Прошло уже более 6 лет, когда Исполнительный комитет GINA-2006 рекомендовал применять рациональный подход к лечению бронхиальной астмы (БА), основанный на уровне ее контроля [1]. На основании этих рекомендаций главной задачей лечения БА становится достижение и поддержание контроля над заболеванием. Контроль предусматривает практически полное отсутствие у пациентов симптомов астмы или их минимальную выраженность: частота эпизодов в неделю не должна превышать 2, отсутствие ограничения в повседневной деятельности, отсутствие (или минимальная) потребности в препаратах неотложной помощи и крайне низкая вероятность обострений. То есть достижение контроля над БА означает устранение проявлений заболевания, прежде всего с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии во время периодов обострения [1, 2]. Но как же правильно определить контроль над БА врачу, курирующему пациента с этой патологий?
Прежде всего надо осознавать, что контроль БА возможен только в привычных амбулаторных условиях. Когда пациент живет дома, работает или учится и ведет привычный образ жизни. Следует напомнить, что контроль над БА означает устранение проявлений заболевания с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии.
Критерии контроля:
- отсутствие дневных симптомов (или 2 и менее в неделю);
- отсутствие ограничений повседневной активности, включая физические нагрузки;
- отсутствие ночных симптомом или пробуждений из-за астмы;
- отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи (или 2 и менее эпизодов в неделю);
- нормальные или близкие к нормальным показатели функции внешнего дыхания;
- отсутствие обострений.
Таким образом, одна из важных задач контроля – отсутствие обострений БА. Поэтому в условиях стационара оценка контроля не проводится. К другой не менее важной оценкой контроля БА относится использование β2-агонистов с быстрым началом действия по потребности. Если пациент использует более двух ингаляций для купирования симптомов, то оценивать пациента с позиций полного контроля тоже не приходится. Не менее важное условие успешного лечения БА – высокие показатели функции внешнего дыхания (более 80 % ОФВ1 [объема форсированного выхода]). Поэтому, оценивая контроль в реальной клинической практике, врач должен обязательно учитывать эти критерии. То есть достижение контроля над БА означает устранение проявлений заболевания с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии, направленной на подавление воспаления в бронхиальном дереве.
В основе стратегии достижения и поддержания контроля симптомов БА лежит ступенчатый подход, согласно которому объем проводимой терапии зависит от выраженности воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Поэтому при назначении терапии следует определиться со степенью тяжести заболевания и ступенью терапии.
Рассмотрим следующий клинический пример: пациентка К. 1986 г. рождения обратилась в клинику с жалобами на чувство нехватки воздуха, которое появляется в ранние утренние часы, при уборке квартиры и контакте с домашними животными. Подобные симптомы возникли около 3 месяцев назад, когда в квартире появился щенок. По поводу этих симптомов пациентка принимает бета-2-агонист короткого действия (сальбутамол) по рекомендации фармацевта аптеки. Однако прием препарата приносит временное облегчение, а его употребление стало более частым. В момент обращения в клинику пациентка принимала препарат до 5–6 раз в сутки.
Проведены следующие исследования:
- спирометрия. Исходно ОФВ1 составлял 68 % от должного значения. Бронходилатационный тест с 400 мкг сальбутамола положительный. Коэффициент бронходилатации (КБД) составил 25 %, прирост ОФВ1 в абсолютных значениях – 340 мл;
- prick-тесты с бытовыми и эпидермальными аллергенами положительные;
- NO в выдыхаемом воздухе составил 78 ppb (нормальные значения – 14 ppb);
- в клиническом анализе крови – умеренная эозинофилия до 9 %, остальные показатели не имеют отклонения от нормальных значений;
- IgE – 550 Ме/мл (нормальные значения до 100 Ме/мл);
- данные рентгенологического обследования без особенностей.
Пациентке выставлен диагноз: БА, аллергическая (IgE-опосредованная), впервые выявленная. Течение заболевания соответствует критериям средней тяжести (три степени терапии). Аллергия к бытовым и эпидермальным аллергенам.
Далее перед врачом возникла чрезвычайно ответственная задача – назначить эффективную противоастматическую терапию. При этом лечение должно довольно быстро улучшить состояние пациентки, т. к. неэффективная или недостаточно эффективная терапия не только не будет контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве, но и снизит приверженность пациента к длительному лечению. Итак, в описанном клиническом примере ряд данных говорит о необходимости рассматривать 3-ю ступень лечения, хотя диагноз БА установлен впервые. У пациентки низкие показатели ОФВ1 – 68 % с хорошим приростом на бронхолитики (коэффициент бронходилатации – 25 %), а также высокий уровень аллергического воспаления (NO в выдыхаемом воздухе – 78 ppb). Наиболее эффективным способом лечения пациентки будет назначение комбинированной терапии. Почему целесообразно начинать лечение пациентов с симптомами персистирующей астмы с комбинированной терапии?
Мета-анализ многих клинических исследований показал, что включение ингаляционных длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) в схему лечения больных, которым не удается контролировать БА низкими или высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), позволяет достигать лучшего контроля астмы, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А) [3–9].
В данном случае можно говорить о синергизме ИГКС и ДДБА. ИГКС увеличивают количество β2-рецепторов и повышают их активность, а β2-рецепторы в свою очередь запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, приводящих к активированию глюкокортикоидного рецептора и образованию активного комплекса ГКС + ГКР под действием меньших доз ИГКС. Эти процессы увеличивают транслокацию активного стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени (глюкокортикоид-чувствительный элемент). Все это приводит к усилению противовоспалительной активности и вновь – к повышению синтеза β2-рецепторов.
В 2005, 2008 и 2010 гг. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) провело дополнительную оценку безопасности длительно действующих β2-агонистов при БА. Причиной беспокойства послужили данные о повышении риска тяжелых обострений у некоторых пациентов, получавших салметерол (САЛ). Из представленных данных, однако, следует, что повышенный риск отмечается в первую очередь среди вполне определенной группы пациентов: у темнокожих американцев, не получавших терапии ингаляционными гормональными препаратами до начала лечения САЛ. Отмечено также повышение риска тяжелых обострений в тех случаях, когда лечение САЛ было начато на фоне выраженного ухудшения или уже имеющегося обострения БА.
В сообщении приведены данные использования САЛ в противоречие действующей аннотации к препарату (назначение САЛ было проведено в отсутствие терапии ИГКС, в период обострения БА) [10]. Пролонгированные β2-агонисты могут назначаться только в дополнение к ИГКС. Регулярное применение ДДБА для плановой терапии требует обязательного сочетания их с ИГКС. Тем не менее следует подчеркнуть, что САЛ является высокобезопасным препаратом, что доказано многочисленными клиническими исследованиями. В соответствии с действующими рекомендациями он является препаратом базисной терапии и не применяется при обострении заболевания, астматическом состоянии, а также для купирования приступов затрудненного дыхания.
Врачам следует знать, что монотерапия β2-агонистами приводит к развитию феномена «down»-регуляции β2-рецепторов, что может стать результатом тяжелых последствий для пациентов вплоть до развития астматических состояний.
Выбирая терапию для пациентки с указанной выше историей болезни, мы назначили ей стартовую комбинированную терапию препаратом с фиксированной комбинацией флутиказона пропионата (ФП) и САЛ.
В исследовании N.C. Barnes и соавт. продемонстрировано, что пациентам с персистирующей астмой стартовая терапия ФП + САЛ по сравнению с ФП обеспечивала:
- в 1,65 раза более вероятное достижение хорошо контролируемой астмы у пациентов с двумя признаками плохого ее контроля до лечения;
- в 2,60 раза более вероятное достижение хорошо контролируемой астмы у пациентов с тремя признаками плохого ее контроля до лечения;
- более быстрое достижение контроля [11].
Наиболее эффективно использовать препараты, сочетающие фиксированные дозы ИГКС и ДДБА в одном ингаляторе. Такой режим терапии позволяет больным почувствовать облегчение симптомов благодаря ДДБА, тем самым усиливая комплаенс, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, которая воздействует на воспаление в дыхательных путях и улучшает контроль над заболеванием. Более того, использование фиксированных комбинаций снижает прямые и непрямые затраты на лечение по сравнению с применением тех же лекарственных средств в отдельных ингаляторах.
В настоящее время существуют следующие препараты с фиксированными комбинациями: ФП + САЛ (Серетид, Тевакомб), будесонид + формотерол (Симбикорт), беклометазон + формотерол (Фостер).
Рассмотрим комбинацию ФП + САЛ (Серетид, Тевакомб); компоненты, входящие в состав этих препаратов, применяются достаточно давно: ФП – с 1993-го, САЛ – с 1990 г.
Флутиказона пропионат – один из самых высокоактивных ИГКС. ФП имеет низкую оральную биодоступность (~1 %), а абсолютная биодоступность составляет 10–30 % в зависимости от типа ингалятора. Флутиказон обладает высоким сродством к глюкокорти-коидным рецепторам и имеет длительную связь с рецептором. В связи с высоким противовоспалительным действием ФП также показан больным с тяжелым течением БА и зависимостью от системных ГКС [12]. Дозы ФП должны подбираться строго индивидуально в зависимости от тяжести течения, ответа на противовоспалительную терапию и индивидуальной чувствительности пациента. Для предотвращения осиплости голоса и развития кандидоза при приеме ФП следует соблюдать те же правила, что и при приеме других ИГКС, т. е. полоскать рот и горло водой после ингаляции.
Салметерола ксинафоат относится к ингаляционным β2-агонистам длительного действия с медленным его началом. Исследования конца 1990-х гг. показали, что применение β2-агонистов длительного действия позволяет не только предупреждать ночные симптомы и астму физического усилия, но и уменьшать дозу ИГКС, необходимую для достижения адекватного контроля над БА. Проведенные клинические исследования показали, что β2-агонисты длительного действия оказывают стабилизирующее влияние на тучные клетки, ингибируют IgE-опосредованное высвобождение ими гистамина, что приводит к уменьшению системной и местной концентрации гистамина. Они также уменьшают проницаемость легочных капилляров – причем в большей степени, чем ИГКС. Важно отметить, что противовоспалительные эффекты β2-агонистов длительного действия не могут играть определяющую роль для больных БА, т. к. снижение чувствительности β2-адренорецепторов (десенситизация) и «down»-регуляция (уменьшение количества рецепторов) в клетках воспаления возникают быстрее, чем в миоцитах бронхов. Поэтому при систематическом приеме стимуляторов β2-адренорецепторов толерантность к их противовоспалительным эффектам развивается достаточно быстро. Однако благодаря тому, что ИГКС способны увеличивать число и функцию β2-адренорецепторов, снижая их десенситизацию и «down»-регуляцию, при совместном назначении ИГКС и β2-агонистов противовоспалительная активность β2-агонистов длительного действия может проявляться клинически. Следует отметить, что САЛ обладает и рядом неожиданных свойств; в частности, этот препарат вызывает снижение патогенности P. aeruginosa и протективный эффект в отношении H. influenzae в культурах эпителия респираторного тракта [13–15]. САЛ назначается только в качестве препарата базисной терапии и не применяется по потребности. При использовании препаратов, содержащих САЛ, нужно применять только рекомендованные дозы, а для купирования симптомов – β2-агонисты короткого действия. Существует несколько потенциальных механизмов, способных объяснить превосходство ФП + САЛ перед монотерапией ФП. Кроме непосредственно бронходилатирующего эффекта ДДБА могут оказывать определенное влияние на иннервацию слизистой бронхов и угнетать дегрануляцию тучных клеток, тем самым потенцируя противовоспалительное действие ИГКС. Более того, предполагается, что ИГКС обладают протективным действием в отношении десенситизации β2-адренорецепторов (снижение количества и функциональных свойств рецепторов), наблюдающейся при их постоянной стимуляции, что может способствовать длительному сохранению выраженного эффекта β2-агонистов [16–18].
Совместное применение ИГКС и ДДБА служит рациональным подходом к лечению БА, т. к. это позволяет достигать контролируемого течения заболевания при использовании меньших доз ИГКС при большей клинической эффективности и снижении риска развития побочных эффектов. Высокий противовоспалительный эффект совместного использования ИГКС и ДДБА служит аргументом применения подхода к лечению впервые выявленной БА, которая сопровождается воспалением слизистой бронхов, ее отеком, экссудацией плазмы (повышением сосудистой проницаемости), гипертрофией гладкомышечных клеток и десквамацией эпителия (ступень 3) [11]. В исследовании S. Kirby и соавт. показано, что при использовании здоровыми людьми комбинации ФП + САЛ не наблюдается каких-либо системных фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий [19]. Исследования GOAL (Gaining Optimal Asthma control), результаты которого легли в основу стратегии контроля GINA-2006, демонстрируют преимущества комбинированной терапии ИГКС + ДДБА при среднетяжелой и тяжелой БА [20]. В исследовании B. Lundback показана эффективность фиксированной комбинации ФП + САЛ для пациентов с более легким течением БА [21].
Первым препаратом с фиксированной комбинацией ФП + САЛ был Серетид, который широко и с успехом применяется в лечении БА и хронической обструктивной болезни легких в метиодозированном и порошковом (дискус) ингаляторах. Применение оригинальных препаратов возможно только при получении достоверно доказанных результатов в лечении, отработанных в клинических испытаниях по изучению безопасности и эффективности. Так, на всех стадиях клинических исследований фиксируются все до одной неблагоприятные реакции. Это происходит и в течение ряда лет после вывода препарата на рынок. Эти условия и определяют цену оригинальных препаратов. Когда истекает срок действия патента оригинальных препаратов, наиболее успешные медикаменты продолжают выпускаться в виде генериков – препаратов-копий оригинального лекарства. Причем копия должна быть полной, т. к. на нее автоматически ретранслируются результаты клинических исследований оригинального препарата. Генерики всегда дешевле оригинальных препаратов, что расширяет возможности терапии. Требования ВОЗ к генерикам довольно жесткие, а именно: соблюдение фармацевтической и терапевтической эквивалентности (препарат должен действовать точно так же, как оригинальный). Основное требование к генерикам – сопоставимость безопасности и эффективности по сравнению с оригинальным препаратом.
В настоящее время появилась новая комбинация ФП + САЛ с торговым названием «Тевакомб», в котором комбинация ФП + САЛ по дозировке соответствует оригинальному препарату.
Тевакомб представляет собой комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входит фиксированная комбинация из двух активных компонентов: ФП + САЛ. Тевакомб соответствует жестким требованиям современной фармацевтической промышленности, уполномоченных регуляторных органов Всемирной организации здравоохранения, Европейского Союза (EMEA), США (FDA), Великобритании (MHRA), Австралии (TGA), Бразилии (ANVISA). В России опубликованы результаты открытого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования эффективности и безопасности препаратов Тевакомб и Серетид для пациентов с неконтролируемой и частично контролируемой БА. Опубликованные результаты этого исследования показывают, что терапия препаратом Тевакомб пациентов с неконтролируемой и частично контролируемой БА, нуждающихся в комбинированной терапии ИГКС и ДДБА, по параметрам эффективности и безопасности сопоставима с терапией оригинальным препаратом Серетид в используемых аналогичных дозах и форме доставки.
Следует помнить: и Серетид, и Тевакомб не назначают для купирования симптомов БА. При этом предпочтительно назначать β2-агонисты короткого действия. При необходимости увеличить дозу ИГКС не следует превышать допустимые дозы САЛ. В этом случае необходимо назначать больному препарат с более высоким содержанием ФП.
