Миелодиспластический синдром (МДС) – гетерогенная группа клональных заболеваний, характеризующихся диспластическими изменениями в клетках костного мозга, неэффективным гемопоэзом и риском трансформации в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [1]. В основе неэффективного гемопоэза лежит избыточный интрамедуллярный апоптоз, следствием которого является сочетание нормальной или повышенной клеточности костного мозга с одно-, двух- или трехростковой цитопенией в периферической крови. Степень тяжести цитопений обусловливает клинические проявления МДС, а именно: анемический синдром, геморрагические и/или инфекционные осложнения.
Анемия – наиболее частая лабораторная находка и ведущий клинический симптом у больных МДС. При первичной диагностике МДС анемия обнаруживается у 80–98 % больных [2, 3], а концентрация гемоглобина (медиана) составляет 91 г/л [4]. Тяжесть анемии нарастает по мере увеличения длительности заболевания и/или его прогрессирования. Выбор метода коррекции анемии зависит от варианта прогноза по шкале IPSS (International Prognosic Scoring System). Так, у больных с избыточным количеством бластных клеток и высокой вероятностью трансформации в ОМЛ нормализация концентрации гемоглобина возможна после цитостатической терапии стандартной или низкой интенсивности [5, 6]. У больных МДС низкого риска эритроцитарный ответ может быть достигнут при использовании эритропоэзстимулирующих, иммуномодулирующих, иммуносупрессивных и гипометилирующих препаратов [5, 6].
Однако эффективность медикаментозной терапии зависит от множества других клинических и лабораторных показателей, таких как длительность МДС и тяжесть анемии, концентрация эндогенного эритропоэтина и число кольцевых сидеробластов, характер хромосомных аберраций и клеточность костного мозга [5, 6], что существенно снижает вероятность гематологического ответа. Нередко даже в случае успешной терапии повышение концентрации гемоглобина носит транзиторный характер. Это приводит к тому, что для большинства больных МДС трансфузии донорских эритроцитов – основной метод коррекции анемии. Переливание эритроцитарной массы получают около 60 % больных низкого и 90 % больных высокого IPSS риска [4].
Наряду с улучшением физического состояния, повышением качества жизни и предупреждением грубых нарушений функциональной активности органов, угрожающих жизни больного, трансфузионная терапия приводит к развитию ряда серьезных осложнений, одним из которых является перегрузка организма железом [7, 8]. Ввиду отсутствия физиологических механизмов по выведению избытка железа это может стать причиной развития инфекционных осложнений [9], поражения внутренних органов с увеличением случаев “нелейкозной” смерти [10] и ускорения процесса трансформации в ОМЛ [11].
Поскольку основная часть больных МДС представлена лицами пожилого возраста с вариантами заболевания без избытка бластов [12], проблема посттрансфузионной перегрузки железом приобретает особую актуальность. Риск ухудшения соматического статуса, снижения функциональной активности сердца и печени, прогрессирования МДС и как следствие – вероятность укорочения продолжительности жизни обусловливают целесообразность присоединения к трансфузионной терапии хелаторов железа [13–15]. Наряду с больными, зависимыми от регулярных переливаний донорских эритроцитов, проблема избытка железа имеет столь же большое значение и для больных МДС, являющихся потенциальными кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [16, 17]. Несмотря на тенденцию проведения ТГСК на ранних стадиях заболевания [18], избыточные запасы железа нередко можно обнаружить не только в отсутствие длительного трансфузионного анамнеза, но даже до начала переливания донорских эритроцитов. Данный феномен – компенсаторная реакция на неэффективный эритропоэз в виде гиперплазии эритроидного ростка и хронической абсорбции железа в кишечнике вследствие избыточной продукции дифференцирующего фактора роста GDF15 (growth differentiation factor 15) и подавления продукции гепсидина [19]. Так, при первичной диагностике МДС концентрация ферритина в сыворотке крови больных находится в диапазоне от 1290 до 7794 мкг/л [20].
Поэтому изучение показателей обмена железа должно быть обязательным компонентом первичного обследования и последующего мониторинга больных МДС независимо от возраста и характера проводимой терапии, а применение хелаторов железа – составляющей частью лечебного пособия [21].
В настоящее время существует несколько руководств по хелаторной терапии, манипулирующих практически одинаковыми клиническими и лабораторными показателями [15, 22]. Один из них – ферритин, концентрацию которого в сыворотке крови принято рассматривать в качестве суррогатного маркера избытка железа в организме. Вместе с тем одновременное указание на другие параметры может затруднить выбор сроков инициации хелаторной терапии. Так, Bennet J. [23] рекомендует ориентироваться на концентрацию ферритина более 1000 нг/мл, а также трансфузию 2 доз и более донорских эритроцитов в месяц в течение года и дольше у больных МДС низкого риска без сопутствующих заболеваний и с ожидаемой продолжительностью жизни не менее года. Надо ли ожидать совпадения первых двух из указанных критериев или достаточно одного из них? Не могут ли сопутствующие заболевания быть результатом токсического действия железа и если да, то возможно ли улучшение функционального состояния внутренних органов при проведении адекватной хелаторной терапии? Результаты проведенных исследований позволяют получить ответы на некоторые вопросы [22], однако объем имеющейся информации недостаточен для окончательного определения места хелаторов железа в алгоритме лечения больных МДС.
Целью данного исследования было изучение показателей обмена железа у больных МДС и выделение категории пациентов, которым показана хелаторная терапия.
Материал и методы
Для решения поставленной цели были использованы результаты скрининговой программы по обследованию гематологических и онкогематологических больных с предполагаемой посттрансфузионной перегрузкой железом, проведенной за период с 2008 по 2009 г.
Условиями включения в исследование были: подписание больным информированного согласия и заполнение лечащим врачом анкеты, содержащей сведения о возрасте и половой принадлежности больного, диагнозе заболевания, числе доз эритроцитарной массы, перелитых к моменту заготовки образцов крови, а также наличии сопутствующих заболеваний сердца, печени и поджелудочной железы (сахарный диабет). Третьим обязательным компонентом программы были эксфузия венозной крови и выделение сыворотки, в последующем транспортированной в центральную лабораторию “Инвитро” (Москва) для изучения показателей обмена железа.
Из базы данных скрининговой программы, содержащей сведения о 934 больных, для проведения запланированного исследования были отобраны результаты 289 больных МДС de novo (30,9 %).
Критерии отбора:
- возраст 16 лет и старше;
- диагноз МДС, установленный по критериям классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ;
- наличие заполненной врачом анкеты;
- полный спектр показателей обмена железа.
Отсутствие информации о половой принадлежности при соблюдении других условий не было основанием для исключения больного из исследования.
С использованием колориметрического, иммунотурбидиметрического и CMIA-методов в сыворотке крови были определены концентрация железа и латентная железосвязывающая способность, концентрации трансферрина и ферритина соответственно. Исследования были выполнены с применением диагностических наборов фирмы Abbott Laboratories (Abbott Park, Illinois, USA). Общая железосвязывающая способность сыворотки крови и коэффициент насыщения трансферрина железом были рассчитаны по стандартным формулам.
Ввиду прогнозируемого отсутствия данных о варианте кариотипа у подавляющей части больных было признано целесообразным формирование прогностических групп по морфологическим критериям, а именно по количеству бластов в пунктате костного мозга менее 5 или ≥ 5 %.
Полученные данные были обработаны с применением стандартных методов статистического анализа.
Результаты
Возраст больных, включенных в исследование, составлял от 16 до 86 лет, медиана – 62 года. Распределение по возрастным группам было следующим: до 20 лет – 4 (1,4 %) больных, 21–30 лет – 10 (3,5 %), 31–40 лет – 17 (5,9 %), 41–50 лет – 39 (13,5 %), 51–60 лет – 60 (20,8 %) и ≥ 61 года – 159 (55,0 %). Таким образом, подавляющее большинство больных – 219 (75,8 %) – были старше 51 года.
Пол был известен у 245 (84,8 %) больных, из них 109 (44,5 %) мужчин и 136 (55,5 %) женщин. У 44 (15,2 %) больных данные о половой принадлежности в анкетах были пропущены.
Основная часть больных – 239 (82,7 %) – имели морфологические варианты МДС с количеством бластов в костномозговом пунктате менее 5 %. Избыточное число бластных клеток имели 50 (17,3 %) больных.
Концентрация ферритина в сыворотке крови менее 1000 мкг/л была у 106 (36,7 %) больных и 1000 мкг/л и более – у 183 (63,3 %). В последней группе концентрации ферритина 1000–1999, 2000–3999, 4000 мкг/л и более были у 63 (21,8 %), 58 (20,1 %) и 62 (21,5 %) пациентов соответственно. Распределение больных соответственно концентрации ферритина в сыворотке крови и морфологическим вариантам прогноза представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение больных соответственно концентрации ферритина и по группам риска.
Наибольшее число больных было в группе низкого риска с повышенной концентрацией ферритина – 151 (52,2 %). В этой группе концентрации ферритина 1000–1999, 2000–3999, 4000 мкг/л и более были у 47 (31,1 %), 49 (32,4 %) и 55 (36,4 %) больных соответственно (р = 0,7).
Меньше всего больных было в группе неблагоприятного прогноза с концентрацией ферритина менее 1000 мкг/л – 18 (6,2 %) человек. В целом среди 50 больных высокого риска была выявлена тенденция к снижению доли пациентов с более высокой концентрацией ферритина. Так, концентрация ферритина менее 1000, 1000–1999, 2000–3999, 4000 мкг/л и более была у 18 (36,0 %), 16 (32,0 %), 9 (18,0 %) и 7 (14,0 %) больных соответственно (р = 0,08). Важно отметить, что из 183 больных с концентрацией ферритина 1000 мкг/л и более у 151 (82,5 %) больного были благоприятные варианты МДС.
Заболевания сердечно-сосудистой системы, печени и эндокринной системы имели место у 137 (47,4 %), 84 (29,1 %) и 56 (19,4 %) обследованных больных соответственно.
Не было обнаружено достоверного различия между долями больных с поражением внутренних органов в группах с концентрацией ферритина менее 1000, 1000 мкг/л и более (табл. 2). Тем не менее среди 183 больных с концентрацией ферритина 1000 мкг/л и более наиболее частыми заболеваниями были поражения сердца – у 93 (50,8 %) больных. Поражения печени и сахарный диабет были констатированы в меньшем числе наблюдений: 59 (32,2 %) и 38 (20,8 %) больных соответственно.
Таблица 2. Частота заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени и эндокринной системы у больныхМДС с разной концентрацией ферритина (< 1000 и ≥ 1000 мкг/л).
При анализе соотношений двух концентраций ферритина с другими показателями ферростатуса выявлено достоверное повышение средних показателей насыщения трансферрина железом и концентрации железа в сыворотке крови при одновременном снижении концентрации трансферрина, латентной (ЛЖСС) и общей железосвязывающей способности (ОЖСС) сыворотки у пациентов с ферритином 1000 мкг/л и более по сравнению с больными, у которых концентрация ферритина в сыворотке крови была менее 1000 мкг/л (р < 0,001) для всех показателей (табл. 3).
Таблица 3. Показатели обмена железа у больных МДС с концентрацией ферритина < 1000 и ≥ 1000 мкг/л.
Было установлено, что в анамнезе больных с более высокими значениями концентрации ферритина было большее число трансфузий донорcких эритроцитов (табл. 4). Различие в числе переливаний было достоверным независимо от распределения больных в 2-ю или 4-ю группу по концентрации ферритина. Так, у больных с ферритином менее 1000 мкг/л медиана трансфузий была 22, в то время как у больных с ферритином 1000 мкг/л и более – 50 (р < 0,001).
Таблица 4. Концентрация ферритина и число трансфузий донорских эритроцитов.
При анализе трансфузионного анамнеза и показателей обмена железа была выявлена статистически значимая корреляция между общим числом трансфузий донорских эритроцитов и концентрацией ферритина в сыворотке крови (r = 0,449, p < 0,001).
Обсуждение
Коррекция анемии для больных МДС имеет принципиальное значение. Это обусловлено, во-первых, возрастными особенностями больных МДС. Несмотря на колебания заболеваемости от 1,0 (Япония) до 4,1 (Германия) случая на 100 тыс. населения в год, характерным для МДС является стремительное повышение числа вновь диагностированных случаев по мере увеличения возраста: от 0,14 для лиц моложе 40 лет до 36,00 на 100 тыс. населения в возрасте 80 лет и старше [24]. Отражением данного феномена является медиана возраста больных МДС, например, в США составляющая 71 год [2]. Во-вторых, преобладанием среди МДС вариантов заболевания без избытка бластов [12], отличительным признаком большинства этих вариантов является длительный период без трансформации в ОМЛ. Таким образом, основная часть больных МДС представлена лицами старшей возрастной группы с относительно благоприятными вариантами заболевания, целью лечения которых является поддержание адекватного качества жизни.
Анемия существенно ухудшает выживаемость пожилых больных негематологическими заболеваниями [25]. Снижение концентрации гемоглобина является негативным фактором и для больных МДС: так, если медиана выживаемости больных с гемоглобином выше 100 г/л составляет 4,9 года, то при гемоглобине 80 г/л и ниже – только 1,5 года. При этом достоверное снижение выживаемости больных МДС с промежуточным IPSS-риском зафиксировано уже при концентрации гемоглобина ниже 100 г/л [26]. Это вызвано возрастанием частоты кардиальных эпизодов и летальных исходов от заболеваний сердечно-сосудистой системы [27], обусловленных отчасти ремоделированием сердца [28]. Негативное влияние анемии и потребности в донорских эритроцитах на выживаемость больных МДС отражено в прогностических системах WPSS – WHO classification-based prognostic scoring system [29] и MDAS [30].
Предполагается, что высокая частота кардиальных событий у больных МДС с зависимостью от переливаний эритроцитов обусловлена прежде всего неадекватным объемом трансфузионной терапии. Вот почему ее интенсивность должна не только следовать предписаниям соответствующих инструкций. Путем переливания донорских эритроцитов необходимо повысить концентрацию гемоглобина до уровня, обеспечивающего субъективное благополучие больного МДС, а также надежную профилактику возникновения и/или прогрессирования заболеваний сердца [31].
Однако помимо возраста и анемии существует другая причина возрастания числа случаев заболеваний сердца, а также повреждения печени и эндокринных желез у больных МДС. Это вторичный гемосидероз, причиной которого могут быть усиленная абсорбция железа в кишечнике или парентеральное поступление железа с трансфузиями эритроцитарной массы, или оба фактора одновременно [19]. Так, Takatoku M. и соавт. [32] выявлена ассоциация между летальностью больных МДС от заболеваний сердца и концентрацией ферритина в сыворотке крови более 1000 мкг/л. Malcovati L. и соавт. [33, 34] установили ухудшение общей выживаемости больных рефрактерной анемией с или без кольцевых сидеробластов и 5q-синдромом по мере увеличения концентрации ферритина в сыворотке крови от 1000 до 2500 нг/мл. Косвенным подтверждением негативного влияния избытка железа на выживаемость больных МДС являются результаты хелаторной терапии [13, 14, 35]. Применение хелаторов железа не только достоверно снижает концентрацию ферритина в сыворотке крови [35], но и существенно увеличивает выживаемость больных МДС низкого риска [13, 14].
Характер проведенного скринингового исследования, направленного на поиск потенциальных кандидатов на терапию хелаторами железа, не позволяет экстраполировать данные на популяцию больных МДС в целом. Тем не менее полученные результаты предоставляют возможность сделать два принципиальных вывода. Во-первых, хелаторная терапия показана основной части больных МДС низкого риска. Основанием для такого заключения является обнаружение в сыворотке крови концентрации ферритина 1000 мкг/л и более, что расценивается в существующих руководствах как основной критерий для назначения хелаторов железа [15, 22, 23] более чем 60 % больных, основная часть которых имели благоприятные морфологические варианты. Другой аргумент – подавляющее число больных, включенных в исследование, были старше 50 лет. И наконец, тот факт, что заболевания сердца были констатированы у половины больных МДС с концентрацией ферритина более 1000 мкг/л.
Отсутствие достоверного различия в частоте заболеваний сердца у больных МДС с концентрацией ферритина меньше и больше 1000 мкг/мл, возможно, обусловлено критериями, выбранными для верификации поражения сердечно-сосудистой системы в данном исследовании. Наряду с этим нельзя исключить влияние неадекватной трансфузионной терапии пациентам с анемическим синдромом и ухудшением функционального состояния миокарда независимо от показателей обмена железа.
Выявленная корреляционная связь между концентрацией ферритина ичислом перелитых доз эритроцитарной массы позволяет сделать вывод о преимущественно посттрансфузионной природе избытка железа у больных МДС. Вместе с тем обнаружение концентрации ферритина, значительно превышающей пограничный уровень после единичных переливаний донорских эритроцитов (табл. 4), подтверждает существование нескольких механизмов, приводящих к перегрузке железом [19]. Это обязывает изучать показатели обмена железа на этапе диагностики МДС и, возможно, инициировать хелаторную терапию на ранних сроках, не дожидаясь переливаний 20 и более доз эритроцитов.
Обнаруженная ассоциация между концентрацией ферритина 1000 мкг/л и более и трансфузией 30 доз донорских эритроцитов позволяет ориентировать гематологов на данную цифру при выборе сроков назначения хелаторов железа больным МДС. Однако представляется целесообразным использовать совокупность маркеров, отражающих не только запасы железа в организме, но и появление токсических форм, оказывающих повреждающее действие на клетки и органы. Одним из них может быть показатель насыщения трансферрина железом.
Установлено, что при избыточном объеме железа в организме истощение связывающей способности трансферрина приводит к появлению в плазме крови железа, не связанного с трансферрином (ЖНСТ). Нестабильная часть ЖНСТ, т. н. лабильное железо плазмы, индуцирует процессы свободнорадикального и перекисного окислений липидов клеточных мембран с последующим повреждением ДНК и гибелью клеток [36, 37]. Из этого можно предположить, что высокий уровень насыщения трансферрина может быть использован в качестве косвенного маркера риска поражения внутренних органов в условиях перегрузки железом. Так, у больных талассемией была обнаружена корреляция между ЖНСТ и трансферрином (р < 0,001), а также ассоциация поражения сердца с появлением ЖНСТ в плазме крови (р < 0,001) и уровнем насыщения трансферрина железом более 70 %. При этом корреляции между концентрацией ферритина и ЖНСТ установлено не было [38]. В скрининговом исследовании выявлено, что между группами больных МДС с концентрацией ферритина менее 1000, 1000 мкг/л и более существует достоверное различие в уровне насыщения трансферрина (табл. 4). При этом концентрация ферритина выше 1000 мкг/л была ассоциированной с показателем насыщения трансферрина железом в 95 %. В совокупности с данными Piga A. и соавт. [38] это позволяет расширить арсенал показателей, используемых для принятия решения об инициации хелаторной терапии путем включения в него значений уровня насыщения трансферрина.
Выводы
Таким образом, результаты анализа скринингового обследования 289 больных МДС позволяют считать, что перегрузка железом – один из характерных симптомов больных МДС низкого риска, особенно в случае переливания донорских эритроцитов. В связи с этим хелаторная терапия должна быть составляющей частью терапии больных МДС. Назначению хелаторов железа больным МДС должен предшествовать анализ совокупности клинических и лабораторных показателей, включая число трансфузированных доз эритроцитарной массы, концентрацию ферритина в сыворотке крови и уровень насыщения трансферрина железом.
Специалисты, принимавшие участие в скрининге по выявлению перегрузки железом
Санкт-Петербург, Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой Иванова М.О.; Респ. Башкортостан, РКБ № 2 Бакиров Б.А.; Ростовская обл., ОБ № 1 Переудина И.А.; Москва, РДКБ Шашелева Д.А.; Санкт-Петербург, Российский НИИ гематологии и трансфузиологии Грицаев С.В.; Москва, ГКБ им. С.П. Боткина Иванова В.Л.; Москва, РДКБ Сметанина Н.С.; Нижегородская обл., ГКБ № 12 Перова С.Н.; Респ. Татарстан, РКБ Миндубаева А.М.; Тюменская обл., ТОКБ “Тюмень” Аникина Е.В.; Курганская обл., Гематологическое отделение КОКБ Мазурок Л.А.; Москва, РДКБ Масчан М.А.; Омская обл., ГУЗОО ОКБ Ахрамович А.А.; Краснодарский край, ККОД Краснодар Напсо Л.И.; Москва, ГКБ им. С.П. Боткина Хуажева Н.К.; Томская обл., ОКБ “Томск” Гранкина В.Ю.; Москва, МОНИКИ Дудина Г.А.; Свердловская обл., СОКБ № 1 Свешникова Ю.В.; Санкт-Петербург, Больница № 31 Трофимова С.А.; Свердловская обл., СОКБ № 1 Константинова Т.С.; Респ. Татарстан, ГКБ № 16 Садыкова Ф.М.; Санкт-Петербург, Больница № 15 Корякина Е.В.; Саратовская обл., СГМУ Новосельцева Л.Г.; Респ. Чувашская, ГУЗ РКБ Киселева Т.А.; Ростовская обл, РГМУ Снежко И.В.; Кировская обл., КНИИГПК Мартынов К.А.; Свердловская обл., ЦГБ № 7 Логинов А.Б.; Брянская обл., БОБ Гущанская И.И.; Новосибирская обл., Городской гематологический центр Поспелова Т.И.; Респ. Татарстан Саврилова А.М.; Алтайский край МУЗ ГБ№ 8 Жиганова Е.Н.; Ростовская обл., РГМУ Теплякова Е.Д.; Краснодарский край, ДККБ Краснодар, Лебедев В.В.; Пензенская обл., ООД Чагорова Т.В.; Алтайский край ГБ № 8 Мазикова Ю.Ю.; Респ. Дагестан РДКБ Махачкала Юнусова И.М.; Воронежская обл., ВОКБ № 1 Казанская Н.В.; Новосибирская обл., НИИКИ-центр ТКМ Лисуков И.А.; Пермский край, ККБ Плоских М.А.; Москва, Измайловская ДКБ Петров В.Ю.; Москва, ММА им. И.М. Сеченова Кочкарева Ю.Б.; Калужская обл., КОКБ Бычкова Н.А.; Москва, ГНЦ РАМН Лукина Е.А.; Пермский край, КМСЧ № 1 Голубева М.Е.; Челябинская обл., ОКБ “Челябинск” Коробкин А.В.; Волгоградская обл., ООД Волгоград, Капланов К.Д.; Оренбургская обл., ОКБ “Оренбург” Кучма Г.Б.; Тамбовская обл., ТОБ “Тамбов” Свиридова Е.И.; Пермский край, ККБ Рубеш И.П.; ХантыМансийский-Югра, АО СОКБ Хоменко Е.А.; Ханты-Мансийский-Югра, АО СОКБ Кондакова Е.В.; Респ. Алтай НИИКИ центр ТКМ Кулагин А.Д.; Тверская обл. ТОКБ Меньшакова С.Н.; Самарская обл., Гриценко Т.А.; Санкт-Петербург, Александровская больница Низамутдинова А.С.; Нижегородская обл. Муравьев В.В.; Курская обл. Простакова Е.В.; Челябинская обл., ОКБ Челябинск Русаков М.Н.; Омская обл., ГУЗОО ОКБ Осмульская Н.С.; Ставропольский край, ДККБ Рогов А.В.; Свердловская обл., СОКБ № 1 Крылова И.В.; Тюменская обл., Ксензова Т.И.; Рязанская обл., РОБ Приступа А.С.; Новосибирская обл., Областной детский онкогематологический центр Злобина В.Д.; Волгоградская обл., ГУЗ ВОКОД № 1 Клиточенко Т.Ю.; Кемеровская обл., ГДБ № 4 гематологическое отделение Дудкин С.А.; Респ. Коми, Областной онкологический диспансер Соколова И.С.; Респ. Мордовия, ГКБ № 4 Сурин А.А.; Московская обл., ГКБ № 2 Воронова О.Ю.; Санкт-Петербург, Ленинградская областная больница Шнейдер Т.В.; Респ. Удмуртия, Ворепанова С.Д.; Нижегородская обл., БСМП Самарина И.Н.; Новгородская обл., ОКБ Великий Новгород, Бочкова Т.Н.; Москва, Морозовская ДКБ Лохматова М.Е.; Нижегородская обл., ОКБ им. Н.А. Семашко Самойлова О.С.; Белгородская обл., БОКБ Тикунова Т.С.; Ростовская обл., ОБ № 2 Агафонова Т.Л.; Ставропольский край, ККОД Оганисян Е.Ю.; Москва, РДКБ Красильникова М.В.; Кемеровская обл., МГКБ № 29 Митрофанова Г.А.; Московская обл., МООД г. Балашиха Абдуллаев Р.Т.; Нижегородская обл., НОДКБ Шамардина А.В.; Респ. Адыгея, ГУ АРКОД, Полонская Г.А.; Мурманская обл., ОКБ Трухан И.В.; Воронежская обл., Юдина Н.Б.; Воронежская обл., ВОКБ № 1 Каренин А.Ф.; Новосибирская обл., ОГУЗ НСО ГНОКБ Воронцова Е.В.; Пермский край, Рыскаль О.В.; Тульская обл., ТОБ Володичева Е.М.; Волгоградская обл., ГУЗ ВОКОД № 1 Федулова А.А.; Респ. Чувашская, РДКБ Чебоксары Павлова Г.П.; Ярославская обл., ЯОКБ Яблокова В.В.; Кемеровская обл., КОКБ Кемерово Ялунина Л.Ю.; Нижегородская обл., ОКБ им. Н.А. Семашко Курицына П.В.; Ростовская обл., ДОБ № 1 Орешкина Л.Д.; Новосибирская обл., Областной гематологический центр Домникова Н.П.; Самарская обл., ОКБ “Самара” Россиев В.А.; Волгоградская обл., ГУЗ ВОКОД № 1 Попова Н.А.; Свердловская обл., ОДКБ № 1 Пыпа В.В.; Респ. Карачаево-Черкесская РКОД Шомахов А.А.; Челябинская обл. РДКБ Челябинск Шаталова Е.Ю.; Санкт-Петербург, Больница № 15 Илюшкина Е.Ю.; Ставропольский край, ККОД Аветисян А.В.; Ростовская обл. Иващенко А.В.; Челябинская обл., Башарова Е.В.; Московская обл., ЦРБ Коломна Чукавина М.М.; Респ. Северная ОсетияАлания, Бурнацева М.В.; Респ. Коми, Коми Республиканский наркологический диспансер Чижанова Н.Ф.; Москва Измайловская ДКБ Сосков Г.И.; Респ. Дагестан, РКБ “Махачкала” Гусейнов Г.Г.; Новосибирская обл., ГБУЗ НСО ГНОКБ Блажиевич И.А.
Информация об авторах:
Грицаев Сергей Васильевич – ФГУ “Российский научно-исследовательский институт гематологии
и трансфузиологии” Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург.
E-mail: gritsaevsv@mail.ru;
Абдулкадыров Кудрат Мугутдинович – ФГУ “Российский научно-исследовательский институт гематологии
и трансфузиологии” Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург.
E-mail: rniiht@mail.ru
Шихбабаева Джарият Исмаиловна – ФГУ “Российский научно-исследовательский институт гематологии
и трансфузиологии” Федерального медико-биологического агентства России, Санкт-Петербург.
E-mail: rniiht@mail.ru
