Известно, что повышенный уровень аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) сыворотки крови у больных требует прежде всего исключения поражения печени, в частности хронических гепатитов.
К сожалению, иногда врачи, поступая, собственно говоря, абсолютно правильно, последовательно исключают все наиболее известные хронические гепатиты – гепатиты В, С и D; аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, хронический лекарственный гепатит; болезнь Вильсона–Коновалова, алкогольный и неалкогольный стеатогепатиты и пр., и не найдя их признаков останавливаются на диагнозе «криптогенный гепатит», забывая, что цитолитический синдром возможен при ряде других заболеваний, в т. ч. при гемохроматозе, заболевании, связанном с накоплением в организме патологически высоких количеств железа. Избыток железа накапливается в клетках в виде гемосидерина, и это способствует гибели клеток и их замене фиброзной тканью, что приводит в конечном итоге к нарушению структуры и функции органов. Для гемохроматоза характерно поражение многих органов: печени, поджелудочной железы, сердца, щитовидной железы, суставов, кожи, гонад, гипофиза [1–3].
В зависимости от причины развития заболевания всех пациентов с синдромом перегрузки железом можно разделить на 2 основные группы больных: наследственным гемохроматозом и вторичным гемохроматозом, вызванным различными факторами.
Причинами вторичного гемохроматоза являются некоторые заболевания крови, при которых эритроциты имеют сокращенную продолжительность жизни (железодефицитная анемия, талассемия, сидеробластическая анемия, хроническая гемолитическая анемия, апластическая анемия и пр.). Кроме того, синдром перегрузки железом может возникать у пациентов, которые получают длительные и частые переливания эритроцитарной массы. Надо помнить, что чрезмерное потребление железа, в т.ч. передозировка лекарственными препаратами железа и бесконтрольное употребление безрецептурных пищевых добавок, содержащих железо, также может вызывать вторичный гемохроматоз.
Причиной наследственного гемохроматоза является мутация в гене HFE, благодаря которой происходит повышенная абсорбция железа, несмотря на его нормальное потребление. Белок HFE регулирует производство гепсидина. Последний синтезируется главным образом в гепатоцитах и контролирует концентрацию железа в плазме путем связывания с ферропортином, который экспортирует железо из двенадцатиперстной кишки, макрофагов и гепатоцитов. От 80 до 85% пациентов с наследственным гемохроматозом – гомозиготы C282Y [1, 3, 4].
Специфических симптомов гемохроматоза не существует, симптомы заболевания зависят от органа, который более всего поражен. В качестве примера приводим 2 собственных клинических наблюдения.
Клинический случай № 1
Больная К. 1958 года рождения обратилась за консультацией в 2015 г. по поводу немотивированной слабости, повышенной утомляемости, которые беспокоили пациентку на протяжении 10 лет. С 2007 г. (с 49 лет, на протяжении 8 лет!!!) при многократном амбулаторном и стационарном обследовании выявлялся цитолитический синдром с повышением уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансефраз, максимально до четырех норм. Другие биохимические показатели крови – билирубин, креатинфосфокиназа, холестерин, маркеры холестаза, липидный спектр, сахар крови и пр. – всегда имели нормальные значения. При проведении обследования были исключены вирусные гепатит В, С и D (результаты исследования всего спектра антител и антигенов отрицательные, HBV-ДНК и HCV-РНК многократно отрицательные). Маркеры аутоиммунных заболеваний печени (ANA, AMA-M2, LKM-1, LC-1, SLA/LP) при многократном обследовании также не были выявлены. Циркулирующие иммунные комплексы не найдены. Общий белок крови и уровень γ-глобулинов всегда были на нормальных значениях. Пациентка никогда не злоупотребляла и не злоупотребляет алкоголем (прием не более 2–3 раз в год в небольших количествах). Лекарственные препараты и биологически активные добавки не принимала.
При многократном ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза данных за органическую патологию не выявлено. Так, при УЗИ от 22.04.2015: «Печень – контуры ровные, четкие. Эхоструктура усилена незначительно, гомогенная, признаков холангита нет. Размеры в норме: левая доля ККР – 8,7 см, правая доля КВР – 13,1 см. Воротная вена – 1,2 см, не расширена. Брюшной отдел аорты – 1,6-1,7 см, не расширен. Со стороны желчевыводящих путей, желчного пузыря изменений не найдено. Поджелудочная железа – контуры ровные. Эхоструктура усилена незначительно, размеры головки – 2,3 см, хвоста – 1,3 см. Со стороны почек, селезенки изменений нет. Заключение: незначительные диффузные изменения паренхимы печени и поджелудочной железы».
30.04.2015 проведена магнитно-резонансная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства в аксиальной, сагиттальной и фронтальной плоскостях с шагом сканирования 4–5 мм. Заключение: гепатомегалия на фоне выраженных диффузных дистрофических изменений паренхимы печени преимущественно по типу фиброзно-склеротических, нельзя исключить болезни накопления). Умеренные дистрофические изменения паренхимы поджелудочной железы.
Проведена фиброэластометрия печени – фиброз 1 (FibroScan, Metavir 6,6 кПа).
Дополнительно из анамнеза выяснено: из перенесенных заболеваний в детстве отмечает корь, скарлатину и ветряную оспу; в раннем школьном возрасте была произведена тонзилэктомия по поводу хронического тонзиллита. В 1988 г. в 30-летнем возрасте перенесла клещевой энцефалит, без последствий. Менструации с 12 лет, были обильными, по 6–7 дней. Менопауза с 48 лет (с 2006 г.). Было 5 беременностей, 2 нормальных родов, 2 раза прерывала беременность в медицинском учреждении. Одно самопроизвольное прерывание беременности с обильным кровотечением.
До 2005 г. пациентка была добровольным донором крови. Всего было 9 эпизодов сдачи крови.
При объективном исследовании обращала на себя внимание только смуглость кожных покровов. Других отклонений со стороны органов дыхания, сердечно-сосудистой и других систем не выявлено.
По результатам обследования повышен уровень аминотрансфераз: АЛТ – 56 ЕД/л (1,8 нормы), АСТ – 48 ЕД/л (1,5 нормы). Железо сыворотки крови – 44,5 мкмоль/л (норма – 8,95–30,43 мкмоль/л), латентная железосвязывающая способность <7,3 мкмоль/л (норма – 20–62 мкмоль/л), трансферрин – 1,86 г/л (норма – 2,5–3,8 г/л), % насыщения трансферрина – 95,2 (норма – 15–50%), ферритин – 1444 мкг/л (норма – 10–120 мкг/л для женщин).
Хочется подчеркнуть, что для исключения гемохроматоза необходимо определение насыщения сывороточного трансферрина или концентрации ферритина в сыворотке крови. Специфичность ферритина во многом зависит от наличия воспалительных заболеваний. Если уровень ферритина >200 мкг/л у женщин или >300 мкг/л у мужчин или насыщение трансферрина >40% у женщин или >50% у мужчин, необходимо провести дальнейшее тестирование для исключения наследственного гемохроматоза [1–4].
Учитывая повышение насыщения сывороточного трансферрина (на 45% выше верхней границы нормы) и значительное увеличение уровня ферритина сыворотки крови до 1444 мкг/л, диагноз гемохроматоза у больной не вызывал сомнений.
Пациентке произведен анализ образцов ДНК на выявление мутаций в гене HFE – обнаружена мутация С282Y (c.845 G>A) в гомозиготном состоянии с.845А/с.845А.
Приблизительно у 50% у пациентов с симптомами наследственного гемохроматоза наблюдается сахарный диабет, риск его возникновения значительно возрастает у гетерозигот. Больная консультирована эндокринологом – данных за сахарный диабет нет.
Таким образом, был сформулирован диагноз: наследственный гемохроматоз, гомозиготная мутация в гене HFE (С288Y/C288Y) с преимущественным поражением печени, фиброз 1 (FibroScan, Metavir 6,6 кПа).
Итак, в течение 8 лет различные специалисты ставили больной диагноз «криптогенный гепатит». Наследственное заболевание диагностировано в возрасте 58 лет. С одной стороны, это можно объяснить длительной компенсацией заболевания, обусловленной массивными кровопотерями у женщины с обильными менструальными кровотечениями, кровопотерями во время прерывания беременности и родов. Но обращает на себя внимание, что от появления первых признаков заболевания до верификации диагноза прошло 8 лет, что подчеркивает необходимость включения гемохроматоза в перечень дифференицальной диагностики при наличии цитолитического синдрома.
Терапия больных начинается обычно с диетических рекомендаций. Безусловной рекомендацией для больных гемохроматозом является полное исключение алкоголя. Как известно, этанол является основным гепатотоксичным веществом [5, 6]. Нет достоверных доказательств того, что те или иные диеты влияют на возникновение или прогрессирование гемохроматоза. Некоторые авторы считают, что больным наследственным гемохроматозом показана диета с исключением чая и цитрусовых, которые, по их мнению, способствуют накоплению железа [7].
Терапией выбора при первичном гемохроматозе является кровопускание. Уменьшая количество эритроцитов, которые являются основным мобилизатором железа в организме, можно уменьшить и даже свести к минимуму его токсическое действие. Чтобы снизить уровень железа до нормы, пациентам может потребоваться 50–100 кровопусканий в год, по 500 мл каждое. Как только уровень железа нормализуется, требуются пожизненные, но менее частые кровопускания: обычно 3–4 раза в год. Цель поддерживающих кровопусканий состоит в обеспечении содержания ферритина в крови на уровне 50–100 мкг/л. В случаях значительного снижения гемоглобина после проведения кровопускания целесообразно применение эритропоэтина [1–3, 8].
Альтернативным методом лечения является применение хелатирующих препаратов, которые рекомендованы в тех случаях, когда кровопускания невозможны по тем или иным причинам, и в остальных случаях обычно не используются при наследственном гемохроматозе. Безусловно, целевая концентрация ферритина <50–100 мкг/л ассоциирована с высоким риском развития анемии и требует применения хелатирующих препаратов. Деферазирокс – новый хелатирующий препарат, продемонстрировал свою эффективность при наследственном гемохроматозе, однако его высокая цена, а также гепато- и нефротоксичность значительно снижают возможности его применения [2, 9].
Альтернативным кровопусканию методом терапии также является проведение эритроцитофереза, при котором избирательно удаляются эритроциты, а пациентам возвращаются ценные компоненты крови, такие как белки плазмы, факторы свертывания, тромбоциты и т.д. При эритроцитарферезе можно удалить до 1000 мл эритроцитов за одну процедуру по сравнению с 200–250 мл при флеботомии. Однако эритроцитоферез является труднодоступным и дорогостоящим методом; кроме того, доказано, что удаление железа при эритроцитоферезе происходит не быстрее, чем при кровопусканиях [2, 3, 10].
Больной с конца 2015 г. назначена терапия – кровопускания по 500 мл один раз в неделю. Ввиду хорошего общего самочувствия пациентка не всегда регулярно проходит данные вмешательства. Кровопускания она переносит хорошо, отмечала значительное улучшение своего состояния уже после первой процедуры. Проводился контроль общего анализа крови и ферритина крови, уровень которого постепенно снижался. За 2 года было проведено около 100 кровопусканий, однако до настоящего времени целевой уровень трансферрина (100 мкг/л) достигнут не был. В настоящее время больная продолжает терапию. Ее удалось убедить в необходимости пожизненного лечения.
Клинический случай 2
Больной Н.1980 года рождения (37 лет) при осмотре 07.09.2017 предъявлял жалобы на немотивированную слабость, недомогание, повышенную утомляемость.
Из анамнеза установлено, что пациент 4 года (с 33 лет) наблюдается у кардиолога по поводу артериальной гипертензии 2-й степени с риском 3-й и длительное время получает эналаприл по 5 мг 2 раза в день, благодаря чему артериальное давление поддерживается на нормальных значениях. Год назад у пациента впервые была верифицирована бронхиальная астма, получает терапию Симбикортом. При анализе данных амбулаторной карты за 5 лет обращает на себя внимание постоянное повышение уровня АЛТ до 5 норм и АСТ до 2,5 норм. Дополнительного обследования для исключения наличия гепатитов не проводилось.
В анамнезе добровольное донорство крови, всего было 4 эпизода ее сдачи. Последний раз (3 года назад) в донорстве было отказано из-за повышенной активности аминотрансфераз.
При осмотре обращала на себя внимание смуглость кожных покровов. Пациент пояснил, что о том, что он стал выглядеть «загоревшим», ему стали говорить последние 3 года. Больной повышенного питания, индекс массы тела – 33,5 кг/м2, что соответствует ожирению 1-й степени. В легких прослушивается везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца чистые, ритмичные. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются, их перкуторные размеры не изменены. Со стороны всех других органов и систем патологии не выявлено. Злоупотребление алкоголем отрицает, употребляет его не чаще одного раза в месяц, в небольших количествах.
Больному назначено комплексное обследование для исключения хронических гепатитов. Были исключены вирусные гепатит В, С и D. HBsAg и anti-HCV не найдены, HBV-ДНК и HCV-РНК методом ПЦР не определяются. Аутоантитела ANA, AMA-M2, LKM-1, LC-1, SLA/LP также не выявлены. Циркулирующие иммунные комплексы не найдены. Церулоплазмин – 27 мг/дл (норма – 20–60 мг/дл). Общий белок крови и уровень γ-глобулинов всегда были на нормальных значениях. АЛТ – 334 ЕД/л (норма <41 ЕД/л); АСТ – 104 ЕД/л (норма <37 ЕД/л). Уровни билирубина крови, мочевина, сахар крови, холестерин на нормальных значениях. В общем анализе крови и мочи патологических изменений не выявлено. В 1,5 раза повышены маркеры холестаза (ГГТП и щелочная фосфатаза). Инсулин крови – 29,7 мкЕД/мл (норма – 2,7–10,4 мкЕД/мл). Ферритин – 2371 мкг/л (норма – 20–250 мкг/л для мужчин).
При УЗИ органов брюшной полости: «Печень – форма долей не изменена, эхоструктура диффузно изменена, эхопроводимость снижена. Размеры в норме: левая доля ККР – 8,8 см, правая доля КВР – 14 см. Воротная вена в воротах печени – 1,0 см, не расширена. Со стороны желчевыводящих путей, желчного пузыря изменений не найдено. Селезенка: расположение и форма без патологии. Селезеночная вена в воротах селезенки, диаметр – 5 мм. Заключение: эхопризнаки жирового гепатоза». По данным фиброэластометрии печени фиброз 3 (FibroScan, Metavir).
Безусловно, учитывая наличие признаком метаболического синдрома на фоне алиментарного ожирения 1-й степени, синдрома инсулинорезистентности (повышение уровня инсулина в крови), артериальной гипертензии, подтвержденного данными УЗИ стеатоза печени, диагноз неалкогольной жировой болезни печени не вызывает сомнений. Но увеличение уровня ферритина сыворотки крови до 2371 мкг/л не оставляет сомнений в наличии гемохроматоза.
Пациенту произведен анализ образцов ДНК на выявление мутаций в гене HFE – обнаружена мутация H63D (c.187C>G) в гомозиготном состоянии с.187G/c.187G. Выявленный молекулярно-генетическим методом генотип соответствует наследственному гемохроматозу 1-го типа.
Диагноз гемохроматоза у данного молодого мужчины был впервые верифицирован в стадии уже продвинутого фиброза, 3-й ст. по Metavir, что соответствует общим тенденциям. Действительно, у мужчин нет естественных кровопотерь, и обычно продвинутые стадии заболевания диагностируются в более молодом возрасте.
Пациенту назначены кровопускания. И уже после первого кровопускания в объеме 500 мл отмечено улучшение состояния – уменьшились слабость и недомогание. Показатели биохимического анализа крови улучшились: уровень АЛТ с 334 ЕД/л снизился до 72 ЕД/л, АСТ – с 104 до 55 ЕД/л. Уровень ферритина существенно уменьшился с 2371 до 673 мкг/л.
Пациенту планируется повторное кровопускание через 2 недели с дальнейшим подбором кратности проведения процедуры. Мы полагаем, что правильная тактика ведения больного гемохроматозом с одновременной коррекцией инсулинорезистентности под контролем эндокринолога и снижением массы тела если не приведет к уменьшению степени фиброза печени, то хотя бы приостановит прогрессирование заболевания.
В заключение необходимо напомнить, что гемохроматоз является наиболее распространенным наследственным генетическим заболеванием в европейской популяции. Заболевание связано с осаждением избыточного количества железа в паренхиматозных клетках, что в итоге приводит к повреждению органов и как следствие – к органной недостаточности. В случае наличия цитолитического синдрома в диагностический поиск необходимо обязательно включать гемохроматоз. Предсимптомная терапия позволяет избегать цирроза печени и тем самым значительно увеличивать продолжительность жизни пациентов [1–3, 10]. Терапией выбора в настоящее время остается кровопускание, альтернативные методы лечения служат предметом дальнейших исследований и дискуссий.
