Муколитическая терапия заболеваний дыхательных путей и использование амброксола у детей

Природа кашля

Кашель, как определил его Р. Беркоу в своем многотомном руководстве по диагностике и лечению, есть «внезапный взрывной выдох, направленный на освобождение дыхательных путей» [1]. Он является одним из самых частых симптомов заболеваний респираторной системы в медицинской практике, и обусловлено это множеством механизмов, имеющих конечной целью только одно – поддержание проходимости дыхательных путей (ДП). Чаще всего причиной кашля является непосредственное раздражение ДП на почве воспаления слизистой оболочки носоглотки и трахеобронхиального дерева (ТБД) как инфекционного, так и неинфекционного генеза. Воспалительный процесс может локализоваться в верхних (острые респираторные вирусные и невирусные инфекции, ангины, фарингиты, синуситы, обострение тонзиллита, ларингиты) и в нижних отделах ДП (трахеиты, бронхиты, пневмонии). Кашлю способствуют нарушения продукции и реологических свойств секрета ДП, обусловливающие нарушения мукоцилиарного транспорта (мукоцилиарного клиренса – МЦК) [2, 3]. Кроме того, кашель может вызываться аспирацией в ДП, раздражением рецепторов костальной и париетальной плевры, раздражением рецепторного аппарата медиастинального комплекса, сдавлением ДП извне (например, увеличенными лимфоузлами). Наконец, кашель может вызываться факторами, не связанными непосредственно с поражением ДП. Вот почему существует много клинических рекомендаций, позволяющих дифференцировать и лечить кашель у взрослых и детей [2, 4–7].

Кашель – сложный рефлекторный защитный акт, в реализации которого принимает участие множество систем организма: нервная, иммунная и собственно дыхательная. Нарушение в работе хотя бы одной из них влечет каскад изменений, приводящих к патологическому кашлю, но ключевая роль в его развитии принадлежит нарушению МЦК [8]. В ослаблении МЦК важную роль играют гиперплазия слизистой оболочки бронхов под влиянием инфекционного, аллергического или иного воспаления, отек слизистой оболочки ТБД, повышенная секреция слизи, увеличение вязкости бронхиального секрета, снижение образования сурфактанта или его повышенное потребление, бронхоспазм; дискинезия бронхов, т.е. уменьшение их калибра на выдохе более чем на 25% по сравнению с калибром на вдохе, и т.д. [8–10].

Продукция трахеобронхиального секрета и ее нарушения

Условием нормального функционирования мукоцилиарной транспортной системы легких служит образование трахеобронхиального секрета (ТБС) – слизи [11]. ТБС сложен по своему составу и является совокупным продуктом секреторной деятельности бокаловидных клеток эпителия, подслизистых желез трахеи и бронхов, а также клеток Клара–Гоблета. Обычно в ТБС также обнаруживаются клеточные элементы (альвеолярные макрофаги и лимфоциты), сурфактант, продукты дегенерации микроорганизмов и эпителиоцитов, а также плазменные компоненты, попадающие в него за счет экссудации или транссудации [8, 11].

ТБС характеризуется определенными физико-химическими свойствами – вязкостью, эластичностью, адгезивностью, от которых зависит его способность к текучести [8–11]. По физико-химической структуре он представляет собой многокомпонентный коллоидный раствор, состоящий из двух фаз – растворимой (жидкой; золь) и нерастворимой (вязко-эластичной; гель). Гель – верхний, наружный слой ТБС. Он более плотный, вязко-эластичный, нерастворимый, формируется в основном за счет мукопротеинов (муцинов) – высокогликозилированных протеинов. Известно, что 5–10% геля составляют нейтральные и кислые гликопротеины, обусловливающие вязкость ТБС, что в значительной степени зависит от внутри- и межмолекулярных дисульфидных и водородных связей, разрушение которых приводит к уменьшению вязкости [8, 10]. Липиды составляют 0,3–0,5% ТБС и представлены преимущественно фосфолипидами из альвеол и бронхиол [11, 12].

В состав геля также входят секреторные иммуноглобулины, альбумин, лизоцим, α1-антитрипсин, интерфероны, лактоферрин и сурфактант. Они считаются основными компонентами местного иммунитета, обладающими противовирусной и противомикробной активностью. Синтез мукопротеинов (муцинов) контролируется рядом генов, которые разделяются на две подгруппы – мембранно-ассоциированные и секреторные. Секреторные гены ответственны за выработку секрета и его вязко-эластические свойства. Мукопротеин MUC5AC считается маркером бокаловидных клеток респираторного тракта и широко используется в диагностике [13]. Муцины геля формируют фибриллярную структуру, представляющую собой ячеистую клубковую сеть, «прошитую» водородными и дисульфидными мостиками. Гель становится жидким и способен перемещаться только после превышения предела текучести, что происходит при деполимеризации макромолекул мукопротеинов, когда разрываются «сшивающие» их ригидные цепи (поперечные дисульфидные и водородные связи) [10, 11].

Золь покрывает апикальные поверхности мукоцилиарных клеток и обволакивает непосредственно слизистую оболочку ТБД. Он продуцируется в бронхиолах и альвеолах [8, 11]. Именно в этом слое реснички мерцательного эпителия совершают свои колебательные движения и передают кинетическую энергию наружному слою ТБС [11, 12]. Одна мукоцилиарная клетка несет на своей поверхности до 200 ресничек. Реснички мерцательного эпителия имеют сложное строение, их формирование контролируется более чем 1000 генами. Именно координированные движения ресничек мерцательного эпителия обеспечивают выведение бронхиального секрета и элиминируют частицы, осевшие в воздухоносных путях, в течение нескольких часов. Частицы, достигшие альвеол, удаляются через несколько дней или даже месяцев. При этом для клиренса большое значение имеет фагоцитоз этих частиц альвеолярными макрофагами. Реснички своими верхушками погружаются в слизь и проталкивают ее вместе с прилипшими к ней инородными частицами. Они способны продвигать слизь со скоростью до 0,5 мм/с, что составляет около 3 см/мин [12, 13].

Золь имеет вязкость, сходную с таковой плазмы, состоит из секрета подслизистых желез, капиллярного транссудата, межтканевой и перицилиарной жидкости и представляет собой водный раствор, в который входят электролиты и сывороточные компоненты, секретируемые белки, биологически активные вещества, ферменты и их ингибиторы. Толщина этого слоя стабильна и составляет 5 мкм [14].

При воспалительном процессе в ТБД нарушается соотношение секреции различных подтипов муцинов: снижается уровень кислых муцинов (сиаломуцинов). Это приводит к уменьшению водного компонента секрета и увеличению его вязкости, что в свою очередь ведет к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта – основного защитного механизма ТБД [15, 16]. Вязкий и густой секрет с трудом передвигается мерцательным эпителием, что наблюдается при большинстве острых и обострении хронических бронхолегочных заболеваний. Вязкость ТБС во многом обусловлена и содержанием ДНК, главным источником которой являются ядра распадающихся нейтрофилов. Накопление чрезмерных количеств ДНК в ДП увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и способствуя развитию инфекции [9, 16, 17].

Cурфактант, представляющий собой фосфолипиды, синтезируемые в терминальных бронхиолах и альвеолах, тоже поступает в бронхиальный секрет. Нарушение его синтеза и ускоренный его распад могут происходить при различных патологических состояниях, включая воспалительные заболевания ДП. Нарушение синтеза сурфактанта и его повышенный распад приводят к спадению альвеол, ослаблению МЦК, обструкции мелких бронхов и бронхиол, повышенной вязкости и нарушению эвакуации секрета [8, 10, 11].

Нарушение продукции бронхиальной слизи при респираторных заболеваниях у детей, особенно младшего возраста, с образованием вязкого секрета способствует прилипанию (адгезии) возбудителей респираторных инфекций к слизистым оболочкам ТБД, что создает благоприятные условия для развития бактериальной инфекции. Микроорганизмы и их токсины повреждают реснитчатый эпителий слизистых оболочек ТБД, ухудшают движение ресничек, ослабляют дренажные функции ДП. Нарушение продукции ТБС и его состава, застой мокроты обусловливают снижение ее бактерицидных свойств и местной иммунной защиты, что определяет высокий риск развития затяжного и хронического течения воспалительных процессов в ДП. Кроме того, поврежденный эпителий бронхов характеризуется повышенной чувствительностью рецепторов к внешним воздействиям, что значительно увеличивает вероятность развития бронхоспазма и бактериальной суперинфекции.

Помимо МЦК выведение слизи из ТБД обеспечивается кашлевым рефлексом. Кашель возникает как защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости ДП, однако свою защитную функцию он может выполнять только при определенных реологических свойствах ТБС, поэтому применение муколитических препаратов является патогенетически обоснованным.

Принципы применения муколитических препаратов

Муколитики применяют при остром и хроническом бронхите, бронхообструктивном бронхите, бронхиолите, пневмонии, бронхоэктазах, муковисцидозе, бронхиальной астме, ателектазах, а также для профилактики осложнений после операций на органах дыхания [18–22].

Особенностью муколитиков является то обстоятельство, что они воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета, эффективно разжижая мокроту, существенно не увеличивая ее количество. К их числу относят производные цистеина (ацетилцистеин, карбоцистеин), а также бромгексин и амброксол. Ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин и амброксол нарушают целостность дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля бронхиального секрета, тем самым разжижая его. Склонность к недостаточности синтеза сурфактанта обосновывает использование амброксола и бромгексина детьми первых месяцев жизни, поскольку эти препараты стимулируют выработку эндогенного легочного сурфактанта, а амброксол еще и замедляет его распад.

Благодаря указанным свойствам муколитики являются высокоэффективными противокашлевыми препаратами с периферическим принципом действия. Они оказывают воздействие по трем основным направлениям:

• влияют на реологические свойства слизи (вязкость и эластичность);
• ускоряют транспорт слизи (мукокинетическое действие);
• уменьшают образование слизи (мукорегуляторное действие).

В то же время каждый из препаратов муколитического ряда имеет свои неповторимые особенности, которые необходимо учитывать при их выборе. Так, амброксол является препаратом секретолитического действия и относится к эффективным мукоактивным средствам [23, 24].

Гидрохлорид амброксола (амброксол) является активным веществом ряда препаратов. Механизм действия которых определяется его выраженным отхаркивающим, секретолитическим и секретомоторным действиями на бронхолегочную систему, противовоспалительным и слабым антиоксидантым эффектами, а также стимуляцией продукции и блокированием распада сурфактанта, активацией перинатального развития легких во внутриутробном периоде жизни плода. Кроме того, амброксол оказывает активирующее воздействие на клетки желез эпителия слизистой оболочки ДП, стимулируя выделение слизистого секрета в альвеолах и бронхах, стимулирует цилиарную активность ресничек эпителия бронхолегочной системы. Таким образом, в совокупности в основе механизма действия таких препаратов лежит способность амброксола изменять физико-химические свойства мокроты, снижать ее вязкость, что приводит к облегчению ее отхаркивания и к уменьшению кашля [23, 24].

Амброксол характеризуется прекрасной всасываемостью из желудочно-кишечного тракта и имеет большую абсорбционную способность, поэтому его биодоступность составляет 70–80%. После перорального приема действие амброксола начинается через 30 минут и продолжается 6–12 часов. Метаболизм происходит в клетках печени, где образуются добрамантраниловая кислота и глюкуроновые коньюгаты. Выводится амброксол из организма в основном (90%) почками [25].

Амброксол в терапии бронхолегочных заболеваний

Амброксол исключительно широко используется в педиатрии и не только потому, что он выпускается в широком ассортименте лекарственных форм (растворы для ингаляций и приема внутрь, таблетки, капсулы пролонгированного действия, растворы для внутривенного введения, шипучие таблетки и сиропа), но и потому, что его действие хорошо изучено.

Показания к его применению [25]:

• сухой кашель на фоне ОРВИ и ОРЗ;
• пневмония;
• острый обструктивный бронхит, трахеобронхит;
• бронхиальная астма;
• бронхоэктатическая болезнь;
• муковисцидоз легких;
• инфекционные заболевания, осложненные бронхитом и пневмонией;
• хронический ларингит, назофарингит, ларинготрахеит;
• хронический бронхит;
• хронический ринит;
• острый или хронический синусит различной этиологии;
• стимуляция созревания легких в пренатальном периоде;
• санация бронхиального дерева после оперативного вмешательства или в предоперационном периоде.

При проведении исследования, в котором приняли участие дети в возрасте от 0 до 15 лет с острой и хронической бронхолегочной патологией, 92 ребенка получали ацетилцистеин, 117 – амброксол в виде таблеток, сиропа, ингаляционно и инъекционно. Эффективность терапии оценивали по следующим критериям: сроки появления продуктивного кашля, уменьшение его интенсивности, сроки выздоровления, вязкость мокроты. Амброксол продемонстрировал выраженный муколитический эффект, но в более поздние сроки, чем ацетилцистеин, однако, поскольку в отношении детей до 3 лет ацетилцистеин не применяется, говорить о его преимуществе перед амброксолом в педиатрической практике не приходится [22].

В то же время очевидно, что амброксол и бромгексин являются единственным стимулятором синтеза сурфактанта, который не только участвует в процессе первого вдоха новорожденного, но и обеспечивает транспорт чужеродных частиц из альвеол в бронхи, улучшает «скольжение» бронхолегочного секрета по эпителию, тем самым усиливая мукоцилиарный транспорт за счет увеличения содержания и активизации синтеза фосфолипидов в легочной ткани. При этом бромгексин значительно слабее амброксола.

Последний не только увеличивает содержание сурфактанта в легких, блокируя его распад и усиливая синтез у новорожденных и детей раннего возраста, но и стимулирует продукцию сурфактанта у плода, если амброксол принимала мать [26].

В ряде исследований было установлено, что амброксол обладает способностью усиливать противовирусные клеточные иммунные реакции за счет повышения концентрации противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, таких как интерферон-γ.

Доказана способность амброксола ингибировать высвобождение интерлейкинов-1, -4, -13 и фактора некроза опухоли-α, а также его влияние на стимуляцию фагоцитоза [27, 28]. Ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшить течение повреждения легких в процессе воспалительной реакции, кроме того, это повышение МЦК [29].

Линейка лекарственных форм амброксола очень разнообразна.

Детский сироп от кашля имеет приятный малиновый запах, сладкий вкус и является на сегодняшний день одним из самых эффективных лекарственных средств для лечения сухого кашля, удобным в применении и дозировании. Сироп представляет собой густую бесцветную жидкость в стеклянных бутылочках из темного стекла и содержит 15 мг амброксола гидрохлорида в 5 мл. Применяется во время или после приема пищи и дозируется так: детям до 2 лет (за исключением новорожденных и недоношенных) – по 2,5 мл не более 2 раз в день, от 2 до 5 лет – по 2,5 мл не более 3 раз в день, от 5 до 12 лет – по 5 мл не более 3 раз в день, от 12 лет и старше – по 10 мл первые 3 дня лечения не более 3 раз в день, затем по 10 мл не более 2 раз в день [25].

Раствор для приема внутрь представляет собой прозрачную бесцветную или слегка желтоватую жидкость без запаха. Он выпускается во флаконах темно-коричневого стекла в комплекте с мерным стаканчиком. Принимается внутрь во время или после приема пищи с большим количеством жидкости и дозируется так: детям до 2 лет – по 1 мл раствора не более 2 раз в день, с 2 до 6 лет – по 1 мл не более 3 раз в день, от 6 до 12 лет – по 2 мл не более 3 раз в день, с 12 лет и старше – по 4 мл в течение первых 2 дней не более 3 раз в сутки, затем по 4 мл не более 2 раз в день [25].

Шипучие таблетки назначают детям в возрасте старше 5 лет по полтаблетки не более 3 раз в день. Амброксол в капсулах пролонгированного действия детям моложе 12 лет не назначается. Дети старше 12 лет и взрослые принимают по 1 капсуле 1 раз в сутки не более 5 дней.

К побочным эффектам амброксола относятся аллергические реакции, обусловленные индивидуальной непереносимостью активного вещества – амброксола гидрохлорида или вспомогательных компонентов, входящих в состав препарата. Они проявляются в виде кожного зуда без наличия высыпаний, ангионевротического отека, аллергического дерматита или крапивницы. При возникновении этой симптоматики необходимо прекратить применение препарата.

Заключение

Итак, на сегодняшний день амброксол является одним из самых безопасных и эффективных противокашлевых препаратов для детей с удобной формой дозирования и практически не имеющих побочных реакций. Под воздействием амброксола активируется выработка массы иммуноглобулинов, что приводит к активизации местного иммунитета в альвеолах легких и бронхах, а его умеренная антиоксидантная активность снижает накопление свободных радикалов в клетках эпителия бронхолегочной системы и опосредованно уменьшает воспалительный процесс. А при одновременном назначении амброксола и антибактериальных препаратов улучшается поступление антибиотиков в бронхолегочную систему, что способствует их более активному терапевтическому эффекту.