Кчислу наиболее часто назначаемых дерматологических препаратов относятся наружные глюкокортикостероиды (НГКС). Они активно применяются в лечении различных аллергических и воспалительных заболеваний кожи.
При местном использовании НГКС создают высокие концентрации гормона в зоне воспаления, что обеспечивает мощное воздействие на факторы, способствующие воспалительному процессу. При этом они практически не оказывают системных эффектов, что позволяет избегать тяжелых нежелательных реакций, характерных для внутреннего и инъекционного использования ГКС. Поэтому местное лечение с помощью НГКС играет важную роль в уменьшении воспаления, зуда и других симптомов при дерматологической патологии.
Важно подчеркнуть, что терапия НГКС хорошо сочетается с другими видами системной и наружной терапии, а также с физиотерапевтическим лечением. Простота и удобство применения НГКС повышают приверженность пациентов к этому методу лечения.
Эффективность НГКС доказана многолетней клинической практикой, контролируемыми исследованиями и соответствует уровням доказательности А и В [1, 2].
Высокая потребность в НГКС привела к тому, что в настоящее время на фармацевтическом рынке помимо оригинальных лекарственных средств (ЛС) присутствует масса генериков.
В целом в России доля воспроизведенных препаратов на рынке составляет более 70 %. В денежном эквиваленте по потреблению генериков Россия находится в первой пятерке, а по объему – в первой тройке государств [3].
При этом клиническая практика показывает, что сегменту НГКС присущи те же проблемы различий в эффективности генериков различных фармацевтических компаний, характерных для всего российского рынка ЛС.
Принципы выбора качественного генерика
Эффективность терапии напрямую зависит от качества генериков и от их терапевтической эквивалентности оригинальным препаратам. В 2000 г. ВОЗ была опубликована статья, в которой подчеркивалась необходимость доказательства качества генериков при их регистрации. Для этого компания обязана предоставить документы, подтверждающие, что препарат произведен с соблюдением всех принципов надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice – GMP). Кроме того, препарат должен соответствовать критериям качества, сопровождаться адекватной инструкцией по медицинскому применению и являться терапевтически эквивалентным аналогичным продуктам, уже имеющимся на фармацевтическом рынке.
Однако в настоящее время существуют некоторые противоречия между требованиями, предъявляемыми к генерикам врачами и пациентами, и требованиями регуляторных органов, регистрирующих ЛС. Используя генерик, врач и пациент предполагают его полную терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату, эффективность и безопасность которого доказаны в доклинических и клинических исследованиях и при постмаркетинговом мониторинге безопасности [4]. В то же время органы, осуществляющие регистрацию генерика, во всех странах требуют доказать лишь его фармакокинетическую эквивалентность (биоэквивалентность) препарату, содержащему то же действующее вещество, в той же дозе и лекарственной форме [5]. При этом допускаются различия препаратов сравнения по содержанию активного вещества до 5 % и по основным фармакокинетическим параметрам от -20 % до +25 %.
Кроме того, в соответствии с рекомендациями ВОЗ в качестве препарата сравнения при исследовании биоэквивалентности нового воспроизведенного препарата возможно использование не только оригинального ЛС, но и хорошо зарекомендовавшего себя генерика. Это может приводить к еще большим потенциальным фармакокинетическим различиям между генериками и оригинальным препаратом, а также способно оказывать существенное влияние на их терапевтическую активность и переносимость [4].
К недостаткам исследований биоэквивалентности можно отнести и тот факт, что они проводятся преимущественно на здоровых добровольцах и при однократном применении ЛС. Вместе с тем известно, что фармакокинетические характеристики ЛС могут меняться под влиянием заболевания, индивидуальных особенностей пациента, а также при многократном применении [4].
Для наружных лекарственных форм изучение фармакокинетических характеристик при исследовании биоэквивалентности еще в большей степени затруднено, т.к. целью применения данных ЛС в большинстве случаев служит максимальное местное воздействие, а попадание вещества в системный кровоток, напротив, представляется нежелательным.
В целом создание ЛС, абсолютно идентичного оригинальному препарату, остается достаточно сложной задачей с технологической точки зрения. Это связано с различиями в производстве действующего вещества, что может приводить к изменению размеров частиц, разному соотношению изомеров, кристаллических и аморфных форм. Во многих случаях оригинальные и воспроизведенные препараты различаются по составу и количественному содержанию примесей, а также по составу вспомогательных веществ. Могут быть отличия и в процессе производства готовых лекарственных форм. В результате воздействия всех этих факторов оригинальные препараты и генерики могут серьезно различаться не только по терапевтической эффективности, но и по составу. Это подтверждается в ряде сравнительных исследований, проведенных за последние годы [6, 7].
В связи с этими данными в последнее время все чаще высказывается мнение, будто группа генериков неоднородна, часть из них отлична от оригинальных препаратов, что в ряде случаев требует особенностей дозирования. При смене терапии с оригинального препарата на генерик, с генерика на оригинальный препарат или с генерика на генерик у пациентов возможно развитие клинически значимых проблем.
Между тем терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться, только если они фармакокинетически эквивалентны, имеют одинаковые клинический эффект и профиль безопасности при использовании их в соответствии с указаниями в инструкции [4, 8].
В ряде работ показано, что различия в терапевтической эффективности и переносимости оригинальных и воспроизведенных препаратов могут нивелировать фармакоэкономические преимущества генериков перед оригинальными ЛС. Так, к примеру, ежегодно около 20 тыс. случаев госпитализаций в США и Канаде являются следствием замены оригинального амиодарона на его копии. При этом расходы, связанные с дополнительными госпитализациями, могут значительно превышать суммы, сэкономленные при закупке генериков [9].
Особенно велик риск недостаточной терапевтической эффективности и нежелательных побочных явлений в случаях применения очень дешевых препаратов. Именно некачественные генерики несут потенциальный риск для здоровья пациентов, в то время как генерики, произведенные в строгом соответствии со стандартами GMP, могут обеспечивать экономические преимущества перед оригинальными препаратами. Надлежащий контроль сырья, процессов производства и готового продукта на разных стадиях обеспечивают адекватное качество генериков.
Большое внимание соблюдению правил GMP уделяют регуляторные органы экономически развитых стран. Сотрудники этих структур неоднократно выезжают с инспекциями на фармацевтические предприятия, в т.ч. расположенные на территории других стран.
В значительной степени качество генериков определяется качеством субстанции действующего вещества, но свою роль могут играть и вспомогательные вещества. Изменения данных компонентов в генериках могут приводить к возникновению токсических, аллергических и других нежелательных реакций, а также лекарственных взаимодействий, не характерных для соответствующего оригинального препарата. В ряде исследований показано, что в отношении эффективности ЛС вспомогательные вещества также не индифферентны. В случае несовместимости действующего вещества со вспомогательными компонентами возможно развитие неожиданного ответа на прием препарата. Кроме того, неправильно выбранное вспомогательное вещество может снижать стабильность препарата при хранении. Это может приводить как к нежелательным реакциям, вызванным продуктами разрушения препарата, так и к существенному снижению эффективности в результате уменьшения количества действующего вещества [4].
Именно поэтому производство по стандартам GMP и контроль за соблюдением этих стандартов служат одним из важнейших залогов качества генерика. В Европейском Союзе и странах Северной Америки за последние годы также ужесточаются требования к регулированию состава, качества и количества вспомогательных веществ. Для них разрабатываются отдельные правила GMP. Кроме того, для улучшения качества генериков в США в настоящее время разрабатывается программа, направленная на внедрение более эффективных методов определения эквивалентности ЛС.
Однако в целом проблема взаимозаменяемости оригинальных препаратов и генериков и генериков между собой еще недостаточно изучена.
Поэтому специалисты ВОЗ рекомендуют классифицировать генерики на две категории:
- категория А – препараты, терапевтическая эффективность которых сходна с таковой оригинальных или рекомендуемых ВОЗ препаратов для сравнения;
- категория В – воспроизведенные ЛС, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения.
Подобная классификация генериков в США находится в свободном доступе на сайте FDA и публикуется в ежегодных справочниках [4, 8].
В России такой классификации нет и при этом отсутствует база данных по результатам сравнительных исследований генериков между собой и с оригинальными препаратами. Поэтому российскому врачу затруднительно ориентироваться в выборе генериков. Кроме того, производство по стандартам GMP на сегодняшний день внедрено лишь на относительно небольшом количестве отечественных фармацевтических предприятий. Этот факт еще больше затрудняет решение вопроса о взаимозаменяемости генериков и их фармакоэкономических преимуществах в отношении оригинальных препаратов и друг друга.
Таким образом, оптимальным критерием выбора при необходимости назначения качественного генерика в нашей стране может быть производство препарата в странах ЕС и Северной Америки в соответствии со стандартами GMP.
Современные генерики НГКС
Среди фармакологических компаний, выпускающих качественные генерики НГКС, можно отметить компанию VALEANT – международную фармацевтическую компанию с центральным офисом в Монреале (Канада). Компания Valeant представлена в США, Канаде, Латинской Америке, Центральной и Восточной Европе, Австралии и Южной Африке, занимается производством и продвижением рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов в области дерматологии, эндокринологии, неврологии, психиатрии, стоматологии, офтальмологии и кардиологии.
Одно из производственных предприятий, вошедших в состав VALEANT – фармацевтический завод Ельфа – современная компания, ориентирующаяся на поддержание высоких стандартов качества. Система управления качеством предприятия Ельфа соответствует требованиям ЕС, а все производственные отделы имеют сертификаты GMP. Современные технологические линии осуществляют тщательный контроль рецептур и мониторинг каждого этапа производства.
Оптимальным соотношением эффективность/безопасность среди генериков, выпускаемых предприятием Ельфа, обладает Латикорт – негалогенизированный ГКС, действующим веществом которого является гидрокортизон 17-бутират 0,1 %.
Модификация гидрокортизона путем эстерификации остатком масляной кислоты в положении C17 значительно повышает активность молекулы в сравнении с гидрокортизоном. Препарат накапливается преимущественно в эпидермисе, где в дальнейшем превращается в менее активную форму гидрокортизона 21-бутирата. На конечном этапе это соединение распадается на гидрокортизон и неактивную масляную кислоту [10].
В связи с преимущественным метаболизмом в зернистом слое терапевтическое действие препарата ограничено лишь эпидермисом. При этом его системная абсорбция остается минимальной, а риск возникновения нежелательных лекарственных реакций не превышает таковой у гидрокортизона. Минимальная частота нежелательных эффектов способствует широкому применению Латикорта в детской дерматологической практике, где он может использоваться с 6-месячного возраста.
Безопасность Латикорта сочетается с высокой терапевтической эффективностью. При необходимости его можно назначать, не опасаясь быстрого развития побочных эффектов, пациентам, которым требуется длительная стероидная терапии. Возможно нанесение Латикорта и на обширные участки кожи, а также на участки кожи, способные к высокой абсорбции (лицо, складки).
Гидрокортизон 17-бутират имеет гибкий режим дозирования (1–2 раза в день). Кратность нанесения препарата можно регулировать в зависимости от выраженности процесса. При появлении положительной динамики Латикорт можно использовать в качестве поддерживающей терапии 1–3 раза в неделю. Такая тактика позволяет снизить стероидную нагрузку и избежать синдрома отмены. Возможность сокращения кратности аппликаций также уменьшает риск развития нежелательных явлений и имеет выраженные фармакоэкономические преимущества [11].
Эффективность и безопасность Латикорта при различных воспалительных заболеваниях кожи изучались в ряде исследований. В двойных слепых парных сравнительных исследованиях с другими активными ГКС было показано, что эффективность гидрокортизона 17-бутирата 0,1 % (Латикорт) в отношении пациентов с экземой и псориазом в целом была сопоставимой с таковой триамцинолона ацетонида 0,1 %, фторцинолона ацетонида 0,025 % и бетаметазона 17-валерата 0,1 %. Однако при длительном использовании фторсодержащих стероидов на лицо у исследуемых пациентов возникали атрофия и явления розацеаподобного дерматита. При применении гидрокортизона 17-бутирата 0,1 % подобных нежелательных эффектов не отмечено. Полученные данные свидетельствуют: гидрокортизон 17-бутират способен в меньшей степени, чем фторсодержащие ГКС, вызывать местные побочные эффекты [10].
Двойное слепое сравнительное исследование эффективности и безопасности 0,1 %-ного гидрокортизона бутирата в виде крема и 0,05 %-ного клобетазона бутирата было проведено на 40 пациентах с экземой. Во всех случаях отмечено уменьшение высыпаний на протяжении всего наблюдения. При этом после окончания двухнедельного курса лечения полный регресс высыпаний имел место у 10 пациентов при применении гидрокортизона бутирата и лишь у 8 – при использовании клобетазона бутирата. Заметное улучшение наблюдалось в 9 случаях при применении гидрокортизона бутирата и в 7 – при применении клобетазона бутирата. Местных побочных эффектов не наблюдалось [12].
Изучение эффективности и безопасности Латикорта при атопическом дерматите и экземе было проведено и российскими дерматологами на базе кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова. Исследование показало высокую терапевтическую эффективность Латикорта при различных клинических вариантах данных дерматозов. Значительное уменьшение зуда, шелушения и инфильтрации кожи, побледнение окраски высыпаний отмечены через 7–10 дней, а полный регресс высыпаний наступал в среднем через 21–23 дня без каких-либо нежелательных явлений. Хороший эффект при использовании крема Латикорт заметен и в тех случаях, когда основными клиническими проявлениями атопического дерматита и экземы являлись эритема и сухость кожи. Назначение крема Латикорт детям, страдающим атопическим дерматитом, приводило к значительному уменьшению зуда и воспалительных явлений уже после 4–5 дней применения и не сопровождалось нежелательными реакциями. На основании полученных данных авторы сделали следующий вывод: Латикорт в различных лекарственных формах (раствор, крем, мазь) обладает достаточно высокой терапевтической эффективностью, не вызывает нежелательных реакций, имеет широкий спектр показаний, что позволяет рекомендовать его в терапии дерматозов аллергического характера, в т.ч. и в педиатрической практике. При этом ценовая доступность позволяет сформировать приверженность пациентов к выбору данного наружного стероидного препарата [12].
Схожие по дизайну исследования были проведены в ММА им. И.М. Сеченова и с использованием оригинального препарата гидрокортизона 17-бутирата. Клиническое излечение у 67 % больных экземой наступило на 4–5-е сутки терапии, у 25% – на 5–6-е сутки. При атопическом дерматите значительное улучшение также отмечалось преимущественно на 7–12-е сутки терапии [13]. Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эквивалентности оригинального гидрокортизона 17-бутирата и Латикорта.
Кроме того, нужно отметить, что Латикорт® представлен в форме раствора, которой нет у оригинального препарата в России.
Польскими дерматологами было проведено исследование по эффективности и безопасности применения ряда НГКС во время беременности и в период лактации. Было отмечено, что Латикорт относится к категории С по FDA (в эту группу входят препараты, которые могут использоваться, только когда, по мнению лечащего врача, ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода). Он считается потенциально безопасными все же его следует рекомендовать к применению на небольшой поверхности кожи и в течение короткого промежутка времени [10, 14].
Таким образом, препарат Латикорт является высококачественным генериком, отвечающим принципам высокой эффективности и безопасности НКГС. Он обладает благоприятным профилем безопасности и имеет широкий спектр показаний, что дает основание рекомендовать его в качестве терапии воспалительных дерматозов, в т.ч. у детей и беременных женщин. Ценовая доступность в сочетании с высокой эффективностью обеспечивает большинству пациентов хорошую приверженность к терапии препаратом Латикорт.
