Анемия (снижение уровня гемоглобина < 120 г/л у женщин и 130 г/л у мужчин) является частым сопутствующим состоянием пациентов с онкологическими заболеваниями (ОЗ). Так, по данным исследования ECAS, анемия исходно диагностировалась у 39 % таких больных, а в ходе дальнейшего 6-месячного наблюдения – уже у 67 % [1]. Среди пациентов, получавших химиотерапию, анемию диагностировали в 75 % случаев [1] Анемия, обусловленная онкологическими заболеваниями (АОЗ) и химиотерапией, является фактором, значительно ухудшающим качество жизни больного и прогноз
заболевания в целом [2, 3]. При этом, по данным H. Ludwig и соавт. (2011), у 46 % онкологических больных имеет место дефицит железа (ДЖ), который даже в отсутствие анемии также приводит к ухудшению общего состояния [4, 9].
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что АОЗ объединяет различные по механизму возникновения состояния. Существующие рекомендации по диагностике и лечению АОЗ включают обязательное определение количества ретикулоцитов, исследование уровня креатинина, С-реактивного белка, показателей обмена железа (уровень железа в крови, общая железосвязывающая способность сыворотки, индекс насыщения трансферрина железом [НТЖ], уровень сывороточного ферритина – СФ), а также оценку содержания витамина В12 и фолатов в сыворотке крови [3, 5].
АОЗ является полиэтиологичным состоянием со сложным патогенезом. Так, в рамках исследования с участием 261 пациента с солидными опухолями, получавшего химиотерапию, выявлено, что у 17 % из них уровень СФ составлял < 100 нг/мл, что расценивалось как абсолютный ДЖ (АДЖ) при АОЗ, у
6 % больных в крови было снижено содержание витамина В12 и у 2 % наблюдалось повышение уровня креатинина [6]. Установлено, что у пациентов с колоректальным раком частота АДЖ как патогенетического фактора анемии достигает 60–69 % [7]. Однако, несмотря на частое выявление ДЖ при АОЗ в специально проводимых исследованиях, в рутинной онкологической практике исследование показателей обмена железа и назначение железосодержащих препаратов пока не стали общепринятыми [8]. Перечень существующих методов лечения АОЗ включает в настоящее время трансфузии эритроцитарной массы, применение эритропоэзстимулирующих агентов (ЭСА) – рекомбинантных человеческих эритропоэтинов, препаратов железа для приема внутрь, витаминов
группы В, препаратов железа для внутривенного введения (ПЖВВ) [3, 5, 6, 8].
С 1993 г. основные надежды в лечении АОЗ возлагались на ЭСА. Установлено, что их применение онкологическими пациентами приводило к снижению потребности в гемотрансфузиях. Однако
даже в случае коррекции ДЖ гематологический ответ в виде увеличения уровня гемоглобина достигался только среди 35–75 % больных [8, 10]. С учетом повышенного риска развития тромбоэмболических осложнений при применении ЭСА, а также их потенциально стимулирующего воздействия на рост опухолевых клеток поднимался вопрос о безопасности использования ЭСА пациентами с ОЗ. Справедливости ради следует отметить, что последний мета-анализ 60 клинических исследований, включивший 15 323 пациента, не показал значимого снижения выживаемости и увеличения вероятности роста новообразований при применении ЭСА [11]. Тем не менее на сегодняшний день назначение ЭСА при АОЗ показано только больным, получающим миелосупрессивную химиотерапию [5, 8, 3].
Использование ПЖВВ в комбинации с ЭСА при АОЗ было обосновано не только высокой частотой АДЖ, но и ранее доказанной эффективностью их применения пациентами, находящимися на гемодиализе с высокими значениями СФ [3]. Изучение патогенеза хронического воспаления и метаболизма железа
при ОЗ привело к пересмотру критериев АДЖ для этой категории больных с увеличением порогового значения СФ до 100 нг/мл при уровне НТЖ < 20 %. Кроме этого было сформулировано понятие функционального дефицита железа с наличием “железоограниченного”, или “железодефицитного”, эритропоэза при значениях СФ от 100 до 800 нг/мл и НТЖ < 20 % [12].
С 2004 г. было проведено несколько рандомизированных клинических исследований эффективности ПЖВВ в комбинации с ЭСА при АОЗ. Мета-анализ 8 из них, включивший 1606 пациентов, получавших ПЖВВ в сочетании с ЭСАпри анемии, индуцированной химиотерапией, показал, что применение ПЖВВ
снижает потребность в гемотрансфузиях на 23 % и повышает вероятность увеличения уровня гемоглобина на 29 % по сравнению с монотерапией ЭСА [12]. Применение пероральных ПЖ в сочетании с ЭСА не сопровождалось повышением ответа онкологических пациентов на терапию или снижением потребности в гемотрансфузиях [13]. Эффективность ПЖВВ при АОЗ была подтверждена
результатами их применения в качестве монотерапии [14].
До 2007 г. в клинической практике применялись следующие ПЖВВ: декстран железа, глюконат железа и сахарат железа. Несмотря на доказанную эффективность в лечении железодефицитной анемии при неэффективности или плохой переносимости пероральных железосодержащих препаратов, каждый из них имеет существенные недостатки, ограничивающие возможности их использования. Применение декстрана железа сопровождается выработкой антител с высоким риском развития аллергических
реакций и анафилактического шока. Менее устойчивые комплексы глюконата и сахарата железа приводят к высвобождению в плазму большого количества свободного железа с последующим развитием окислительного стресса. Кроме того, экскреция железа почками происходит еще до его соединения с железосодержащими белками и последующего использования в эритпропоэзе [15]. С учетом этого при разработке нового железосодержащего комплекса для внутривенного введения были поставлены задачи устранения вышеописанных недостатков. Была обозначена необходимость наличия у инновационного препарата новых свойств, а именно: отсутствие иммуногенности, безопасность применения в высокой дозе, возможность быстрого введения и высокотемпературной стерилизации, изотоничность и наличие нейтральной pH [16]. В рамках поставленных задач к 2010 г.
был разработан и внедрен в клиническую практику в Европе и РФ карбоксимальтозат железа (КМЖ) (Феринжект®)– недекстрановый препарат, представляющий собой карбоксимальтозный комплекс полиядерного железа (III) гидроксида. Структура препарата схожа с молекулой ферритина – основного внутриклеточного белка, выполняющего функцию депо железа в организме. При внутривенном болюсном введении в максимальной разовой дозе 200 мг или в ходе короткой (в течение 15 минут) инфузии в максимальной разовой дозе 1000 мг препарат поступает в ретикулоэндотелиальную систему печени, селезенки и костного мозга. Там происходит расщепление
КМЖ с инкорпорацией (встраиванием) железа в молекулу гемоглобина или депонированием молекулой ферритина [16]. Благодаря этому обеспечивается максимально быстрое по сравнению с другими
ПЖВВ повышение уровня гемоглобина и одномоментное создание депо железа путем синтеза эндогенного ферритина. Зарегистрированная в клинических исследованиях частота побочных эффектов при применении КМЖ не превышала 3 %. В их числе были отмечены следующие: головная боль – в 2,5 % случаев, тошнота – в 1,7 %, реакция в месте введения – в 1,6 %, снижение уровня
фосфора в сыворотке крови – в 1,5 %, сыпь – в 1,1 % [17].
На сегодняшний день эффективность КМЖ (Феринжект®) подтверждена как минимум 14 рандомизированными клиническими исследованиями и их метаанализом, включившими 2348 больных
железодефицитной анемией, возникшей вследствие таких состояний, как полименоррагии, неспецифический язвенный колит, послеродовая анемия, проведение гемодиализа и хроническая сердечная недостаточность [18].
В первом и наиболее крупном обсервационном исследовании по изучению эффективности и безопасности применения КМЖ в клинической практике при АОЗ и анемии, индуцированной химиотерапией, были обобщены данные 639 пациентов из 68 гематологических/онкологических центров Германии [19]. Средняя доза препарата составила 1000 мг, минимальная – 600, максимальная – 1500 мг. За время наблюдения 364 больным было проведено хотя бы однократное определение уровня гемоглобина. Кроме того, исследовались уровни НТЖ и СФ. Эффективность терапии была оценена у 233 пациентов, получавших только КМЖ. В этой группе средний прирост гемоглобина составил 14 г/л с колебаниями от 2 до 23 г/л. У 46 больных, получавших КМЖ в сочетании с ЭСА, средний прирост гемоглобина составил 16 г/л (от 7 до 24 г/л). Авторы отметили, что КМЖ был наиболее
эффективен при исходном уровне СФ < 100 нг/мл. Однако среди пациентов с исходным уровнем СФ > 500 нг/мл при низком уровне НТЖ также был отмечен положительный эффект. Введение КМЖ хорошо переносилось: нежелательные явления развивались в 2,3 % случаев. Таким образом, результаты данного исследования (быстрое повышение уровня гемоглобина и его стабилизация на уровне > 110 г/л, хорошая переносимость препарата) продемонстрировали высокую перспективность применения КМЖ в качестве монотерапии с целью коррекции анемии у пациентов с ОЗ.
