Эти фармакокинетические свойства существенно отличаются от выявленных при внутривенном введении омепразола. При повышении дозы последнего в том же диапазоне показатель AUC изменялся непропорционально, а период полувыведения увеличивался уже после однократного внутривенного введения [41, 45].
Благодаря высокой биодоступности уже начиная с первого приема Контролок (пантопразол) быстро подавляет секрецию соляной кислоты. В течение первых трех суток лечения Контролоком (40 мг) отмечено более быстрое проявление его действия и более выраженное снижение желудочной кислотной секреции (до 46 часов), чем при лечении омепразолом в дозе 20 мг (28 часов), эзомепразолом (28 часов) [39, 41, 46], а также стабильный эффект с первой дозы и при повторном применении [37, 47].
Проведенное рандомизированное двойное слепое исследование доказало, что дополнительное введение Контролока (80 мг внутривенно болюсно, затем в виде капельной инфузии 8 мг/ч) на протяжении 3 дней по сравнению с введением аналогичной дозы омепразола позволило больным ГДЯК при эндоскопическом гемостазе (инъекции 1 : 10 тыс. адреналина 8–15 мг) в 3 раза снизить риск повторного ГДЯК, в 4 раза – необходимость в хирургическом вмешательстве, в 2 раза – смертность и длительность госпитализации [48].
Все ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, его изоферментов CYP2C19, CYP3A4. Взаимодействие отдельных представителей группы ИПП с другими препаратами существенно различается при введении первой дозы и повторном применении [37, 47]. По сравнению с другими ИПП Контролок (пантопразол) слабо ингибирует систему цитохрома P450, что отчетливо снижает возможность его влияния на метаболическую элиминацию одновременно принимаемых препаратов по сравнению с омепразолом или лансопразолом. В частности, он не вступает в клинически значимое взаимодействие с такими препаратами, как кофеин, метопролол, теофиллин, метронидазол, амоксициллин, кларитромицин, диклофенак, напроксен, диазепам, карбамазепин, дигоксин, нифедипин, варфарин, циклоспорин и др., применяемыми в интенсивной терапии. В то же время при приеме омепразола имеются ограничения [36, 49]. Для больных с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина – 0,48–14,7 мл/мин), нет необходимости в снижении дозы пантопразола; его суточная доза не должна превышать 40 мг/сут [41]. Для больных циррозом печени несколько увеличивается период полувыведения Контролока, но коррекции дозировки не требуется. При тяжелых нарушениях функции печени доза может быть снижена до 40 мг 1 раз в два дня. Таким пациентам необходимо следить за уровнем печеночных ферментов. Лицам пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Суточную же дозу омепразола (20 мг) не следует превышать пациентам с нарушенной функцией почек, печени, а также больным пожилого возраста [43].
Контролок (пантопразол) – единственный из ИПП, обладающий характерными свойствами, которые при его применении создают удобства не только для больных, но и для врачей. Эти свойства включают быстрый, эффективный контроль выделения кислоты (что способствует ускорению излечения и немедленному ослаблению выраженности симптомов), простоту использования и перевода с внутривенного лечения на прием таблеток, хорошую переносимость больными, безопасность, стабильность и предсказуемость эффекта, отсутствие потенциального лекарственного взаимодействия и положительное отношение больных к избранной стратегии лечения.
