Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: роль адеметионина

DOI

https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2023.1-2.54-62

Полякова О.А., Козгунова Л.Д., Остроумова О.Д.
1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва, Россия

В начале 2020 г. международная экспертная группа предложила изменить номенклатуру неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) на метаболически ассоциированную жировую болезнь печени (МАЖБП), чтобы лучше отразить основную патофизиологию НАЖБП как метаболически обусловленного заболевания и перейти к «положительным» диагностическим критериям, а не к критериям исключения. Спустя 2 года определение МАЖБП стало все чаще использоваться в медицинской литературе, и недавние исследования показали, что глобальная распространенность МАЖБП выше, чем НАЖБП, и у пациентов с МАЖБП больше метаболических сопутствующих заболеваний по сравнению с пациентами с НАЖБП, а новые данные также свидетельствуют о том, что смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний может быть выше при МАЖБП по сравнению с НАЖБП. В связи с этим в настоящем обзоре обсуждаются критерии диагностики МАЖБП, особенности патогенеза заболевания и перспективы терапевтических стратегий, включая применение адеметионина.

метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

неалкогольная жировая болезнь печени

гепатопротекторы

адеметионин

Введение

Последнее связано с тем, что с увеличением распространенности стеатоза печени (СП), обусловленного различными факторами, диагностические критерии НАЖБП постепенно становятся сложными и непрактичными для удовлетворения потребностей клинической работы, кроме того, игнорируют подгруппу пациентов с характеристиками НАЖБП в сочетании с другими хроническими заболеваниями печени [4]. В свою очередь новое определение МАЖБП основано на нарушении обмена веществ, которое может более точно соответствовать клинической ситуации пациентов с ожирением печени, чем диагностические критерии НАЖБП [5, 6]. В качестве всеобъемлющего определения диагноз МАЖБП может сосуществовать с другими заболеваниями, которые приводят к СП. В клинике МАЖБП можно рассматривать как самостоятельное системное заболевание, а его диагностика напрямую основывается на метаболических нарушениях вместе с данными о состоянии структуры печени и ее функции, что эффективно облегчает классификацию пациентов с СП, подтвержденным различными методами [7].

Кроме того, следует отметить, что НАЖБП может усугублять или индуцировать резистентность к инсулину и влиять на контроль уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), а также увеличивать риск развития СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний [8–11]. Тесная взаимосвязь между НАЖБП и метаболическими нарушениями свидетельствует, что НАЖБП является не простым поражением самой печени, а полиорганным заболеванием. НАЖБП представляет собой патологический феномен, наблюдаемый при мультисистемном метаболическом расстройстве, поражающем печень, и это понятие трудно просто обобщить, используя текущее определение НАЖБП. Поэтому, если диагностика НАЖБП в основном отражала негативный отбор и исключение связанных с алкоголем заболеваний печени, а также медикаментозного СП, аутоиммунного гепатита, хронического вирусного гепатита, некоторых видов системных заболеваний или другие причин, которые могут вызывать поражение печени, то в новом определении основное внимание уделяется связи МАЖБП с избыточным весом/ожирением, СД2 и метаболическими факторами риска (особенно у людей с нормальным весом) [12, 13]. Применение данной терминологии и соответствующих диагностических критериев может позволить идентифицировать более полную группу пациентов со СП, которые имеют высокий риск метаболических нарушений [14].

Также некоторые пациенты с НАЖБП из простого СП прогрессируют до стеатогепатита, фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Новый диагноз МАЖБП может подчеркивать важность метаболических нарушений в патологическом процессе от простого доброкачественного СП до стеатогепатита [15]. Согласно этим простым и всеобъемлющим новым диагностическим критериям (включая критерии гепатоцирроза, связанного с МАЖБП), а также концептуальным основам, таким как оценка воспаления, связанного с МАЖБП, можно улучшить уровень ведения пациентов и даже увеличить клинические преимущества в будущем [16].

Таким образом, за последние 2 года определение МАЖБП стало все чаще использоваться в медицинской литературе, и недавние исследования показали, что глобальная распространенность МАЖБП выше, чем НАЖБП (39 против 33% [17]), и у пациентов с МАЖБП больше метаболических сопутствующих заболеваний по сравнению с пациентами с НАЖБП [17, 18], а новые данные также свидетельствуют, что смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний может быть выше при МАЖБП по сравнению с НАЖБП [19–22]. В связи с этим в настоящем обзоре обсуждаются критерии диагностики МАЖБП, особенности патогенеза заболевания и перспективы терапевтических стратегий, включая применение адеметионина.

МАЖБП: определение и диагностические критерии

МАЖБП – это хроническое заболевание, характеризующееся повышенным накоплением жира в печени, обусловленным дисфункцией обмена веществ [23]. Диагноз МАЖБП определяется наличием следующих диагностических критериев [13, 23]:

стеатоз печени (выявляемый любым методом визуализации, включая ультразвуковое исследование, гистологическим исследованием печени или биомаркерами крови);
СД2;
избыточный вес или ожирение (индекс массы тела [ИМТ] ≥25 кг/м2 у лиц европеоидной расы или ИМТ ≥ 23 кг/м2 у лиц монголоидной расы) или ≥2 метаболических факторов риска у лиц с нормальной массой тела.

Метаболические факторы риска были определены следующим образом [13, 23]:

окружность талии ≥102/88 см у мужчин и женщин европеоидной расы или ≥90/80 см у мужчин и женщин монголоидной расы;
артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст. или специфическое медикаментозное лечение;
уровень триглицеридов плазмы крови ≥150 мг/дл (≥1,70 ммоль/л) или специфическое медикаментозное лечение;
уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) плазмы крови <40 мг/дл (<1,0 ммоль/л) для мужчин и <50 мг/дл (<1,3 ммоль/л) для женщин или специфическое медикаментозное лечение;
предиабет (уровень глюкозы плазмы крови натощак 100–125 мг/дл (5,6–6,9 ммоль/л) или уровень глюкозы через 2 часа после еды/нагрузки 140–199 мг/дл (7,8–11,0 ммоль/л), или уровень гемоглобина A1c (HbA1c) 5,7–6,4%);
индекс инсулинорезистентности «homeostasis model assessment of insulin resistance score» (HOMA-IR) ≥2,5;
уровень высокочувствительного С-реактивного белка в плазме крови >2 мг/л.

Важно отметить, что исключение альтернативных причин хронического заболевания печени, таких как алкоголь или вирусный гепатит, больше не требуется для диагностики МАЖБП.

Патофизиология МАЖБП

МАЖБП представляет собой сложное заболевание, развитие которого зависит от множества генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. При этом точные патогенетические аспекты МАЖБП до конца не определены.

Считается, что патологические события, такие как хроническое воспаление, стресс эндоплазматического ретикулума, клеточное старение, резистентность к инсулину, аномальный метаболизм липидов, окислительный стресс и митохондриальная дисфункция, вовлечены в развитие и прогрессирование заболевания [24]. МАЖБП начинается с накопления триглицеридов и других липидов в гепатоцитах, и может прогрессировать от простого стеатоза до стеатогепатита, цирроза или даже рака печени [25].

Наиболее широко поддерживаемая теория предполагает резистентность к инсулину как ключевой механизм, ведущий к СП и МАЖБП. С одной стороны, ожирение индуцирует резистентность к инсулину и хроническое воспаление, способствующее липолизу жировой ткани [26], с другой – резистентность к инсулину и воспаление в жировой ткани стимулируют увеличение секреции адипокинов и воспалительных цитокинов, приводя также к состоянию хронического воспаления [27].

При ассоциированном с воспалением липолизе избыток жирных кислот (ЖК) в крови начинает накапливаться в гепатоцитах. Эти липиды поступают из системного кровотока, хотя они также могут синтезироваться de novo в гепатоцитах, что, кроме того, снижает как их деградацию, так и экспорт [24]. При этом хранение липидов в форме триглицеридов не столь токсично относительно других липидов, таких как диацилглицерины, холестерин, фосфатидилхолины и некоторые насыщенные ЖК. Накопление липидов в гепатоцитах вызывает стресс эндоплазматического ретикулума и увеличивает продукцию реактивных форм кислорода, что активирует фиброзные пути, как правило, через активацию печеночных звездчатых клеток [24]. Последние данные показывают, что такие факторы роста, как фактор роста стволовых клеток β, гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор и макрофагальный колониестимулирующий фактор, могут ухудшать резистентность к инсулину у пациентов с МАЖБП [24].

Через путь инсулинорезистентности МАЖБП патогенетически связана с СД2 и метаболическим синдромом. Инсулинорезистентность играет решающую роль при метаболическом синдроме и тесно связана с увеличением массы висцеральной жировой ткани. Последнее сопровождается прямо пропорциональным высвобождением таких медиаторов, как лептин и резистин, из адипоцитов, которые подавляют чувствительность к действию инсулина [28]. И наоборот, адипонектин, по-видимому, играет определенную роль в противостоянии системной инсулинорезистентности и последующем развитии МАЖБП [28]. Инсулинорезистентность действительно определяет накопление свободных ЖК внутри печени вследствие повышенного печеночного липогенеза и недостаточного подавления липолиза жировой ткани. Накопление жира в печени в свою очередь определяет модификацию сигнальных путей инсулина, тем самым ухудшая системное состояние инсулинорезистентности [28]. Данные механизмы делают эти состояния тесно взаимосвязанными.

Молекулярные механизмы накопления липидов при МАЖБП

Чрезмерное поглощение липидов

Белок 1, связывающий ЖК (с англ. Fatty acid-binding protein 1, FABP1), первоначально обозначаемый как печеночный FABP или L-FABP, почти исключительно экспрессируется в печени. FABP1 транспортирует ЖК между органеллами, а также может связывать цитотоксические свободные ЖК и способствовать их окислению или включению в триглицериды [29]. Генетическая делеция FABP1 значительно ослабляет вызванное голоданием увеличение захвата и окисления триглицеридов в печени. Мыши с нокаутом FABP1 защищены от вызванного диетой СП; тем не менее измененное использование энергии, демонстрируемое общей потерей FABP1, служит мешающим фактором в этих экспериментах [30]. Более специфическое нацеливание на гепатоциты с использованием аденовирусных векторов для нокдауна FABP1 продемонстрировало защиту от вызванного диетой стеатоза и воспаления печени [31]. Недавнее исследование пациентами с МАЖБП показало, что более высокие уровни FABP1 в плазме коррелируют со степенью СП [32].

Уровни липидов в печени регулируются сложным взаимодействием между поглощением липидов печенью и липогенезом de novo по сравнению с β-окислением липидов и экспортом ЖК. Поглощение липидов печенью контролируется с помощью белков-транспортеров ЖК (с англ. atty acid transport proteins, FATP) и кластера дифференцировки 36 (с англ. «cluster of differentiation 36, CD36). Изоформы-2 и -5 FATP являются основными изоформами, присутствующими в печени [29]. У людей полиморфизм промотора FATP5 приводит к увеличению экспрессии FATP5, что коррелирует с более выраженным СП у мужчин с МАЖБП [33]. Уровни белка CD36 увеличиваются в печени в ответ на питание с высоким содержанием жиров [34]. Пациенты с МАЖБП имеют повышенную экспрессию CD36 в печени, что связано с высоким уровнем содержания жира в печени [35]. Существует связь между липотоксичностью печени, FATP5 и CD36 в печени [36]; однако конкретные механизмы, с помощью которых эти белки изменяются при МАЖБП, а также их влияние на прогрессирование в стеатогепатит, в настоящее время не определены.

Липогенез de novo

Три основных фермента, ацетил-КоА-карбоксилаза, синтаза ЖК и стеароил-КoA-десатураза-1, регулируют липогенез de novo в печени. Ацетил-КоА-карбоксилаза регулирует превращение ацетил-КоА в малонил-КоА, который под действием синтазы ЖК превращается в пальмитат [37]. Стеароил-КoA-десатураза-1 катализирует образование олеата и пальмитолеата из стеароил-КоА и пальмитоил-КоА [37]. Эти новообразованные ЖК могут подвергаться широкому спектру биологических модификаций, включая десатурацию, удлинение и этерификацию, прежде чем они будут храниться в виде триглицеридов или экспортироваться в виде частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) [37]. Уровни этих двух белков могут увеличивать СП и гипертриглицеридемию [37]. Более того, повышенная продукция пальмитата может приводить к стеатогепатиту за счет усиления воспаления и апоптоза [37, 38]. Два фактора транскрипции, которые регулируют синтазу ЖК и стеароил-CoA-десатуразу-1 для контроля липогенеза de novo, представляют собой белок 1c, связывающий регуляторный элемент стерола (с англ. sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP-1c), и белок, связывающий регуляторный элемент углевода (с англ. carbohydrate regulatory element-binding protein, ChREBP). Гепатоцит-специфическая сверхэкспрессия SREBP-1c приводит к усилению ключевых ферментов в липогенезе de novo, что способствует накоплению липидов в печени [39]. ChREBP необходим для нормального липогенного ответа после приема углеводов, таких как сахароза и фруктоза [40]. Усиленный липогенез de novo отвечает за часть накопления липидов при МАЖБП и накопление токсичных видов липидов, таких как керамиды, которые могут способствовать переходу в стеатогепатит.

Бета-окисление жирных кислот

Окисление ЖК в основном происходит в митохондриях; однако окисление ЖК с очень длинной цепью начинается в пероксисомах, затем окончательно обрабатывается в митохондриях.

В случаях липидной перегрузки, наблюдаемой при ожирении, ω-окисление ферментами цитохрома Р-450 также способствует окислению ЖК. Однако окисление ЖК по этому пути генерирует массу активных форм кислорода, которые способствуют воспалению и прогрессированию стеатоза до стеатогепатита и далее [41]. Поступление ЖК в митохондрии зависит от карнитинпальмитоилтрансферазы-1, расположенной во внешней мембране митохондрий. Одним из основных регуляторов карнитинпальмитоилтрансферазы-1 является рецептор-α, активируемый пролифератором пероксисом (с англ. peroxisome proliferator-activated receptor-α, PPARα) [42]. Активация PPARα индуцирует транскрипцию генов, связанных с окислением ЖК в митохондриях, пероксисомах и цитохромах [43]. У людей экспрессия PPARα снижается с увеличением показателя активности МАЖБП и показателя фиброза [43].

Экспорт липидов печени

Экспорт триглицеридов является еще одним важным путем регуляции содержания липидов в печени. К ключевым компонентам этого процесса относятся аполипопротеин В100 и белок – переносчик микросомальных триглицеридов. Частицы ЛПОНП образуются в эндоплазматическом ретикулуме, где белок – переносчик микросомальных триглицеридов катализирует липидизацию аполипопротеина В100 [44]. Частицы ЛПОНП затем переносятся в аппарат Гольджи, где они созревают и впоследствии секретируются в кровоток посредством механизмов, опосредованных аполипопротеином В100. Умеренное воздействие ЖК увеличивает секрецию аполипопротеина В100; однако повышенный уровень ЖК способствует стрессу эндоплазматического ретикулума, который впоследствии ингибирует секрецию аполипопротеина В100, способствуя стеатозу. Генетические дефекты в белке – переносчике микросомальных триглицеридов влияют на экспорт триглицеридов печенью и вызывают МАЖБП. Снижение уровня аполипопротеина В100 приводит к снижению секреции ЛПОНП. Пациенты с стеатогепатитом имеют более низкую скорость синтеза аполипопротеина В100, что указывает на то, что более низкий транспорт липидов может способствовать выраженному стеатозу у этих пациентов [45]. В целом изменения аполипопротеина В100 и белка – переносчика микросомальных триглицеридов, особенно в условиях липидной перегрузки, могут приводить к стеатозу и липотоксичности, что способствует прогрессированию МАЖБП.

Таким образом, к основным механизмам повреждения печени при жировом гепатозе и метаболических нарушениях, сопровождаемых МАЖБП, относятся аномальный метаболизм липидов, сопровождаемый липотоксичностью, оксидативный стресс и воспаление.

Факторы риска МАЖБП

К основным факторам риска развития и прогрессирования МАЖБП относятся возраст (частота МАЖБП увеличивается с возрастом), этническая принадлежность (частота МАЖБП выше у латиноамериканцев, а у представителей негроидной расы – ниже), наличие ассоциированных метаболических заболеваний (метаболический синдром, СД2), факторы образа жизни (гиподинамия, высокий уровень потребления пищи, содержащей насыщенные жиры, холестерин и фруктозу), изменения микробиоты кишечника (дисбиоз, синдром избыточного бактериального роста, которые могут приводить к изменениям проницаемости кишечника для таких агентов, как бактериальный липополисахарид, который активирует клетки Купфера для секреции провоспалительных цитокинов, активирующих пути фиброза звездчатыми клетками печени), генетические факторы (однонуклеотидные полиморфизмы гена PLPLA3 (rs738409) и APOC3 (rs2854117 и rs2854116) увеличивают риск развития МАЖБП) [23].

Консервативная терапия МАЖБП

В связи с тем что МАЖБП ассоциирована с широким спектром метаболических нарушений, терапия должна быть комплексной и направленной на все патогенетические аспекты данного заболевания. При этом важно отметить, что МАЖБП является многофакторным прогрессирующим заболеванием, которое, если его не лечить, может приводить к необратимым состояниям, требующим трансплантации печени. Так, у 12–40% пациентов, имеющих только СП, в течение 8–13 лет разовьется стеатогепатит и начальный фиброз, 15% пациентов со стеатогепатитом и начальным фиброзом через аналогичный период времени будут иметь цирроз и декомпенсацию по основному заболеванию [46]. Поэтому необходимо начинать лечение на самых ранних стадиях, когда еще процесс обратим.

В базисную терапевтическую стратегию лечения МАЖБП входят физические упражнения и диетотерапия, направленные на снижение массы тела, потребления насыщенных ЖК и фруктозы. Известно, что снижение массы тела на 10–15% от исходного уровня уже приводит к снижению выраженности инсулинорезистентности, уровня инсулина в крови и объема висцеральной жировой ткани [47]. Вместе с тем одного только изменения образа жизни пациентов с МАЖБП недостаточно, поскольку они испытывают усталость и быструю утомляемость, не позволяющие в полной мере соблюдать предписания по диете и физических нагрузкам [48].

Хотя нет утвержденных медикаментозных методов лечения специально для МАЖБП, становится понятным, что фармакотерапия должна быть направлена на коррекцию инсулинорезистентности, улучшение функции печени и снижение риска развития метаболических ассоциированных заболеваний.

С этой целью в настоящее время могут быть использованы [24]:

противодиабетические препараты (метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2, агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, тиазолидиндионы);
ингибиторы липогенеза de novo (ингибиторы ацетил-КоА-карбоксилаза; в настоящее время проводятся клинические испытания с использованием двойных ингибиторов данного фермента отдельно или в комбинации с диацилглицерол-О-ацетилтрансферазой 2 у взрослых с МАЖБП);
препараты, ориентированные на избыточное поглощение липидов (ингибитор FATP2 – экспериментальные исследования; препарат, направленный на снижение экспрессии CD36 [рапамицин] – экспериментальные исследования);
препараты, ориентированные на β-окисление в печени (агонисты PPARα, например фибраты [фенофибрат, пемафибрат] – экспериментальные исследования; двойные агонисты PPAR [α-, γ-/α-, δ-]: сароглитазар/ элафибранор; пан-агонисты PPAR [α-, γ-, δ-]: ланифибранор);
гиполипидемические препараты (статины);
блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), также известные как антагонисты рецепторов ангиотензина II, традиционно используются для лечения гипертензии, сердечной недостаточности и хронической болезни почек, но имеют потенциал в лечении МАЖБП, поскольку в экспериментальных моделях на животных лечение БРА уменьшало стеатоз и фиброз печени, снижало уровень маркеров воспаления и улучшало функцию митохондрий печени [49], также БРА повышают уровень циркулирующего адипонектина, который может оказывать антифибротическое действие, улучшая как МАЖБП, так и стеатогепатит [50];
агонист β-рецепторов гормонов щитовидной железы (резметиром) увеличивает метаболизм липидов и предотвращает патологическое накопление липидов в печени;
препараты, направленные на подавление окислительного стресса и блокирование активных форм кислорода (антиоксиданты – α-токоферола ацетат).

Также с учетом общих механизмов развития МАЖБП и других метаболически ассоциированных заболеваний, в частности метаболического синдрома и СД2, коррекция функции гепатоцитов с помощью гепатопротекторов является перспективной терапевтической стратегией. На сегодняшний день, согласно отечественным клиническим рекомендациям по НАЖБП у взрослых (2022) [51], могут быть использованы следующие гепатопротекторы для лечения НАЖБП: адеметионин, α-токоферола ацетат, урсодезоксихолевая кислота, орнитин, фосфолипиды, расторопши пятнистой плодов экстракт, лаеннек и морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат.

Адеметионин

Адеметионин – важная и метаболически плейотропная молекула, которая участвует во многих основных клеточных реакциях в печени. За счет того, что эта молекула содержит пропиламиновую и метиловую группы, а также атом серы, она участвует в реакциях аминопропилирования, трансметилирования и транссульфарации соответственно.

В пути аминопропилирования из адеметионина синтезируются полиамины спермидин и спермин, являющиеся ключевыми элементами роста клеток [52]. В реакциях трансметилирования адеметионин является основным биологическим донатором метильных групп [52]. До 85% всех реакций трансметилирования происходит в печени. От адеметионина передается метильная группа к нуклеиновым кислотам, белкам, фосфолипидам, а также к гормонам, сигнальным молекулам и нейротрансмиттерам. При этом следует отметить, что метилирование фосфолипидов является биологически важным процессом, отвечающим за соблюдение баланса между фосфотидилэтаноламином (ФЭ) и фосфотидилхолином (ФХ) и текучестью мембран [52]. Имеются сведения, согласно которым нарушение баланса ФЭ к ФХ связано с развитием НАЖБП и прогрессированием от стеатоза до стеатогепатита [53]. При НАЖБП, вероятно, происходит изменение метаболизма метионина и снижается синтез ФХ, необходимого для упаковки и экспорта ЛПОНП, вследствие снижения ферментативной активности метионинаденолтрансферазы и фосфатидилэтаноламин N-метилтрансферазы (ФЭТ) [52]. ФЭТ катализирует переход ФЭ в ФХ, где в качестве донатора метальной группы выступает адеметионин, уровень которого при НАЖБП снижается. Таким образом, при недостатке адеметионина образуется мало ФХ и замедляется или вовсе не происходит упаковка и экспорт ЛПОНП. Накопление последних и других форм липидов приводит к липотоксичному повреждению печени. Кроме того, в результате нарушения экспорта триглицеридов через ЛПОНП усиливается β-окисление и захват ЖК клетками печени [52]. Изменение баланса ФЭ/ФК в сторону ФЭ повышает проницаемость мембраны гепатоцита, приводящей к утечке внутриклеточных компонентов, усилению экспрессии и высвобождению провоспалительных молекул, активации клеток Купфера и дальнейшему повреждению гепа-тоцитов.

Путь транссульфарации с участием адеметионина преобразует гомоцистеин в цистеин и далее в важный внутриклеточный антиоксидант – глутатион. При НАЖБП уровень глутатиона снижается [52].

Таким образом, плейотропное действие адеметионина в гепатоците включает [54, 55]:

регенерацию мембран гепатоцитов (участие в синтезе ФХ);
метаболизм триглицеридов (участие в сборке ЛПОНП и выведении триглицеридов из печени);
детоксикацию и антиоксидантное действие (участие в синтезе глутатиона);
участие в синтезе молекул энергии АТФ;
уменьшение фиброзирования;
иммуномоделирующее действие (снижение уровня провоспалительных цитокинов, повышение уровня интерлейкина-10);
холерез (активация транспорта ЖК из гепатоцита и снижение их токсичности).

Высокая эффективность адеметионина при лечении НАЖБП продемонстрирована в ряде исследований. Так, эффективность адеметионина при лечении пациентов с НАЖБП изучали путем воздействия на клетки жировой гепатомы FaO смесью олеата/пальмитата в течение 3 часов [56]. Такой режим отражает модель развития стеатоза под действием ЖК. Также проводили эксперимент с воздействием ЖК на клетки эндотелия человека HECV для моделирования процесса развития атеросклероза in vivo. Впоследствии клетки инкубировали в течение 24 часов с добавлением адеметионина в различных концентрациях (25, 50, 100 мкмоль) и выполняли нижеописанные тесты в исходной точке и после воздействия адеметионином: оценка концентрации внутриклеточных триглицеридов для изучения воздействия адеметионина на накопление жиров, уровня перекисного окисления жиров для изучения влияния адеметионина на окислительный стресс в гепатоцитах и уровня выделение оксида азота для изучения активности эндотелиоцитов. В результате адеметионин значимо сокращал отложение жиров и снижал выраженность окислительного стресса в гепатоцитах – в основном за счет стимуляции поступления ЖК в митохондрии для β-окисления и выведения триглицеридов [56]. Кроме того, адеметионин также вызывал нормализацию процесса накопления жиров и выработки окислительных веществ (активные формы кислорода и оксид азота) в эндотелиальных клетках [56].

По данным G. Vendemiale et al. [57], использование адеметионина пациентами с НАЖБП приводило к значительному увеличению концентрации глутатиона в печени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В наблюдательном 6-месячном исследовании, включившем 250 больных НАЖБП с внутрипеченочным холестазом, установлено, что прием оригинального препарата адеметионина связан со статистически значимым снижением уровня аланинаминотрансферазы на 53 ЕД/л (р<0,01) и аспартатаминотрансферазы на 37 ЕД/л (р<0,01) и приводил к значительному уменьшению тяжести заболевания, признаков и симптомов холестаза [58]. При этом отмечена хорошая переносимость терапии [58]. В другом исследовании, включившем 84 больных НАЖБП, показано отчетливое снижение степени стеатоза печени, лабораторных показателей печеночной дисфункции, глюкозы крови и липидов, а также ИМТ по мере увеличения длительности (в среднем 4 месяца) фармакотерапии оригинальным препаратом адеметионина [59]. Кроме того, эффекты от применения адеметионина сохранялись до 3 месяцев [59].

В исследовании, включившем 75 больных неалкогольным стеатогепатитом с ожирением I степени и хронической болезнью почек 1-й и 2-й степеней, продемонстрировано, что адеметионин в данной группе пациентов оказывает мощное мембраностабилизирующее действие на пораженные гепатоциты, стойко устраняет клинические проявления заболевания, интенсивность цитолиза, холестаза, мезенхимально-воспалительного синдрома, тормозит прогрессирование печеночной и почечной дисфункции (повышает альбуминсинтезирующую функцию печени, скорость клубочковой фильтрации) за счет оптимизации контроля фиброза печени и почек [60].

В исследовании L. Baiming [61] приняли участие 62 пациента с НАЖБП, которые были распределены на две группы: лечения и контроля. Обе группы были хорошо сбалансированы и сопоставимы. Группа лечения получала пероральные таблетки адеметионина, по одной таблетке 500 мг дважды в день в течение 8 недель, а контрольная группа в свою очередь – витамин С, две таблетки по 100 мг 3 раза в день в течение 8 недель. В период исследования диета пациентов также была скорректирована с целью ограничения потребления холестерина, насыщенных жиров, сахара и алкоголя.

В результате в группе лечения у 51,6% пациентов терапия адеметионином расценивалась как высокоэффективная, поскольку клинические симптомы ослабли или практически исчезли, уровень общего холестерина плазмы крови снизился на ≥20%, уровень триглицеридов на ≥30%, функция печени пришла в норму; у 38,7% больных терапия была эффективной и расценивалась как набор следующих критериев: выраженность клинических симптомов уменьшилась, уровень общего холестерина плазмы крови снизился на 10–20%, уровень триглицеридов снизился на 20–30%, и/или функция печени вернулась к нормальному уровню. Общий процент ответа составил 90,3% [61].

По данным мета-анализа 11 рандомизированных клинических исследований, включивших данные о 750 больных хроническими заболеваниями печени, установлена эффективность терапии адеметионином в виде снижения уровня лабораторных показателей печеночной дисфункции (общий билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) и безо-пасность (в анализ были включены исследования с участием беременных женщин) [62].

Заключение

Таким образом, МАЖБП становится распространенной причиной хронического заболевания печени и существенно влияет на нашу систему здравоохранения. Понимание молекулярных путей, регулирующих накопление липидов в печени, может приводить к многообещающим методам лечения МАЖБП. Кроме того, некоторые препараты, применяемые при таких состояниях, как СД, ожирение и гипертония, перепрофилируются для лечения МАЖБП. Вместе с тем с учетом общего механизма развития МАЖБП, метаболического синдрома и СД2 перспективной терапевтической стратегией МАЖБП является применение гепатопротекторов.

Адеметионин – гепатопротектор, не только улучшающий лабораторные показатели печеночной функции при жировой болезни печени и ультразвуковую картину стеатоза, но и обладающий дополнительными преимуществами для пациентов с НАЖБП и метаболическими нарушениями: улучшает липидный профиль и снижает ИМТ. Благодаря своему механизму действия, доказанной эффективности и благоприятному профилю безопасности адеметионин – препарат выбора для лечения пациентов с МАЖБП.

1. Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K., et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020;73(1):202–9. Doi: 10.1016/j.jhep.2020.03.039.

2. Eslam M., Sanyal A.J., George J. International Consensus Panel. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2020;158(7):1999-2014.e1. Doi: 10.1053/j.gastro.2019.11.312.

3. Eslam M., Sarin S.K., Wong V.W., et al. The Asian Pacific Association for the Study of the Liver clinical practice guidelines for the diagnosis and management of metabolic associated fatty liver disease. Hepatol Int. 2020;14(6):889–19. Doi: 10.1007/s12072-020-10094-2.

4. Burt A.D., Lackner C., Tiniakos D.G. Diagnosis and Assessment of NAFLD: Definitions and Histopathological Classification. Semin Liver Dis. 2015;35(3):207–20. Doi: 10.1055/s-0035-1562942.

5. Mendez-Sanchez N., Bugianesi E., Gish R.G., et al. Global multi-stakeholder endorsement of the MAFLD definition. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7(5):388–90. Doi: 10.1016/S2468-1253(22)00062-0.

6. Alharthi J., Gastaldelli A., Cua I.H. et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: a year in review. Curr Opin Gastroenterol. 2022;38(3):251–60. Doi: 10.1097/MOG.0000000000000823.

7. Eslam M., Ahmed A., Despres J.P., et al. Incorporating fatty liver disease in multidisciplinary care and novel clinical trial designs for patients with metabolic diseases. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(9):743–53. Doi: 10.1016/S2468-1253(21)00132-1.

8. Tokita Y., Maejima Y., Shimomura K., et al. Non-alcoholic Fatty Liver Disease Is a Risk Factor for Type 2 Diabetes in Middle-aged Japanese Men and Women. Intern Med. 2017;56(7):763–71. Doi:10.2169/internalmedicine.56.7115

9. Armstrong M.J., Adams L.A., Canbay A., Syn W.K. Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2014;59(3):1174–97. Doi: 10.1002/hep.26717/

10. Söderberg C, Stal P, Askling J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology. 2010;51(2):595-602. DOI: 10.1002/hep.23314

11. Ekstedt M., Hagstrom H., Nasr P., et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61(5):1547–54. DOI: 10.1002/hep.27368

12. Liu Q., Zhao G., Li Q., et al. A comparison of NAFLD and MAFLD diagnostic criteria in contemporary urban healthy adults in China: a cross-sectional study. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):471. Doi: 10.1186/s12876-022-02576-4.

13. Grabherr F., Grander C., Effenberger M., et al. MAFLD: what 2 years of the redefinition of fatty liver disease has taught us. Ther Adv Endocrinol Metab. 2022;13:20420188221139101. Doi: 10.1177/20420188221139101.

14. Sarin S.K., Eslam M., Fan J.G., et al. MAFLD, patient-centred care, and APASL. Hepatol Int. 2022;16(5):1032–34. Doi: 10.1007/s12072-022-10408-6.

15. Yamamura S., Eslam M., Kawaguchi T., et al. MAFLD identifies patients with significant hepatic fibrosis better than NAFLD. Liver Int. 2020;40(12):3018–30. Doi: 10.1111/liv.14675.

16. Tilg H., Effenberger M. From NAFLD to MAFLD: when pathophysiology succeeds. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(7):387-388. Doi: 10.1038/s41575-020-0316-6

17. Lim G.E.H., Tang A., Ng C.H., et al. An Observational Data Meta-analysis on the Differences in Prevalence and Risk Factors Between MAFLD vs NAFLD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;S1542-3565(21)01276–73. Doi: 10.1016/j.cgh.2021.11.038.

18. Nguyen V.H., Le M.H., Cheung R.C., Nguyen M.H. Differential Clinical Characteristics and Mortality Outcomes in Persons With NAFLD and/or MAFLD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(10):2172–81.e6. Doi: 10.1016/j.cgh.2021.05.029.

19. Kim D, Konyn P, Sandhu KK, et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease is associated with increased all-cause mortality in the United States. J Hepatol. 2021;75(6):1284–91. Doi: 10.1016/j.jhep.2021.07.035.

20. Lee H., Lee Y.H., Kim S.U., Kim H.C. Metabolic Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease and Incident Cardiovascular Disease Risk: A Nationwide Cohort Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19(10):2138–47.e10. Doi: 10.1016/j.cgh.2020.12.022.

21. Liang Y., Chen H., Liu Y., et al. Association of MAFLD With Diabetes, Chronic Kidney Disease, and Cardiovascular Disease: A 4.6-Year Cohort Study in China. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(1):88–97. Doi: 10.1210/clinem/dgab641

22. Yoneda M., Yamamoto T., Honda Y., et al. Risk of cardiovascular disease in patients with fatty liver disease as defined from the metabolic dysfunction associated fatty liver disease or nonalcoholic fatty liver disease point of view: a retrospective nationwide claims database study in Japan. J Gastroenterol. 2021;56(11):1022–32. Doi: 10.1007/s00535-021-01828-6.

23. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени – заболевание XXI века. Consilium Medicum. 2022;24(5):15–22.

24. Badmus O.O., Hillhouse S.A., Anderson C.D., et al. Molecular mechanisms of metabolic associated fatty liver disease (MAFLD): functional analysis of lipid metabolism pathways. Clin Sci (Lond). 2022;136(18):1347–66. Doi: 10.1042/CS20220572.

25. Heeren J., Scheja L. Metabolic-associated fatty liver disease and lipoprotein metabolism. Mol Metab. 2021;50:101238. Doi: 10.1016/j.molmet.2021.101238.

26. Nikolic I, Leiva M, Sabio G. The role of stress kinases in metabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(12):697–716. Doi: 10.1038/s41574-020-00418-5.

27. Leiva M., Matesanz N., Pulgarin-Alfaro M., et al. Uncovering the Role of p38 Family Members in Adipose Tissue Physiology. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:572089. Doi: 10.3389/fendo.2020.572089.

28. Rinaldi L., Pafundi P.C., Galiero R., et al. Mechanisms of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in the Metabolic Syndrome. A Narrative Review. Antioxidants (Basel). 2021;10(2):270. Doi: 10.3390/antiox10020270.

29. Ipsen D.H., Lykkesfeldt J., Tveden-Nyborg P.Molecular mechanisms of hepatic lipid accumulation in non-alcoholic fatty liver disease. Cell Mol Life Sci. 2018;75(18):3313-3327. Doi: 10.1007/s00018-018-2860-6

30. Newberry E.P., Xie Y., Kennedy S.M., et al. Protection against Western diet-induced obesity and hepatic steatosis in liver fatty acid-binding protein knockout mice. Hepatology. 2006;44(5):1191–205. Doi: 10.1002/hep.21369.

31. Mukai T., Egawa M., Takeuchi T., et al. Silencing of FABP1 ameliorates hepatic steatosis, inflammation, and oxidative stress in mice with nonalcoholic fatty liver disease. FEBS Open Bio. 2017;7(7):1009–16. Doi: 10.1002/2211-5463.12240.

32. Lu Y.C., Chang C.C., Wang C.P., et al. Circulating fatty acid-binding protein 1 (FABP1) and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Int J Med Sci. 2020;17(2):182–90. Doi: 10.7150/ijms.40417.

33. Auinger A., Valenti L., Pfeuffer M., et al. A promoter polymorphism in the liver-specific fatty acid transport protein 5 is associated with features of the metabolic syndrome and steatosis. Horm Metab Res. 2010;42(12):854–59. Doi:10.1055/s-0030-1267186.

34. Buttet M., Poirier H., Traynard V., et al. Deregulated Lipid Sensing by Intestinal CD36 in Diet-Induced Hyperinsulinemic Obese Mouse Model. PLoS One. 2016;11(1):e0145626. Doi: 10.1371/journal.pone.0145626.

35. Miquilena-Colina M.E., Lima-Cabello E., Sanchez-Campos S., et al. Hepatic fatty acid translocase CD36 upregulation is associated with insulin resistance, hyperinsulinaemia and increased steatosis in non-alcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C. Gut. 2011;60(10):1394–402. Doi: 10.1136/gut.2010.222844.

36. Rada P., Gonzalez-Rodriguez A., Garcia-Monzon C., Valverde A.M. Understanding lipotoxicity in NAFLD pathogenesis: is CD36 a key driver? Cell Death Dis. 2020;11(9):802. Doi: 10.1038/s41419-020-03003-w.

37. Sanders F.W., Griffin J.L. De novo lipogenesis in the liver in health and disease: more than just a shunting yard for glucose. Biol Rev Camb Philos Soc. 2016;91(2):452–68. Doi: 10.1111/brv.12178.

38. Joshi-Barve S., Barve S.S., Amancherla K.,et al. Palmitic acid induces production of proinflammatory cytokine interleukin-8 from hepatocytes. Hepatology. 2007;46(3):823–30. Doi: 10.1002/hep.21752.

39. Knebel B., Haas J., Hartwig S., et al. Liver-specific expression of transcriptionally active SREBP-1c is associated with fatty liver and increased visceral fat mass. PLoS One. 2012;7(2):e31812. Doi: 10.1371/journal.pone.0031812.

40. Iizuka K., Takao K., Yabe D. ChREBP-Mediated Regulation of Lipid Metabolism: Involvement of the Gut Microbiota, Liver, and Adipose Tissue. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:587189. Doi: 10.3389/fendo.2020.587189.

41. Moreno-Fernandez M.E., Giles D.A., Stankiewicz T.E., et al. Peroxisomal β-oxidation regulates whole body metabolism, inflammatory vigor, and pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. JCI Insight. 2018;3(6):e93626. Doi: 10.1172/jci.insight.93626.

42. Hinds T.D. Jr, Hosick P.A., Chen S, et al. Mice with hyperbilirubinemia due to Gilbert’s syndrome polymorphism are resistant to hepatic steatosis by decreased serine 73 phosphorylation of PPARα. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;312(4):E244-E252. Doi: 10.1152/ajpendo.00396.2016.

43. Francque S., Verrijken A., Caron S., et al. PPARα gene expression correlates with severity and histological treatment response in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2015;63(1):164–73. Doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.019.

44. Hinds T.D. Jr, Creeden J.F., Gordon D.M., et al. Bilirubin Nanoparticles Reduce Diet-Induced Hepatic Steatosis, Improve Fat Utilization, and Increase Plasma β-Hydroxybutyrate. Front Pharmacol. 2020;11:594574. Doi: 10.3389/fphar.2020.594574.

45. Charlton M., Sreekumar R., Rasmussen D., et al. Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2002;35(4):898–904. Doi: 10.1053/jhep.2002.32527.

46. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2007;27(4):423–33. Doi: 10.1111/j.1478-3231.2007.01483.x.

47. Киселева Е.В., Демидова Т.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени и сахарный диабет 2 типа: проблема сопряженности и этапности развития. Ожирение и метаболизм. 2021;18(3):313–19.

48. Newton J.L., Jones D.E., Henderson E., et al. Fatigue in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is significant and associates with inactivity and excessive daytime sleepiness but not with liver disease severity or insulin resistance. Gut. 2008;57(6):807–13. Doi: 10.1136/gut.2007.139303.

49. Wang C.H., Liu H.M., Chang Z.Y., et al. Losartan Prevents Hepatic Steatosis and Macrophage Polarization by Inhibiting HIF-1α in a Murine Model of NAFLD. Int J Mol Sci. 2021;22(15):7841. Doi: 10.3390/ijms22157841.

50. Kim M.Y., Cho M.Y., Baik S.K., et al. Beneficial effects of candesartan, an angiotensin-blocking agent, on compensated alcoholic liver fibrosis - a randomized open-label controlled study. Liver Int. 2012;32(6):977–87. Doi: 10.1111/j.1478–3231.2012.02774.x

51. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых. Клинические рекомендации, утвержденные Минздравом России (2022 г.).

52. Полякова О.А., Остроумова О.Д., Ковалева Г.П.,Павлеева Е.Е. Коморбидность неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний: фокус на адеметионин и урсодезоксихолевую кислоту. Медицинский алфавит. 2021;1(29):13-20.

53. Li Z., Agellon L.B., Allen T.M., et al. The ratio of phosphatidylcholine to phosphatidylethanolamine influences membrane integrity and steatohepatitis. Cell Metab. 2006;3(5):321–31. Doi: 10.1016/j.cmet.2006.03.007.

54. Anstee Q.M., Day C.P. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097–09. Doi: 10.1016/j.jhep.2012.04.041.

55. Mato J.M., Lu S.C.. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology. 2007;45(5):1306–12. Doi: 10.1002/hep.21650.

56. Vergani L, Baldini F, Khalil M, et al. New Perspectives of S-Adenosylmethionine (SAMe) Applications to Attenuate Fatty Acid-Induced Steatosis and Oxidative Stress in Hepatic and Endothelial Cells. Molecules. 2020;25(18):4237. DOI: 10.3390/molecules25184237

57. Vendemiale G., Altomare E., Trizio T, et al. Effects of oral S-adenosyl-L-methionine on hepatic glutathione in patients with liver disease. Scand J Gastroenterol. 1989;24(4):407–15. Doi: 10.3109/00365528909093067.

58. Virukalpattigopalratnam M.P., Singh T., Ravishankar A.C. Heptral (ademetionine) in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India. J Indian Med Assoc. 2013;111(12):856–59.

59. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Марчен-ко Н.В. Применение S-аденозилметионина (Гептрала®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2010;1:3–10.

60. Antoniv A., Antofiychuk N., Danylyshina T., et al. Clinical efficacy of S-adenosylmethionine in patients with non-alcoholic steatohepatitis and chronic kidney disease I-II stage. Georgian Med News. 2017;(273):31–6.

61. Baiming L. Observation of the efficacy of S-adenosylmethionine in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Chinese Hepatology. 2011;16(5):350–51.

62. Guo T., Chang L., Xiao Y., Liu Q. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(3):1–17. Doi: 10.1371/journal.pone.0122124.

Автор для связи: Ольга Александровна Полякова, к.м.н., ассистент кафедры терапии и полиморбидной патологии им. акад. М.С. Вовси, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; docpolyakova.olga@gmail.com

ORCID / eLibrary SPIN:
О.А. Полякова (O.A. Polyakova), https://orcid.org/0000-0003-0491-8823 ; eLibrary SPIN: 5104-9117
Л.Д. Козгунова (L.D. Kozgunova), https://orcid.org/0000-0001-7234-9525
О.Д. Остроумова (O.D. Ostroumova), https://orcid.org/0000-0002-0795-8225 ; eLibrary SPIN: 3910-6585

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени: роль адеметионина

Полякова О.А., Козгунова Л.Д., Остроумова О.Д.

Ключевые слова