Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу клональных миелоидных заболеваний, характеризующихся цитопенией, дисплазией клеток костного мозга и периферической крови, риском прогрессирования в острый лейкоз.
Отличительным признаком МДС является гетерогенность по числу цитопений в периферической крови и ростков миелопоэза с дистрофическими изменениями клеток, количеству сидеро- и миелобластов в костномозговом пунктате, характеру молекулярно-генетических аберраций. Следствием клинико-гематологической и биологической вариабельности является разнообразие вариантов течения МДС. Темп прогрессирования МДС находится в диапазоне от многолетнего стабильного течения до случаев трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) в течение нескольких месяцев [1].
Интенсивность лечения МДС зависит от особенностей болезни, функционального состояния внутренних органов и соматического статуса пациента. В зависимости от прогностических факторов лечебное пособие для больных МДС варьируется от клинико-лабораторного мониторинга (“watch and wait”) до агрессивной цитостатической терапии [1, 2].
Избыточное количество миелобластов в костном мозге и/или множественные хромосомные аберрации ассоциированы с высоким риском трансформации в ОМЛ и являются показанием к терапии, цель которой – редукция или полная эрадикация клеток патологического клона. Это курсы стандартной и высокодозовой химиотерапии, гипометилирующие препараты, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [3].
Однако у большинства больных имеют место относительно благоприятные варианты МДС без увеличения числа бластных клеток в течение длительного времени. Выживаемость этих больных зависит от осложнений, обусловленных тяжестью цитопений. Тем самым первоочередной задачей лечения больных МДС низкого риска является коррекция цитопений.
Анемия – наиболее частый вид цитопении у больных МДС. Тяжесть анемии нарастает с увеличением длительности заболевания. Негативное действие анемии обусловлено дисфункцией внутренних органов, прежде всего сердца. Данный факт оказывает влияние на выживаемость больных МДС, основная часть которых представлена лицами пожилого возраста с предшествующим кардиальным анамнезом [4–6]. Снижение концентрации гемоглобина в периферической крови инициирует развитие гемодинамических нарушений, которые постепенно приводят к увеличению размеров сердца и гипертрофии миокарда левого желудочка. Риск ремоделирования сердца увеличивается с возрастом [7]. Наряду с этим анемия ухудшает течение ишемической болезни сердца. В итоге у больных МДС значительно возрастает частота кардиальных событий с летальным исходом [8].
Применение эритропоэзстимулирующих, иммуномодулирующих, антицитокиновых и гипометилирующих препаратов позволяет снизить частотупереливаний или полностью отказаться от трансфузий донорских эритроцитов. Так, при назначении леналидомида гематологическое улучшение было зарегистрировано среди 80 % больных МДС с делецией длинного плеча 5-й хромосомы [9, 10]. Умеренная анемия и концентрация эндогенного эритропоэтина менее 500 ЕД/л ассоциированы с эффективностью эритропоэзстимулирующих препаратов среди 70 % больных [11]. Вместе с тем в большинстве случаев улучшение показателей периферической крови носит транзиторный характер. Для ряда больных не удается достигнуть ответа, несмотря на применение разных видов терапии. Тем самым для основной части больных МДС низкого риска переливания эритроцитной массы остаются единственным способом коррекции анемии.
Трансфузионная терапия позволяет повысить качество жизни, предупредить ремоделирование миокарда [7], уменьшить клинические проявления болезни сердца. Вместе с тем, предупреждая негативные последствия анемии, переливания донорских эритроцитов сами становятся причиной повреждения миокарда [12]. Это результат отсутствия механизмов по выведению избытка посттрансфузионного железа из организма [13]. Регулярные трансфузии приводят к истощению железосвязывающей способности трансферрина, образованию и циркуляции в плазме железа, не связанного с трансферрином (ЖНСТ), и лабильного железа. Поступление последнего в клетки инициирует процессы свободнорадикального окисления (СРО), сопряженные с уменьшением активности антиоксидантных систем, повреждением клеточных органелл и индукцией апоптоза, в т. ч. миокардиоцитов [14]. Другой механизм повреждения миокарда обусловлен внутриклеточным отложением депозитов железа и развитием фиброза.
Единственным способом коррекции осложнений, вызванных избытком посттрансфузионного железа, для больных МДС является хелаторная терапия. Существует несколько руководств по хелаторной терапии МДС [15]. Основными критериями при назначении хелаторов железа являются интенсивность трансфузионной терапии, количество перелитых доз эритроцитной массы, концентрация ферритина в сыворотке крови. Ферритин является белком острой фазы, в то же время его концентрация – наиболее удобный суррогатный маркер запасов железа в организме [16]. Уровень ферритина, на который следует ориентироваться при выборе сроков инициации хелаторной терапии, варьируется от ≥ 1000 до > 2500 нг/мл [1, 15]. L. Malcovati и соавт. [17] установили, что превышение концентрации ферритина, равной 1000 нг/мл, на каждые 500 нг/мл сопровождается достоверным ухудшением общей выживаемости. При этом среди больных, зависимых от трансфузий, концентрация ферритина в 1000 нг/мл достигается после переливаний в среднем 21 дозы эритроцитов.
Для объективной оценки повреждения миокарда железом используют инструментальные методы, в частности магнитно-резонансную томографию (МРТ Т2). В большинстве исследований снижение времени спин-спиновой релаксации ниже 20 мс, являющееся маркером повреждения миокарда [18–20], зарегистрировано после переливаний 100 доз эритроцитной массы и более. Этот феномен вызван отложением значительного количества железа в сердце и сопряжен с тяжелыми повреждениями миокарда [21]. Однако нарушение функции сердца наступает значительно раньше и обусловлено в первую очередь усилением интенсивности процессов СРО.
В качестве примера, иллюстрирующего обязательность проведения мониторинга показателей обмена железа у больных МДС с трансфузионной зависимостью и целесообразность раннего назначения адекватной хелаторной терапии, приводим клиническое наблюдение.
Больная М.И. 67 лет обратилась в гематологическую клинику РНИИГТ в июне 2008 г. в связи с анемией. За 2 месяца до госпитализации была обследована в терапевтическом стационаре одной из городских многопрофильных больниц, где было исключено онкологическое заболевание и перелито 2 дозы донорских эритроцитов. В анамнезе – указание на перенесенный инфекционный миокардит в возрасте 6 лет. На учете у ревматолога и кардиолога не состоит. Сердечные препараты не принимает.
При первичном обследовании состояние относительно удовлетворительное, бледность кожи и слизистых оболочек, без геморрагий. Отеков нижних конечностей нет. Пульс ритмичный удовлетворительного наполнения: 90 ударов в минуту. Относительные границы сердца в норме. Приглушен I тон. В легких везикулярное дыхание. Печень и селезенка не пальпируются. В клиническом анализе крови гемоглобин – 86 г/л, эритроциты – 3,0 × 1012/л, лейкоциты – 2,3 × 109/л, тромбоциты – 100 × 109/л. Лейкоцитарная формула без особенностей. В миелограмме бласты – 1,2 %, дисплазия более – 10 % клеток нейтрофильного и эритроидного ростков. В гистологических препаратах костного мозга нормальная клеточность, признаки дисплазии в клетках нейтрофильного и эритроидного ростков без интрамедуллярного скопления бластных клеток. Кариотип нормальный: 46;ХХ. Концентрация эндогенного эритропоэтина – 256 ЕД/л. Показатели обмена железа не изучены.
По результатам обследования были установлены диагноз МДС, рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией. Вариант прогноза был оценен по трем шкалам: промежуточный-1 по шкале IPSS [22], низкий по шкале WPSS [23] и промежуточный по шкале MDACC [24].
С июля 2009 г. начата терапия по антицитокиновому протоколу PCD [25] в комбинации с подкожным введением эпоэтина альфа по 10 тыс. ЕД 3 раза в неделю. В связи с сохраняющейся анемией через 8 недель доза эпоэтина альфа была увеличена до 20 тыс. ЕД 3 раза в неделю. Через полгода проводимая терапия была признана неэффективной и с января 2010 г. прекращена. За тот период времени концентрация гемоглобина снизилась до 72 г/л и больная получила 6 трансфузий эритроцитной массы. Интенсивность переливаний зависела от скорости достижения концентрации гемоглобина на уровне 85–90 г/л.
При контрольном обследовании в феврале 2010 г. больная пожаловалась на появление одышки, повышенной утомляемости, отечности стоп и сердцебиения, интенсивность которых существенно уменьшалась после переливаний донорских эритроцитов. В морфологических и гистологических препаратах костного мозга данных на прогрессирование МДС не получено. Впервые были определены концентрация ферритина в сыворотке крови и уровень насыщения трансферрина: 978 мкг/л и 74 % соответственно. Признаков воспаления и инфекций не было. Показатели белковых фракций, иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов были в пределах нормы.
По данным эхокардиографии была выявлена гипертрофия межжелудочковой перегородки, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составила 54 %. К тому времени больная получила 8 переливаний донорских эритроцитов. По результатам обследования было сделано заключение о недостаточной интенсивности трансфузий и предложено увеличить пороговое значение концентрации гемоглобина на переливаниях до 100–110 г/л. От предложенной терапии децитабином больная отказалась.
С февраля по август 2010 г. больная получила 16 трансфузий эритроцитарной массы, т. е. в среднем 2 дозы в месяц. Одновременно с трансфузиями внутривенно вводился дефероксамин (Десферал) по 1,0 г в течение 4–6 часов. Всего больной было перелито 24 дозы донорских эритроцитов. Из-за интенсификации трансфузионной терапии прогноз по шкале WPSS был изменен с низкого на промежуточный.
В сентябре 2010 г. на фоне улучшения субъективного состояния были зафиксированы единичные суправентрикулярные экстрасистолы, отмечено снижение ФВЛЖ до 47 %. При сохраняющейся интенсивности трансфузионной терапии концентрация ферритина увеличилась до 1890 мкг/л, а уровень насыщения трансферрина – до 89 %.
Ухудшение сократительной функции миокарда и появление экстрасистол расценены как негативное влияние посттрансфузионного железа. С октября 2010 г. больная начала прием деферазирокса (Эксиджад) по 20 мг/кг/сут и бетаксолола.
В ноябре 2010 г. в связи с возникновением болей в животе доза деферазирокса была снижена до 10 мг/кг/сут. Других побочных явлений не отмечено. С января 2011 г. доза Эксиджада была увеличена до 20 мг/кг/сут, сохранившись на этом уровне по настоящее время.
В сентябре 2011 г. больная активных жалоб не предъявляет. Редкие эпизоды умеренной одышки связывает со снижением концентрации гемоглобина. Отеков нижних конечностей нет. Концентрация ферритина и уровень насыщения трансферрина снизились до 1210 мкг/л и 72 % соответственно. На ЭхоКГ выявлено повышение ФВЛЖ до 56 %. Экстрасистолы не зафиксированы. Интенсивность трансфузионной терапии не изменилась и составила в среднем 2 дозы в месяц. Рекомендовано продолжить прием деферазирокса в прежней дозе.
Коррекция цитопений способствует улучшению выживаемости больных МДС низкого риска. Несмотря на попытки медикаментозного лечения терапии, трансфузионная терапия остается наиболее распространенным способом снижения тяжести анемии.
Интенсивность переливаний эритроцитной массы зависит от многих факторов. В приведенном клиническом наблюдении высокая частота трансфузий была обусловлена возрастом больной и предшествующим поражением миокарда. Концентрации гемоглобина, рекомендованной в качестве оптимального уровня при хронических анемиях [2,8], оказалось недостаточно для того, чтобы предупредить развитие сердечной недостаточности. После интенсификации переливаний эритроцитов было зарегистрировано существенное улучшение клинического состояния больной.
При рассмотрении трансфузии как потенциального источника дополнительного поступления железа в организм следует иметь в виду, что у некоторых больных МДС концентрация ферритина выше 1000 нг/мл может быть выявлена еще до начала переливаний донорских эритроцитов [26]. Хроническая абсорбция железа в кишечнике в ответ на избыточную продукцию дифференцирующего фактора роста GDF-15 и подавление продукции гепсидина могут быть компенсаторной реакцией на неэффективный эритропоэз [14]. Не исключено, что в этой ситуации повреждающее действие железа, поступающего с каждой трансфузией, может проявиться уже после переливаний единичных доз донорских эритроцитов.
Отсутствие исходных данных не позволяет проследить отдельные этапы накопления железа у больной М.И. Вместе с тем пограничные значения концентрации ферритина и уровня насыщения трансферрина отмечены уже после 8 трансфузий. Это позволяет предположить, что дисфункция миокарда явилась результатом двух механизмов – недостаточной компенсации анемии и циркуляции ЖНСТ в сыворотке крови.
Достаточно сложным представляется вопрос о том, насколько целесообразным было бы назначение хелаторов железа в этот период. Возможно, что сокращение интервалов между контрольными обследованиями помогло бы решить данную задачу.
Целью хелаторной терапии являются соблюдение баланса между поступлением железа в организм и его выведением, защита внутренних органов от воздействия агрессивных форм железа и уменьшение запасов железа в тканях [13]. Для достижения этого эффекта необходима постоянная 24-часовая хелация. Только в таком случае удается предупредить поступление агрессивных форм ЖНСТ в клетку, образование внутриклеточного пула лабильного железа и свободных радикалов кислорода.
Из-за короткого периода циркуляции в кровотоке условием терапевтической эффективности дефероксамина является его постоянное подкожное введение. Это позволяет улучшить выживаемость больных МДС, получающих регулярные трансфузии эритроцитов [27]. Напротив, эпизодическое введение дефероксамина не позволило предупредить повреждающее действие посттрансфузионного железа насократительную функцию миокарда у больной М.И. Дальнейшее повышение концентрации ферритина и уровня насыщения трансферрина свидетельствуют о персистирующей циркуляции ЖНСТ и повреждении миокарда.
К отличительным особенностям деферазирокса относится не только форма, удобная для приема. Назначение этого препарата сопровождается достоверным снижением концентрации ферритина в сыворотке крови и лабильного железа в плазме [28–30], уменьшением интенсивности процессов СРО [31], редукцией запасов железа в печени и сердце, улучшением функционального состояния миокарда [32–34]. Описаны случаи улучшения костномозгового кроветворения, когда полностью отпадает потребность в трансфузиях [35]. Не исключено, что способность деферазирокса ингибировать ядерный фактор-κВ может предотвратщать прогрессирование МДС [36].
Деферазирокс обладает дозозависимым эффектом. Это позволяет варьировать дозу в зависимости от целей хелаторной терапии и ответа на лечение. Поскольку у больной М.И. была умеренная перегрузка железом (концентрация ферритина менее 2500 нг/мл), деферазирокс был назначен по 20 мг/ кг/сут. Из-за невозможности оценить запасы железа в сердце методом МРТ Т2, акцент был сделан на непродолжительном трансфузионном анамнезе с переливанием 24 доз эритроцитов. Планировалось сбалансировать соотношение между поступлением железа с трансфузиями и выведением его из организма.
Результатом постоянного приема деферазирокса стало существенное снижение концентрации ферритина и уровня насыщения трансферрина. Одновременно было констатировано улучшение соматического статуса и повышение ФВЛЖ. То есть в результате длительной хелации были созданы условия для продолжения трансфузий в режиме, который обеспечивал адекватное качество жизни и профилактику нежелательных сердечных событий.
Больной было рекомендовано продолжить прием деферазирокса в прежней дозе из-за сохраняющейся частоты переливаний эритроцитной массы. Другим основанием был перевод больной в группу промежуточного риска по шкале WPSS. Сопряженность повышенной концентрации ферритина с риском трансформации в ОМЛ [37] позволяет рассчитывать на увеличение периода безлейкозной выживаемости при адекватной хелаторной терапии [26, 38].
Приведенное клиническое наблюдение еще раз подтверждает необходимость регулярного мониторинга за показателями обмена железа начиная с момента диагностики МДС. Прежде всего это касается больных с анемией, коррекция которой осуществляется с помощью трансфузий донорских эритроцитов. Выбор времени присоединения хелаторов железа должен осуществляться по совокупности таких показателей, как концентрация ферритина и уровень насыщения трансферрина, количество доз трансфузированных эритроцитов и функциональное состояние внутренних органов, прежде всего миокарда.
Информация об авторах:
Грицаев Сергей Васильевич – доктор медицинских наук, главный научный сотрудник к/о “Гематология”
ФГУ “Российский НИИ гематологии и трансфузиологии” ФМБА России.
Зотова Ирина Ивановна – врач-гематолог консультативно-поликлинического отделения
ФГУ “Российский НИИ гематологии и трансфузиологии” ФМБА России.
Кострома Иван Иванович – врач-интерн к/о “Гематология” ФГУ “Российский
НИИ гематологии и трансфузиологии” ФМБА России.
Карпова Наталья Сергеевна – научный сотрудник к/о “Гематология” ФГУ “Российский
НИИ гематологии и трансфузиологии” ФМБА России.
Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович – доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель
к/о “Гематология” ФГУ “Российский НИИ гематологии и трансфузиологии” ФМБА России
