Неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в настоящее время уделяется большое внимание в связи с ростом распространенности основных предикторов этой патологии – ожирения и сахарного диабета, принимающей характер эпидемии в развитых странах мира [1]. Отложение липидов в печени служит первым этапом развития НАЖБП, которое может приводить к возникновению эффекта липотоксичности, инициации воспаления и прогрессированию заболевания [2]. Возникновение НАЖБП ассоциировано с риском развития сердечно-сосудистой патологии, онкологических заболеваний и уменьшением продолжительности жизни пациентов [3]. В связи с этим метаболические аспекты взаимосвязи заболеваний гепатобилиарной системы, ишемической болезни сердца и сахарного диабета продолжают активно изучаться [4–6]. Актуальность проблемы обусловливает стремительное развитие методов лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
За последнее время активно разрабатываются генетические аспекты патогенеза НАЖБП. В частности, большое значение придается мутации I148M (замене изолейцина на метионин в кодоне 148) в домене пататин-подобной фосфолипазы (patatin-like phospholipase domain-containing protein3 gene – PNPLA3). Современный мета-анализ продемонстрировал очевидную взаимосвязь мутации I148M с клинической выраженностью НАСГ [7]. Реальность этой ассоциации подтвердили масштабные полногеномные ассоциативные (GWAS – Genome-wide association studies) исследования [8, 9]. Это позволило группе F. Lammert высказать гипотезу о генетической гетерогенности различных клинических форм НАЖБП [10]. Развитие этого направления имеет несомненные перспективы [11].
Среди факторов риска НАЖБП выделяют малоподвижный образ жизни, диету с высоким содержанием насыщенных жиров, фруктозы и низким содержанием антиоксидантов, ожирение и сахарный диабет [12].
Лечение НАСГ заключается в применении дозированных физических нагрузок, модификации диеты, снижении массы тела, использовании инсулиновых сенситайзеров, назначении препаратов с цитопротективной активностью и антиоксидантов [13].
Лечение ожирения – это рациональная цель терапии НАЖБП, т.к. снижение массы тела уменьшает содержание большинства медиаторов повреждения печени, включая инсулинорезистентность, содержание жирных кислот в печени и выработку провоспалительных и профибротических адипокинов. Диета с ненасыщенными жирами, холином и антиоксидантами оказывает профилактическое действие по отношению к НАЖБП [14]. Американский гайдлайн по НАЖБП утверждает, что снижение массы тела на 10% уменьшает воспаление в печени [15].
Большое внимание в развитии терапии НАЖБП уделяется инсулиновым сенситайзерам. В последнее время активно применяются тиазолидиндионы. Плацебо-контролируемое исследование применения пиоглитазона показало отчетливое улучшение показателей стеатоза и воспаления у пациентов с НАСГ [16]. Мета-анализ, опубликованный в 2010 г., продемонстрировал отчетливую эффективность тиазолидиндионов в лечении НАСГ [17].
На крупнейших российских конференциях 2013–2014 гг. активно обсуждается вопрос о возможности применения гепатопротекторов в гепатологии. Некоторые лекторы пытаются обосновывать представление, будто термина «гепатопротекторы» вообще не существует. При этом проводится параллель между тем, что отсутствие термина «гепатопротекторы» указывает на необоснованность применения лекарственных препаратов. По недостаточно ясной причине наибольшее внимание в этом плане уделяется эссенциальным фосфолипидам (ЭФЛ). Одним из аргументов в пользу отрицания существования гепатопротекторов считается крайне редкое упоминание этого термина в информационной системе PubMed. Мы проверили этот факт. Действительно, с 01.01.13 по 23.06.14 в системе PubMed обнаружено только 8 публикаций после введения ключевого слова «hepatoprotector». Вместе с тем в PubMed можно найти 345 публикаций с ключевым словом «hepatoprotective effect» и 744 – с термином «cytoprotective effect» (табл. 1).
Совершенно очевидно, что невнимание в англоязычных публикациях к термину «гепатопротектор» сопровождается большим интересом к публикациям по препаратам, обладающим цитопротективным или гепатопротективным эффектом. Это подтверждает обращение к поиску конкретных биохимических субстанций, составляющих сущность лекарственных препаратов. Работы с ключевыми словами «phosphatidylcholine», «ademetionine», «silibinin», «ursodeoxycholic acid» встречаются в PubMed с весьма высокой частотой (табл. 1). Наше небольшое исследование позволяет считать, что недостаточная активность в использовании термина «гепатопротекторы» в англоязычной литературе не имеет никакого значения, т.к. не соответствует огромному вниманию к проблеме лекарственного влияния на состояние печени и массе конкретных работ по известным нам биохимическим субстанциям со значительной цитопротективной активностью.
Лидеры отечественной гастроэнтерологии и гепатологии В.Т. Ивашкин и М.В. Маевская в обзорной статье, опубликованной в российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, высказали мнение о возможности применения ЭФЛ с целью лечения НАЖБП [18]. Аналогичную точку зрения поддержал A. Sanyal в устном докладе на конференции AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) в ноябре 2013 г. в Вашингтоне. Особое внимание следует обратить на современный обзор, посвященный анализу гайдлайнов различных стран по ведению пациентов с НАЖБП. Необходимо подчеркнуть, что эта статья была опубликована в официальном органе европейской ассоциации по изучению печени (EASL – European Association for the Study of the Liver) – Journal of Hepatology в конце 2013 г. (табл. 2).
В гайдлайнах стран Азиатско-Тихоокеанского региона, EASL, Италии, Китая и США рекомендуется применение препаратов полиненасыщенных жирных кислот для лечения пациентов с НАЖБП с преимущественно повышенным содержанием триглицеридов в сыворотке крови [19].
Целесообразно обратить внимание на теснейшее взаимодействие в организме некоторых биохимических субстанций с цитопротективной активностью. В организме 30% фосфатидилхолина образуются из фосфатидилэтаноламина при метилировании, которое осуществляет адеметионин.
В связи с этим содержание и ассоциированный метаболизм фосфатидилэтаноламина и адеметионина служат важнейшими предикторами НАЖБП [20]. Интересно обоснование попыток применения комбинации препаратов с цитопротективной активностью. Один из мировых лидеров исследования НАЖБП, C.P. Day, показал в эксперименте на мышах, что фосфатидилхолин действует как агонист ядерного рецептора LRH-1, который регулирует биосинтез желчных кислот. Применение фосфатидилхолина повышает содержание желчных кислот, снижает уровень печеночных триглицеридов и сывороточной глюкозы, уменьшает стеатоз печени и улучшает гомеостаз глюкозы [21]. В 2013 г. был опубликован мета-анализ китайских авторов, в котором было проанализировано 12 исследований с 1990 по 2012 г. и сделан следующий вывод: комбинация урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) с фосфатидилхолином (или с витамином Е, силимарином, глицерризином) более эффективна, чем монотерапия, для лечения НАСГ [22]. Немецкие авторы активно работают над созданием препарата, включающего УДХК и лизофасфатидилэтаноламин (предшественник фосфатидилхолина), для лечения НАЖБП [23].
P. Andreone и соавт. [24] в плацебо-контролируемом исследовании использовали сочетание фосфатидилхолина, силибинина и витамина Е для лечения 143 лиц с НАСГ в течение 12 месяцев. Авторы показали достоверное снижение активности трансаминаз в группе пациентов, получавших фосфатидилхолин, силибинин и витамин Е, по сравнению с группой плацебо [24]. Е.И. Сас и соавт. [25] выступили на конференции EASL в 2013 г. с постерным докладом об итогах 7-летнего лечения пациентов с НАСГ и диабетом 2 типа: 215 больных получали терапию диетой и метформином (1000 мг/сут), 178 пациентов, помимо этого, принимали ЭФЛ (1368 мг/сут). В группе, получавшей метформин и ЭФЛ, к окончанию лечения была достигнута достоверная динамика содержания аланинаминотрансферазы, аспартатаманотрансферазы и гамма-глютамилтранспептидазы.
В группе монотерапии метформином отчетливых изменений уровней печеночных ферментов в результате лечения не отмечено.
Морфологическое исследование печени и определение серологических маркеров фиброза при помощи тест-системы Fibromax показали отчетливое увеличение стеатоза и фиброза печени в группе монотерапии метформином, которые не регистрировались у пациентов на комбинированной терапии. Авторы пришли к выводу о высокой эффективности ЭФЛ в сочетании с метформином для пролонгированного лечения НАСГ у лиц с диабетом 2 типа [25].
В нашей стране широко применяется препараты ЭФЛ Длительность лечения и кратность курсов устанавливается индивидуально, их оптимальная минимальная продолжительность составляет 3 месяца.
Американский гайдлайн по НАЖБП выделяет положительное влияние витамина Е на лечение патологии [15]. Вместе с тем на последних крупных международных конференциях C. Day (EASL, 2013), V. Ratziu (UEGW, 2013), J. Farrel (WCOG, 2013) высказали мнение, будто витамин Е в дозе более 400 МЕ/сут увеличивает смертность, риск кровотечений и риск рака простаты.
В целом, резюмируя данный обзор, необходимо подчеркнуть, что в настоящее время НАЖБП остается самым частым заболеванием печени [26].
К нелекарственным методами лечения НАЖБП относится применение низкокалорийной диеты с достаточным количеством полиненасыщенных жиров и пищевых волокон, дозированных физических нагрузок с целью снижения массы тела. Среди лекарственных препаратов ведущие позиции занимают инсулиновые сенситайзеры, антиоксиданты и препараты с цитопротективной активностью, среди которых выделяются ЭФЛ.
Дискуссия по целесообразности использования термина «гепатопротекторы» ни в коем случае не должна сворачивать на путь «черного пиара». Внимание лекторов и практических врачей необходимо переключить на собственно медицинскую проблематику: углубление современных знаний о клинической биохимии с акцентом на дальнейшем развитии доказательной медицины. Очень важно понимать, что доказывать нужно не только подтверждение, но и отрицание чего-либо.
