Диссеминированная аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода, именуемая в дальнейшем рак желудка (РЖ), – гетерогенное заболевание, результаты лечения которого остаются крайне неудовлетворительными. Несмотря на то что клиническое течение РЖ у разных больных отличается по агрессивности [1], патоморфологическим [2], молекулярно-генетическим[4, 9–11] характеристикам и результатам химиотерапии (ХТ) [3], противоопухолевая терапия назначается по единым стандартам без учета биологических особенностей опухоли.
Основой современных противоопухолевых режимов является комбинация фторпиримидинов: 5-фторурацил (5-ФУ) в режиме суточных инфузий, капецитабин, S1; и производных платины – цисплатин и оксалиплатин. Альтернативой данным режимам стала комбинация иринотекана с суточными инфузиями 5-ФУ и лейковорином (IF, FOLFIRI) [16].
Изучение эффективности трехкомпонентных режимов ХТ по сравнению с двухкомпонентными показало их достоверное превосходство [14, 17].
Наряду с поиском оптимального режима ХТ активно изучаются возможности конверсионного лечения: выполнение условно радикальных операций в случае полной регрессии отдаленных метастазов при исходно ограниченной диссеминации процесса [24, 25].
Все большее внимание уделяется изучению прогностической роли наличия опухолевых клеток в костном мозге (КМ) или обломков ДНК опухолевых клеток, циркулирующих в крови больного, при различных злокачественных опухолях: рак молочной железы, яичников, предстательной железы, колоректальный рак. Показано, что наличие диссеминированных опухолевых клеток (ДОК) в КМ у пациентов операбельным РЖ является независимым негативным прогностическим фактором, свидетельствующим о диссеминации процесса, даже при ранних стадиях [26]. Данных по изучению частоты и динамики ДОК у пациентов распространенным РЖ мы не нашли.
В отделении химиотерапии «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» проводится работа по всем вышеупомянутым направлениям. С 2011 г. начато изучение эффективности и токсичности режима FOLFIRINOX в 1-й линии лечения больных диссеминированным РЖ. По предварительной оценке у 81 больного медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 6,9 месяца, медиана продолжительности жизни – 18,2 [23].
Яркой демонстрацией работы по вышеуказанным направлениям является следующее клиническое наблюдение.
Пациент Д. 32 лет считает себя больным с июля 2014 г., когда впервые отметил появление диспепсии, в декабре 2014 г. присоединились дисфагия 1-й ст., снижение веса на 5 кг, прогрессирующая анемия. При обследовании по месту жительства 27.01.2015 был выявлен кардиоэзофагеальный рак с метастазами в печень, подтвержденными данными РКТ от 26.01.2015, по поводу чего обратился в РОНЦ им. Н.Н. Блохина.
При пересмотре РКТ было подтверждено наличие множественных (минимум 9) очагов в печени, размеры контрольных очагов: в S2 – 3,1×2,5 см, в S8 – 4,8×4,6 см, в S8/4 печени – 1,7×1,8 см в диаметре (рис. 1а, 1б). В желудке определялась опухоль до 7,0×4,5 см с изъязвлением вдоль малой кривизны размером 3,7×2,8 см; определялись также единичные парагастральные лимфатические узлы до 1,3 см в диаметре.
При УЗИ помимо множественных метастазов в печень было отмечено небольшое количество жидкости слоем 1,5 см в области таза.
По данным ЭГДС, на уровне 34 см от резцов по левой и правой стенкам пищевода визуализировалась мелкобугристая дорожка подслизистой опухолевой инфильтрации, которая на уровне 38 см от резцов уже циркулярно охватывала стенки пищевода. На уровне резко деформированной и суженной розетки кардии просвет перекрывал массивный экзофитный опухолевый узел. В желудке опухоль с бугристой поверхностью занимала субкардиальный отдел и, распространяясь циркулярно, достигала границы с верхней третью тела.
По заключению патоморфологов: опухоль в желудке имеет строение умеренно дифференцированной HER2/neu негативной аденокарциномы.
Уровни опухолевых маркеров были повышены: РЭА до 114,5 нг/мл и СА 19–9 до 8220 ЕД/мл.
При иммунологической оценке аспиратов КМ из гребня подвздошной кости среди миелокариоцитов были обнаружены ДОК: 0,000013% эпителиальных клеток с фенотипом CD45-Cam5.2+EpCam+.
Таким образом, у больного был диагностирован HER2-негативный РЖ с переходом на пищевод с метастазами в печень, парагастральные лимфатические узлы, асцитом и наличием ДОК в КМ. Стадия IV, T4NxM1.
С 06.02.2015 по 25.07.2015 было проведено 12 курсов ХТ по схеме mFOLFIRINOX: иринотекан 180 мг/м2 +оксалиплатин 85 мг/м2+лейковорин 400 мг внутривенно капельно+5-ФУ 250 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день+5-ФУ 2200 мг/м² в виде 48-часовой инфузии, каждые 2 недели.
Уже после 2-го курса наблюдалось улучшение общего состояния больного в виде исчезновения дисфагии и стабилизации веса.
При обследовании после 3-го курса ХТ, по данным УЗИ и ЭГДС, была зарегистрирована частичная регрессия опухоли, которая продолжала нарастать по мере проведения лечения с достижением максимального эффекта через 2 месяца после окончания лечения: не визуализировались лимфатические узлы вдоль малой кривизны желудка, размеры лимфатических узлов в воротах селезенки уменьшились до 0,5 см в диаметре. В печени визуализировались лишь 2 очага, размеры очага в S8 уменьшились до 1,4 см, размеры подкапсульного очага в S2 – до 0,6 см в диаметре (рис. 2). Отмечено также значительное снижение уровней опухолевых маркеров: РЭА – со 114,5 до 52,25 нг/мл, СА 19–9 – с 8220 до 1669 ЕД/мл.
Уровень РЭА нормализовался после 6-го, уровень СА 19.9 – после 9-го курсов ХТ.
При контрольной ЭГДС спустя 3 месяца после завершения ХТ была отмечена положительная динамика в виде эпителизации язвенного дефекта в субкардиальном отделе желудка.
При пункционной биопсии очага в S8 печени в октябре 2015 г. информативного материала получить не удалось. Несмотря на положительную динамику со стороны первичного очага и отдаленных метастазов, по данным иммунологического исследования КМ концентрация ДОК увеличилась до 0,00025%.
Дальнейшая тактика лечения была обсуждена на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирургов.
В соответствии с решением консилиума 09.11.2015 пациенту выполнена диагностическая лапароскопия, взяты смывы с брюшины, выполнена множественная биопсия брюшины. При цитологическом исследовании промывных вод были выявлены только клетки реактивного мезотелия, при гистологическом исследовании биоптатов – фиброзная ткань без признаков опухолевого роста.
Учитывая достигнутый эффект, 16.11.2015 была выполнена циторедуктивная D2-гастрэктомия, спленэктомия, резекция S2-печени.
При гистологическом исследовании резецированного фрагмента печени были выявлены разрастания умеренно дифференцированной аденокарциномы метастатического происхождения с 1-й ст. лечебного патоморфоза.
В стенке желудка опухоль имела строение умеренно дифференцированной аденокарциномы, прорастающей все слои стенки желудка, с изъязвлением и врастанием в прилежащую клетчатку, участками роста опухоли в мышечном слое и клетчатке кардиоэзофагеального перехода – с 1-й ст. лечебного патоморфоза.
В проксимальном и дистальном краях резекции опухолевых клеток не обнаружено. В 11 исследованных лимфатических узлах, а также в большом сальнике признаков опухолевого роста не обнаружено.
Послеоперационных осложнений не отмечено. Учитывая наличие ДОК в КМ, возможного поражения печени, а также данных литературы [27], больному был назначен доцетаксел. Однако после 2 курсов лечения было зафиксировано прогрессирование процесса (рис. 3).
Таким образом, повышение уровня ДОК в КМ стало предвестником клинического прогрессирования болезни. Время до прогрессирования составило 10 месяцев.
В связи с прогрессированием болезни на фоне ХТ была начата лекарственная терапия 3-й линии паклитакселом по 80 мг/м2 в 1-й, 8, 15 -й дни+бевацизумабом по 5 мг/кг каждые 14 дней, с 05.02.2016 по 18.05.2016 проведено 4 курса ХТ.
После 2 курсов при МРТ было отмечено уменьшение размеров очага в S7 печени до 5,0×3,5 см и исчезновение очага в S4a. Оставался высокий уровень маркеров: РЭА – 16,43 нг/мл, СА 19-9 – 109,8 ЕД/л, СА72-4 – 102,6 МЕ/л, содержание ДОК в КМ увеличилось до 0,17%, хотя при цитологическом исследовании КМ опухолевые клетки не выявлены. С учетом положительной динамики, по данным МРТ, отсутствия данных о количестве ДОК в КМ на момент прогрессирования болезни лечение было продолжено в прежнем режиме. При обследовании после 4 курсов размеры очагов в печени, по данным МРТ, оставались прежними, но наблюдалось снижение уровня маркера СА 72-4 в 1,5 раза на фоне стабилизации уровней остальных маркеров и десятикратное уменьшение количества ДОК в КМ: 0,02% среди миелокариоцитов. Случайной находкой в ходе иммунологического исследования аспирата КМ стало обнаружение мембранной экспрессии HER2/neu в 70% ДОК-позитивных клеток.
01.06.2016. был начат 5-й курс по прежней схеме, который был прерван в связи с лапаротомией от 03.06.2016 по поводу грыжи левого купола диафрагмы.
По результатам анализа аспирата КМ от 28.06.2016, концентрация ДОК-положительных клеток продолжала снижаться и составила 0,0013%, 69% из них по-прежнему экспрессировали HER2/neu.
После нормализации состояния больного была продолжена лекарственная терапия паклитакселом и бевацизумабом, с 28.06.2016 по 14.09.2016 проведены 5–8-е курсы.
После 8-го курса зафиксировано прогрессирование болезни: по данным МРТ от 14.09.2016 (рис. 4) – увеличение очага в S8 печени до 6,6×4,2 см, что сопровождалось существенным ростом уровней маркеров: РЭА – до 71,84 нг/мл, СА 19–9 – до 659,7 ЕД/л, СА 72–4 – до 236 МЕ/мл. По результатам проточной цитофлуориметрии от 15.09.2016 количество ДОК в КМ оставалось прежним: 0,0012%.
Учитывая прогрессирование процесса, высокую эффективность ХТ 1-й линии с длительностью интервала без лечения после ее окончания в 5 месяцев было решено провести цикловую ХТ 4-й линии по схеме иринотекан 200мг/м2 в день 1+ капецитабин 2000мг/м2/сут в дни 1–14 каждый 21 день (режим XELIRI) на фоне продолжения введения бевацизумаба.
С 27.09.2016 по 24.10.2016 было проведено 2 курса по указанной схеме без побочных явлений. При контрольном обследовании после 2 курсов была зарегистрирована положительная динамика: уменьшение размеров очага в S7 печени до 5,5×3,3 см, снижение уровней маркеров: РЭА –до 29,02 нг/мл, СА 19–9 – до 154,4 ЕД/мл, СА 72–4 – до 50,3 МЕ/мл. В целом эффект лечения был оценен как стабилизация болезни.
При очередной пункционной биопсии печени был получен информативный материал, при исследовании которого была обнаружена амплификация гена HER2.
В связи с этим с 09.11.2016. по 05.12.2016 проведены 3-й и 4-й курсы лечения по схеме XELIRI в комбинации с бевацизумабом и трастузумабом. Лекарственная терапия была временно прекращена 09.12.2016 в связи с операцией по поводу рецидива грыжи левого купола диафрагмы. После ликвидации послеоперационных осложнений с 20.01.2017 была возобновлена терапия трастузумабом в монорежиме, сделано 2 введения.
Несмотря на 1,5-месячный перерыв в лекарственной терапии, при контрольной МРТ от 15.02.2017 были зарегистрированы частичная регрессия опухоли (уменьшение очага в S8 печени на 30,9%) и нормализация маркеров (РЭА=1,07, СА 19–9=9,3; СА 72,4=2,77), но увеличилось количество ДОК-позитивных клеток в КМ (0,07% от общего числа миелокариоцитов).
После полной реабилитации больного лекарственная терапия была продолжена в полном объеме. С 03.03.2017 по 12.07.2017 проведены с 5-го по 10-й курс лекарственной терапии 4-й линии.
При контрольном обследовании отмечена нарастающая положительная динамика. По данным МРТ от 13.07.2017 (рис. 5), зафиксировано уменьшение размеров ранее выявленного очага в S8 до 2,9×1,6 см, в S2 определялись мелкие кисты до 0,6 см без динамики, новых очагов в печени не выявлено, забрюшинные лимфоузлы не увеличены, брюшина без явных узловых образований, выпота нет, деструктивных изменений в костях нет, данных за рецидив диафрагмальной грыжи нет.
Опухолевые маркеры РЭА, СА 19–9 и СА 72 стабильно оставались в пределах нормы.
По данным иммунологического исследования КМ, отмечена нарастающая положительная динамика после 6-го и 10-го курсов химиотерапии в виде снижения количества ДОК-позитивных клеток: 0,00093 и 0,00006% соответственно, при этом экспрессии HER2/neu не выявлено.
В настоящее время лечение продолжается по намеченному плану. Продолжительность жизни больного с момента начала лечения составляет 32+ месяца.
Приведенное наблюдение демонстрирует:
- прогностическое значение наличия ДОК в КМ больного и их динамики в процессе лечения;
- возможность проведения конверсионного лечения у отдельных больных;
- необходимость повторного определения HER2-статуса в метастазах РЖ в связи с возможностью его изменения в процессе лечения;
- высокую эффективность трастузумаба при HER2-позитивном РЖ;
- перспективность изучения анти-ангиогенных препаратов в комбинации с ХТ в случае выявления ДОК в КМ пациента.
