Еще относительно недавно HER2-позитивный подтип рака молочной железы (РМЖ) являлся наиболее неблагоприятным по течению и прогнозу. Активация HER2-зависимого пути обусловливала, с одной стороны, высокую агрессивность и значительный метастатический потенциал опухоли, с другой – резистентность к доступным на тот момент вариантам системного лечения (химио-, эндокринотерапия).
Введение в клиническую практику трастузумаба действительно изменило судьбу больных HER2-позитивным РМЖ. Использование трастузумаба в адъювантном режиме больными ранними формами РМЖ позволило достоверно снизить относительный риск (ОР) развития рецидива болезни и смерти. По данным финального анализа исследования BCIRG 006, 10-летняя выживаемость без прогрессирования больных, получавших режим AC-TH (4 курса доксорубицин+циклофосфамид с последующим использованием 4 курсов доцетаксела с одновременным началом применения трастузумаба в течение года), составила 74,6%, 73,0% – при использовании режима TCH (6 курсов доцетаксел+карбоплатин с одновременным началом применения трастузумаба в течение года) и только 67,9% – при проведении только адъювантной химиотерапии AC-T (4 курса доксорубицин+циклофосфамид с последующим использованием 4 курсов доцетаксела) без трастузумаба. Десятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 85,9%, 83,3 и 78,7% соответственно. Таким образом, было показано, что использование трастузумаба в адъювантном режиме позволяет снижать ОР рецидива болезни на 28% (р<0,0001) при использовании режима АС-ТН и на 23% (р=0,0011) при режиме ТСН, а смерти – на 37% (р<0,0001) и 24% (р=0,0075) соответственно [1].
Добавление в 1-й линии лечения трастузумаба к различным режимам химиотерапии (как моно-, так и комбинаций) позволило добиться медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) 10–12 месяцев [2–6] и увеличить медиану ОВ на сроки, сопоставимые с таковыми, достигнутыми за десятилетия модернизации химиотерапии, – на 7,0–8,5 месяцев и приблизить ее к 3-летнему рубежу.
Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи 1-й линии терапии больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ, более трети больных имели прогрессирование болезни в течение первого года терапии. Долгое время тактика дальнейшей терапии при прогрессировании на трастузумаб-содержащей терапии оставалась неопределенной.
Принцип сохранения анти-HER-терапии в случае прогрессирования болезни оказался неожиданным для онкологов, т.к. для большинства противоопухолевых препаратов при прогрессировании подразумевалась их замена на альтернативные по механизму действия. Значимость же HER2 для опухоли оказалась столь высокой, что даже после прогрессирования сохранение блокады именно этого пути активации опухоли оказалось необходимым для достижения оптимального противоопухолевого эффекта.
В 2006 г. С. Jackisch и соавт. опубликовали результаты мета-анализа, включившего 85 сообщений о продолжении или прекращении терапии трастузумабом в случае прогрессирования болезни на фоне его применения, в котором был наглядно продемонстрирован выигрыш в ОВ у больных при продолжении терапии трастузумабом: 13,4 месяца при прекращении использования трастузумаба против 20,1 месяца при его продолжении [7].
Аналогичные результаты были продемонстрированы и в рандомизированном исследовании GBG-26: при медиане наблюдения 15,6 месяца медиана ВБП у больных, которым терапия трастузумабом была прекращена (по условиям исследования они получали монотерапию капецитабином), составила 5,6 месяца против 8,2 – у больных, получавших трастузумаб+капецитабин (ОР=0,69; p=0,0338). Значимые различия наметились и в отношении ОВ: 20,4 месяца при монотерапии капецитабином и 25,5 – при продолжении терапии трастузумабом с капецитабином (р=0,257) [8].
Было установлено, что у ряда пациентов, получавших трастузумаб, развивается первичная или приобретенная резистентность к проводимой анти-HER-терапии. Под первичной резистентностью понимается изначальное отсутствие эффекта при терапии трастузумабом, а приобретенная резистентность развивается уже либо в процессе терапии, либо после ее завершения.
Считается, что основными механизмами развития резистентности к трастузумабу являются:
- включение других альтернативных путей передачи сигнала либо
- изначальное или произошедшее уже в процессе лечения структурное изменение внеклеточного домена рецептора HER2 (например, p95ErbB2, внеклеточный домен которого является «невидимым» для терапевтических моноклональных антител, но при этом остается функционально активным рецептором) [9–11].
Лапатиниб – малая молекула, обратимый ингибитор ErbB1 (EGF) и ErbB2 (HER-2)-рецепторов с внутриклеточным механизмом действия. Лапатиниб конкурирует с АТФ за АТФ-связывающий сайт внутриклеточного домена тирозинкиназных рецепторов ErbB1 и ErbB2, предотвращая их фосфорилирование [12]. Снижение интенсивности фосфорилирования блокирует передачу внутрь опухолевой клетки стимулирующих ростовых сигналов через сигнальные пути MAPK и PI3K [13]. Таким образом, лапатиниб влияет на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток, что доказано в исследованиях in vitro. Появление лапатиниба было определено следующими теоретическими предпосылками: по вполне понятным причинам (блокада нескольких альтернативных путей стимуляции опухолевой клетки), использование препаратов, направленных сразу на несколько мишеней, предпочтительней, т.к. потенциально позволяет избегать или отсрочивать появление резистентности; в то же время для реализации блокирующего эффекта малых молекул (воздействие на внутриклеточную часть рецептора) является непринципиальным полная структурная сохранность внеклеточного домена рецептора, что может определять возможность преодоления резистентности к трастузумабу.
В доклинических исследованиях было показано, что лапатиниб не обладает перекрестной резистентностью с трастузумабом, более того, лапатиниб оказался эффективным как на трастузумаб-чувствительных, так и на трастузумаб-резистентных клеточных линиях [14, 12].
С целью изучения эффективности тактики изменения анти-HER-терапии в случае прогрессирования на трастузумаб-содержащей терапии в 2004 г. было инициировано рандомизированное исследование III фазы (EGF 100151), включившее 324 больных местно-распространенным (IIIb и IIIc стадии) или метастатическим HER2-позитивным РМЖ, имевших доказанное прогрессирование болезни во время или после завершения терапии трастузумабом, длительность которой должна была составлять как минимум 6 недель в монотерапии или в комбинации с антрациклин- и/или таксан-содержащими режимами химиотерапии. HER2-позитивный статус должен был быть подтвержден по данным иммуногистохимического исследования («3+) и/или FISH (Fluorescence In Situ Hybridization). Допускалось включение больных, имевших метастазы в головной мозг, при условии, что терапия кортикостероидами и противосудорожными препаратами по этому поводу была завершена более 3 месяцев назад.
Больные были рандомизированы в две терапевтические группы в соотношении 1:1: I группа получала комбинацию лапатиниба (1250 мг/сут внутрь ежедневно, длительно) и капецитабина (2000 мг/м2/сут внутрь, дни 1–14, каждые 3 недели); II группа – монотерапию капецитабином (2500 мг/м2/сут внутрь, дни 1–14 каждые 3 недели). Распределение больных по группам было сбалансированным. Следует отметить, что 96% включенных в исследование больных в обеих группах имели отдаленные метастазы, 97% ранее получали антрациклины и 97% получали таксаны. Трастузумаб получали 97% больных, из них 91% – в лечебных режимах по поводу метастатической болезни и только 5% – в качестве адъювантной терапии. Практически половина включенных больных (48% в группе комбинированной терапии и 50% в группе монотерапии капецитабином) имели >3 зон метастатического поражения, а 77% больных в обеих группах имели висцеральные метастазы. Медиана времени от момента прекращения терапии трастузумабом до рандомизации составила 5,3 недели в группе комбинации лапатиниба с капецитабином и 6 недель в группе монотерапии капецитабином. Медиана времени предшествовавшей терапии трастузумабом составила 42 и 44 недель соответственно.
Первичной целью исследования стало время до прогрессирования болезни. Дополнительно оценивались ОВ, объективный ответ, частота достижения контроля болезни, включившего частичную и полную ремиссию, а также стабилизацию болезни >6 месяцев и переносимость лечения. Особое внимание уделялось кардиологической безопасности проводимого лечения.
В 12.2006 Ch.E. Geyer и соавт. представили результаты первого промежуточного анализа этого исследования [15]. В группе терапии капецитабином (n=161) на момент анализа медиана ВБП составляла 4,4 месяца, в то время как среди 163 больных, рандомизированных в группу терапии комбинацией лапатиниб+капецитабин, составила 8,4 месяца (ОР=0,49; p<0,001). Частота достижения объективного эффекта и контроля болезни оказалась значимо выше у больных, получавших комбинацию лапатиниба и капецитабина: 22 и 27% соответственно при использовании комбинации против 14 и 18% соответственно при монотерапии капецитабином. Значимых различий в отношении ОВ между группами отмечено не было (ОР=0,92; р=0,72).
При сравнении переносимости лечения не было отмечено существенного увеличения частоты серьезных побочных эффектов (3–4-й степеней) в группе терапии лапатинибом и капецитабином. У больных, получавших комбинацию лапатиниб+капецитабин, отмечено достоверное увеличение только частоты диареи, диспепсических явлений и сыпи. Следует отметить, что в большинстве случаев это была диарея 1–2-й степеней, частота развития диареи 3-й степени была сопоставимой в обеих группах (12 и 11% соответственно); 4-я степень диареи развилась лишь у 2 пациенток, получавших комбинацию препаратов. Диспепсические явления (только 1-й и 2-й степеней) отмечены в 11% случаев при комбинированном лечении и в 3% при монотерапии капецитабином (р=0,014). Сыпь 1–2-й степеней, являясь специфическим для терапии лапатинибом побочным эффектом, была зарегистрирована в 28% случаев, в то время как у больных, получавших монотерапию капецитабином, только в 15%. Не было отмечено ни одного случая выбытия пациентки из исследования в связи с развитием значимой кардиальной токсичности.
Полученные при первом промежуточном анализе различия между группами в отношении времени до прогрессирования послужили причиной тому, что уже с 03.04.2006 все больные, рандомизированные в группу монотерапии капецитабином и не имевшие прогрессирования на тот момент, были переведены на терапию комбинацией лапатиниба и капецитабина.
В декабре 2007 г. D. Cameron и соавт. представили анализ результатов терапии уже 399 пациенток, включенных в это исследование до 03.04.2006 (дополнительно в анализ были включены результаты лечения еще 75 пациенток) [16].
Несмотря на перекрест в терапии и включение дополнительных больных в исследование, ко времени последнего анализа различия между группой терапии лапатиниб+капецитабин и группой монотерапии капецитабином в отношении медианы ВБП сохранили свою статистическую достоверность: 6,2 месяца против 4,3 соответственно (ОР=0,57; р<0,001). Добавление лапатиниба было одинаково эффективным в отношении ВБП в обеих группах независимо от срока между окончанием терапии трастузумабом и включением пациенток в исследование. Выживаемость без прогрессирования также не зависела от таких характеристик, как распространенность болезни (наличие или отсутствие висцеральных метастазов, число зон метастатического поражения), рецепторный статус и длительность предшествующей терапии трастузумабом (>44 недель против <44 недель).
После включения данных еще о 75 пациентках при анализе ОВ была отмечена тенденция к увеличению последней в группе больных, получавших комбинацию лапатиниб+капецитабин (ОР=0,78; р=0,177).
Дополнительный анализ данных еще 75 пациенток не изменил общих результатов непосредственной эффективности, опубликованных в 2006 г. По данным независимых экспертов (оценка непосредственного эффекта по RECIST 1.0), объективный ответ и частота достижения адекватного контроля болезни были статистически достоверно лучше у больных, получавших комбинацию лапатиниб+капецитабин: 24 и 14% соответственно (р=0,017) в отношении объективного ответа и 29,3 и 17,4% соответственно (р=0,008) в отношении контроля болезни.
Примечательно, что именно это исследование было одним из первых, продемонстрировавшим, что добавление лапатиниба позволяет достоверно снижать частоту развития метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) как первое проявление прогрессирования болезни: 2% – в группе лапатиниб+капецитабин против 6% – в группе монотерапии капецитабином (р=0,045). Данное наблюдение представляется крайне важным с учетом высокой частоты метастазирования в ЦНС HER2-позитивных опухолей (до 43%). По данным различных исследований, эффективность комбинации лапатиниб+капецитабин при метастазах в ЦНС достигает 21–38% и позволяет добиваться 5,1–5,3 месяца до прогрессирования, в т.ч. и после предшествующего облучения всего головного мозга [17–20].
При анализе безопасности комбинации лапатиниба с капецитабином не было получено новых данных о переносимости этих препаратов. Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами в группе комбинированной терапии являлись диарея и сыпь. Прерывание терапии и коррекция дозы вследствие развития того или иного побочного эффекта наблюдались одинаково часто в обеих группах лечения: 43 и 42% и 28 и 28% соответственно.
В связи с развитием побочных эффектов терапия была прекращена у 14% пациенток в каждой лечебной группе. Частота встречаемости кардиальной токсичности осталась по-прежнему невысокой. Всего в группе комбинированного лечения были зарегистрированы единичные случаи (n=5) бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), в группе терапии капецитабином – у 2 больных. Лапатиниб был отменен лишь в одном из этих случаев. При сопоставлении среднего уровня ФВ ЛЖ на протяжении лечения существенных различий между группами отмечено не было.
Выявленные различия между группами в отношении времени до прогрессирования, удовлетворительная переносимость режима послужили достаточным основанием для того, чтобы 13.03.2007 FDA (Food and Drug Administration) одобрило применение лапатиниба в комбинации с капецитабином для лечения больных распространенным HER2-позитивным РМЖ, ранее получавших терапию с использованием антрациклинов, таксанов и трастузумаба. Данный режим долгое время оставался стандартом 2-й линии лечения после прогрессирования на трастузумаб-содержащей терапии. В дальнейшем именно комбинация лапатиниб+капецитабин стала вариантом терапии сравнения при исследовании эффективности новых анти-HER-препаратов после прогрессирования на трастузумаб-содержащей терапии. В повседневной практике лапатиниб в комбинации с капецитабином по-прежнему является широко используемой опцией для терапии больных при прогрессировании на трастузумаб-содержащих режимах и особенно при метастазах в головной мозг.
На сегодняшний день очевиден факт, что HER2-позитивный РМЖ весьма неоднороден по своему клиническому течению, чувствительности к терапии, что обусловлено генетической гетерогенностью этих опухолей. Наиболее просто выделяемой подгруппой HER2-поизитвных опухолей является т.н. трижды позитивный РМЖ, опухоли которого характеризуются наличием коэкспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП) и HER2, соответствующий генетическому подтипу люминального В HER2-позитивного РМЖ.
Данный подтип характеризуется, с одной стороны, лучшими по сравнению, например, с «чистым» HER2-позитвным РМЖ показателями выживаемости [21], с другой – меньшей химиочувствительностью и меньшим «влиянием» химиотерапии на отдаленные результаты лечения. Так, в исследовании Gepar Trio Gunter von Minkwitz и соавт. [22] было показано, что достижение полного лечебного патоморфоза при «чистом» HER2-позитивном РМЖ весьма частое событие (до 32,9%) и имеет выраженную взаимосвязь с отдаленным результатами лечения. Различия в безрецидивной и ОВ у больных этого подтипа РМЖ, достигших и не достигших полного лечебного патоморфоза, имели статистическую достоверность: р<0,001 и p=0,01 соответственно. В то же время при трижды позитивном РМЖ полный лечебный патоморфоз достигается реже (до 22,2%) и влияние его достижения на отдаленные результаты лечения остается маловыраженными (р=0,54) для различий в безрецидивной и (р=0,28) для различий в ОВ.
Одновременно пришедшая к нам из ранних лет исследований HER2-позитивного РМЖ убежденность в том, что HER2-позитивные опухоли не чувствительны к эндокринотерапии, оказалась неправильной. Да, при наличии HER2-экспрессии ответ на эндокринотерапию наблюдается реже (частота объективного ответа составляет 7–15%, контроля болезни – 27–29%), однако частота объективного ответа все же отлична от «0» и ряд больных могут удерживать ремиссию на протяжении длительного времени [23, 24]. Данные о существующем в опухолевой клетке РМЖ феномене «cross-talk», а также наличие на опухолевых клетках трижды позитивного РМЖ мишеней к двум видам таргетной малотоксичной терапии делали возможность двойной блокады потенциально крайне привлекательной терапевтической опцией, которая могла бы позволить увеличить эффективность обоих методов терапии за счет потенциации противоопухолевого воздействия при совместной блокаде двух доминирующих путей стимуляции опухолевого прогрессирования.
В 2006 г. были опубликованы результаты исследования TAnDEM, в котором проводилось сравнительное изучение эффективности и переносимости комбинации нестероидного ингибитора ароматазы – анастрозола с трастузумабом против терапии анастрозолом 206 больных РЭ и/или РП+/HER-2+-метастатическим РМЖ в 1-й линии терапии [23]. В этом исследовании впервые была доказана целесообразность совместного применения таргетного агента и эндокринной терапии. Было продемонстрировано практически трехкратное увеличение непосредственного эффекта с 6,8% в группе монотерапии анастрозолом до 20,3% в группе комбинированной терапии, увеличение частоты достижения контроля болезни (27,9 против 42,7% соответственно) и получено значимое увеличение медианы ВБП на 2,4 месяца по сравнению с монотерапией анасторозолом (p=0,0016). Статистически достоверных различий в ОВ в исследовании TAnDEM получено не было.
Предпосылкой к началу изучения эффективности совместного применения лапатиниба и летрозола (исследование EGF 30008) послужили результаты доклинических исследований in vitro, продемонстрировавших синергизм между лапатинибом и тамоксифеном [25] и отсутствие перекрестных взаимодействий между лапатинибом и летрозолом.
В исследовании EGF 30008 приняли участие 1286 пациенток в постменопаузе с распространенным или метастатическим гормоно-позитивным РМЖ, 219 из которых имели коэкспрессию РЭ и/или РП и HER2. В данной работе мы приводим анализ результатов этого исследования только для больных с подтвержденным, по данным иммуногистохимического исследования и/или FISH, HER2-позитивным статусом опухоли. Допускалось включение больных, ранее получавших химио- и эндокринотерапию в нео-/адъювантном режимах, в т.ч. и трастузумаба и ингибиторов ароматазы при условии, что их применение было завершено как минимум за 12 месяцев до рандомизации. В исследование не включались пациентки с признаками висцерального криза и имеющие метастатическое поражение ЦНС. Средний возраст больных составил 59 (от 4 до 87) лет в группе монотерапии летрозолом и 60 (от 44 до 85) – в группе комбинированной терапии. Первично метастатическую болезнь имели 94 и 95% больных соответственно. Три и более зон метастатического поражения имели 39 и 42%, метастазы в печень – 34 и 30% больных соответственно. Трастузумаб и ингибиторы ароматазы в нео-/адъювантном режимах получали только по одной больной в каждой группе. Раннее прогрессирование болезни (во время или в течение менее 6 месяцев после завершения адъювантного применения антиэстрогенов) было отмечено у 38% в группе монотерапии летрозолом и у 34% – в группе терапии лапатиниб+летрозол.
Больные получали летрозол по 2,5 мг/сут ежедневно и в зависимости от группы рандомизации либо лапатиниб по 1500 мг/сут ежедневно, либо плацебо. Коррекция дозы лапатиниба проводилась согласно инструкции FDA к препарату. Терапия продолжалась либо до прогрессирования, либо до развития непереносимой токсичности (в т.ч. лекарственного пневмонита, гепатотоксичности или кардиальной токсичности 3–4-й степеней выраженности), либо отзыва с согласия пациентки.
В случае прогрессирования перекрест групп терапии не допускался.
В ходе исследования было доказано значимое преимущество совместного применения больными РЭ+ и/или РП+/HER-2+-РМЖ лапатиниба с ингибитором ароматазы – летрозолом. При медиане наблюдения 1,9 года было продемонстрировано, что комбинация двух таргетных препаратов позволила увеличить ВБП на 5,2 месяца: с 3,0 до 8,2 месяца по сравнению с терапией только летрозолом (ОР=0,71, р=0,019) [24]. Значимого улучшения ОВ продемонстрировано не было.
Пациентки в исследовании были стратифицированы на подгруппы по возрасту, общему состоянию, наличию висцеральных метастазов, числу очагов метастазирования, чувствительности к адъювантной эндокринной терапии антиэстрогенами. По результатам поданализа было установлено, что пациенты с метастазами в печень (n=71) по сравнению только с мягкотканными и/или костными метастазами имели наихудший прогноз. Однако и в этой группе удалось получить преимущество в ВБП при терапии комбинацией лапатиниб+летрозол по сравнению с монотерапией летрозолом: 4,2 и 2,6 месяца соответственно (ОР=0,4) [26]. Среди пациенток с резистентностью к адъювантной эндокринотерапии антиэстрогенами (n=79) применение комбинации лапатиниб+летрозол позволило вдвое увеличить ВБП по сравнению с терапией только летрозолом: 5,4 и 2,7 месяца соответственно (ОР=0,59) [26].
Также было продемонстрировано значимое преимущество использования комбинации лапатиниба с летрозолом в отношении частоты достижения объективного ответа: 15 и 28% соответственно (отношение шансов [ОШ]=0,4; p=0,021). Частота достижения контроля болезни (общий, частичный ответ и стабилизация заболевания >6 месяцев) также была достоверно выше при использовании комбинации препаратов: 48 и 29% соответственно (OШ=0,4; p=0,003). Анализ токсичности проводимой терапии выявил, что возникающие побочные эффекты в подавляющем большинстве случаев имели 1–2-ю степень выраженности и не препятствовали проведению лечения. Диарея всех степеней отмечена у 68% в группе терапии лапатинибом (при этом 3-й степени – лишь у 7%) и у 8% при монотерапии летрозолом. Сыпь – у 46 и 8% соответственно и только 1–2-й степени. В связи с диареей 2% больных потребовалась редукция дозы лапатиниба, еще 4% – временное прекращение приема лапатиниба. Ни одна из пациенток не была исключена из исследования в связи с развитием диареи. Лишь у 3 больных на фоне приема комбинации лапатиниба с летрозолом было зафиксировано бессимптомное снижение ФВ ЛЖ>20%. Ни одного случая отмены терапии по причине кардиотоксичности не было [25, 27]. Не было отмечено и статистически значимых различий в изменении качества жизни, связанного с общим состоянием здоровья у пациенток в обеих группах на всем протяжении терапии [27].
С 2010 г. комбинация лапатиниба с летрозолом разрешена и в России для лечения больных РМЖ, опухоли которых имеют экспрессию РЭ и/или РП и HER2. Обладая хорошей переносимостью и возможностью приема обоих препаратов внутрь, данная комбинация позволяет проводить лечение амбулаторно без нарушения качества жизни больных, а являясь по своей сути комбинацией двух таргетных препаратов, может рассматриваться как вариант оптимального лечения для четко вычлененной популяции больных.
Как уже говорилось выше, лапатиниб, являясь блокатором HER2-зависимого пути, в отличие от трастузумаба, реализующего свое действие за счет связывания с экстрацеллюлярным доменом HER2-рецептора, оказывает свое противоопухолевое воздействие за счет блокады внутриклеточного тирозин-киназного домена рецептора. Потенциально подобный механизм действия позволяет в ряде случаев преодолевать резистентность к трастузумабу, что было подтверждено в регистрационном клиническом исследовании EGF 100151 [15, 16].
Доклинические исследования продемонстрировали синергизм между лапатинибом и трастузумабом в виде усиления апоптоза ErbB2-позитивных клеток РМЖ [28], что позволило предположить бóльшую по сравнению с монотерапией лапатинибом эффективность двойной блокады HER2-рецептора. Также обоснованием для комбинации двух анти-HER-препаратов могут служить имеющиеся данные о внтуриопухолевой гетерогенности, при которой различные опухолевые очаги могут иметь разную чувствительность к трастузумабу и лапатинибу.
Достоверное преимущество комбинации двух анти-HER-препаратов (трастузумаб+лапатиниб) по сравнению с монотерапией лапатинибом больных HER2-позитивным метастатическим РМЖ, имевших прогрессирование на трастузмаб-содержащей терапии в отношении как частоты достижения контроля болезни и времени до прогрессирования [29], так и ОВ [30], было продемонстрировано в рандомизированном исследовании III фазы EGF 104900. В исследование были включены 296 предлеченных больных с подтвержденным по результатам тестирования локальной лаборатории позитивным HER2-статусом, получавших антрациклины, таксаны и другие режимы химиотерапии (в среднем 4–5-й линий, при этом >6-й линий получили 28% больных в группе терапии лапатинибом и 34% в группе комбинированной терапии) в комбинации с трастузумабом и имевшие прогрессирование на последнем трастузумаб-содержащем режиме лечения. Больные получили в среднем по три линии трастузумаб-содержащей терапии. Более 2/3 больных имели висцеральные метастазы: 74 и 71% соответственно в группах монотерапии лапатинибом и комбинации лапатиниба с трастузумабом. Больные (n=148), рандомизированные в группу монотерапии, получали лапатиниб по 1500 мг/сут ежедневно. Доза лапатиниба в группе терапии комбинацией анти-HER-препаратов (n=148) составляла 1000 мг/сут ежедневно. Трастузумаб использовался в стандартном 3-недельном режиме с нагрузочной дозой 8 мг/кг и далее по 6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели. В случае прогрессирования болезни в сроки >4 недель терапии допускался перекрест больных из группы монотерапии лапатинибом в группу комбинированного лечения: 20 больных были переведены после 4 недель терапии, 20 – после 8 недель терапии и еще 37 – на сроках после 8-й недели терапии, всего 77 больных [29, 30].
При анализе непосредственного эффекта было установлено, что если частота достижения объективного ответа между группами была сопоставимой и ожидаемо невысокой (6,9% при монотерапии лапатинибом и 10,3% при терапии лапатинибом и трастузумабом, OШ=1; р=0,46), то частота достижения контроля болезни в группе комбинированной терапии оказалась вдвое выше: 24,7 против 12,4% в группе монотерапии (OШ=2,2; р=0,01) [29]. На момент финального анализа, проведенного в январе 2009 г. после наступления событий более чем у 75% больных, медиана длительности терапии в группе лапатиниб+трастузумаб составила 12,8 месяца (от 0,4 до 31,3 месяца), в группе монотерапии лапатинибом – 8,7 месяца (от 0,8 до 29,2 месяца). Медиана ВБП в группе терапии лапатиниб+трастузумаб была достоверно лучше и составила 11,1 недели, в то время как в группе терапии лапатинибом – только 8,1 недели (ОР=0,74; р=0,011). Следует отметить, что оценка ОВ в этом исследовании была лишь вторичной целью, тем не менее различия в медиане ОВ, несмотря на допускаемый в исследовании перекрест в группе комбинированной терапии в случае прогрессирования (n=77), оказались весьма значимыми: 14 месяцев в группе терапии лапатиниб+трастузумаб и 9,5 месяца – в группе терапии лапатинибом (ОР=0,74; р=0,021). Абсолютные различия в 6-месячной ОВ составили 10%, а 1-годичной – 15% соответственно [30]. При использовании комбинации лапатиниб+трастузумаб наилучшие результаты выживаемости были получены от больных, имевших удовлетворительное состояние (18,6 месяца), менее трех зон метастатического поражения (18,5 месяца), не имевших метастазов в печени (17,7 месяца), костях (19,6 месяца) и головном мозге (14,6 месяца) и получивших только 1 трастузумаб-содержащую линию предшествующего лечения (21,2 месяца). Тем не менее при поданализе результатов выживаемости было показано, что у больных РМЖ с метастатическим поражением при наличии менее 3 зон только костных метастазов и за пределами 4 линий предшествовавшей трастузумаб-содержащей терапии использование лапатиниба в монотерапии имеет сопоставимые с комбинацией лапатиниб+трастузумаб результаты выживаемости. В то же время использование комбинации лапатиниб+трастузумаб по сравнению с монотерапией лапатинибом позволило получить значимый выигрыш в ОВ больным с метастазами в печени (12 и 8 месяцев соответственно) и при наличии >3 зон метастатического поражения (11,1 и 6,8 месяца соответственно). Не было показано достоверных различий в ОВ у больных (n=128), в опухолях которых имелась коэкспрессия РЭ и/или РП: 12 месяцев при терапии комбинацией препаратов и 11,2 – при монотерапии лапатинибом (ОР=0,85; p=0,404). В то же время при «чистом» HER2-позитивном РМЖ различия оказались достоверными: 16,5 и 8,9 месяца соответственно (ОР=0,68; p=0,012) [30].
При оценке безопасности было показано, что использование комбинации лапатиниба с трастузумабом не привело к увеличению кардиальной токсичности: было зафиксировано всего 8 случаев снижения ФВ ЛЖ>20%, причем в 5 случаях это снижение было бессимптомным. В подавляющем большинстве случаев токсичность была 1–2-й степеней выраженности и не требовала коррекции терапии. В группе комбинированной терапии лечение было прервано в связи с токсичностью только в 17 (11%) случаях, в группе монотерапии лапатинибом – у 9 (6%) больных. Фатальные побочные эффекты были отмечены у 6 больных, и лишь в одном случае (тромбоэмболия легочной артерии только по клиническим данным) исследователи допустили возможную связь с проводимой терапией комбинацией лапатиниб+трастузумаб. В то же время такие побочные эффекты, свойственные лапатинибу, как сыпь, дерматит, тошнота, чаще встречались и были более выражены у больных, получавших только лапатиниб, что объясняется более высокой дозой препарата при его использовании в монотерапии [30].
Таким образом, исследование EGF 104900 продемонстрировало, что даже у предлеченных больных (после нескольких линий трастузумаб-содержащей терапии) комбинация лапатиниба с трастузумабом позволяет добиваться контроля болезни у каждой четвертой пациентки. При этом наибольший выигрыш в отношении различий в медиане ОВ получили больные гормон-отрицатальными опухолями, имевшие >3 зон метастатического поражения. Данные об отсутствии различий в ОВ между терапевтическими группами у больных, получивших >4 линий трастузумаб-содержащей терапии, требуют дальнейшего поиска оптимальных подходов лечения этой тяжелой сильно предлеченной группы больных HER2-позитивным РМЖ.
Заключение
На наш взгляд, выбор конкретного варианта терапии при HER2-позитивном РМЖ зависит о скорости прогрессирвания, чувствительности к ранее проводившейся трастузумаб-содержащей терапии и общего состояния больной. Так, для больных трижды позитивным РМЖ, не имевших массивного висцерального поражения и желавших сохранить независимость от стационара, оптимальным представляется использование лапатиниба с эндокринотерапией ингибиторами ароматазы в качестве уже 1-й линии терапии. Подобная подгруппа больных имеет низкую вероятность быстрого прогрессирования заболевания, и при неэффективности комбинации в любой момент терапия может быть изменена на более агрессивный подход, предусматривающий использование химиотерапии с трастузумабом. Более того, как показывают международные исследования, в т.ч. наш собственный клинический опыт, у части (около 20%) больных подобная двойная блокада рецепторов эстрогенов и HER2 позволяет контролировать болезнь на протяжении 12 и более месяцев.
Комбинация лапатиниба с капецитабином остается валидированной лечебной опцией для лечения больных, имеющих прогрессирование после трастузумаб-содержащей терапии, что подтверждается ее сохранением во всех международных рекомендациях. С нашей точки зрения, оптимальным местом этой комбинации является ее использование пациентками, ранее хорошо отвечавшими на трастузумаб-содержащие режимы и имевшими малый объем болезни. Для пациенток же со значительным метастатическим поражением и/или агрессивным течением болезни предпочтительно назначение трастузумаб эмтанзина, а при его недоступности – комбинации лапатиниба с трастузумабом.
Несмотря на то что препарат давно находится в клинической практике, до настоящего времени продолжаются исследования, направленные на поиск оптимального места лапатиниба в лечении больных HER2-позитивным РМЖ. До получения же данных дополнительных исследований препарат следует использовать в рамках зарегистрированных показаний.
