Витамин D-эндокринная система
На сегодняшний день витамин D находится в эпицентре внимания медицинской общественности, поскольку его дефицит встречается повсеместно, а гиповитаминоз ассоциирован со многими заболеваниями.
Возможность образования эндогенного витамина D в коже под влиянием эритемных доз ультрафиолетовых лучей типа В, существенные колебания в уровне естественной ультрафиолетовой радиации в разных регионах России, включая наличие обширных полярных областей, отсутствие качественной популяционной статистики об уровне витамина D у взрослого и детского населения делают изучение эпидемиологических и патогенетических аспектов гиповитаминоза Д в России крайне актуальным, а понимание роли витамина D в возникновении, течении и профилактике различных заболеваний представляют несомненный интерес для клинической практики.
Под витамином D в настоящее время понимается группа химических соединений, отличающихся по строению и биологической активности, но обладающих общим антирахитическим свойством. В медицинской практике используют преимущественно витамин D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол). Витамин D2 имеет природный провитамин – эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения; для человека его источником служат продукты питания. Предшественником витамина D3 является 7-гидроксихолестерин, содержащийся в животных жирах, в частности в клетках кожи человека. Под влиянием небольших доз ультрафиолетовых лучей типа В 7-гидроксихолестерин превращается в превитамин D, являющийся биологически инертным и медленно изомеризующимся в витамин D3. Дальнейшая биотрансформация витамина D3 осуществляется в печени, где происходит его гидроксилирование при помощи фермента 25-гидроксилаза до 25(ОН)D3 (25-оксихолекальциферол). Эта форма витамина считается транспортной, она переносится в крови витамин-D-связывающим белком к почкам, где при их нормальном функционировании 25(ОН)D3 при помощи 1α-гидроксилазы трансформируется в 1,25(ОН)2D3 (1,25-диоксихолекальциферол, или кальцитриол), т.н. активную, или гормональную, форму витамина, связывающуюся с клеточными рецепторами [1].
Таким образом, 25-оксихолекальциферол – это основной циркулирующий в крови метаболит, отражающий суммарное количество витамина D, произведенного кожей и полученного из продуктов питания. Поскольку данный метаболит имеет длительный период полужизни, именно он используется в качестве маркера витаминного статуса человека. Биологическое действие витамина D осуществляется посредством связывания его активной формы с рецепторами к данному витамину, имеющимися в клетках многих органов и тканей: в кишечнике, почках, костях, головном мозге, сердце, поджелудочной железе, паращитовидной железе, коже, клетках иммунной системы, органах репродуктивной системы, плаценте и др. [1].
В исследованиях была показана реализация действия витамина D посредством его участия в регуляции процессов экспрессии генов, транскрипции ДНК и РНК, сопровождающегося синтезом специфических протеидов [2]. Достоверно известно, что активность генов, определяющих развитие таких заболеваний, как хронический лимфолейкоз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Крона, сахарный диабет 1 типа, рак толстой кишки, рак молочной железы, регулируется через рецепторы к витамину D [3, 4]. Кроме того, в некоторых тканях обнаружена собственная 1α-гидроксилаза, превращающая циркулирующую в крови транспортную форму витамина D3 в активную и позволяющую клеткам использовать данный метаболит в собственных нуждах, не приводя к увеличению концентрации сывороточного метаболита витамина D [5]. Таким образом, выявленное многообразие локализаций клеточных рецепторов к витамину D наравне с системностью влияния его активных метаболитов на физиологические процессы в теле человека позволяют считать данный витамин истинным прогормоном, а изучение его роли в профилактике основных неинфекционных заболеваний выглядит интригующим.
Физиологические функции витамина D
Классической ролью витамина D, впервые описанной Дэвисом и МакКоллумом в 1913 г., считается его участие в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и предотвращении гипокальциемической тетании.
Постоянство плазменной концентрации кальция является непременным условием нормального функционирования человека, обеспечивающим передачу нервных импульсов, мышечные сокращения и расслабления, экзокринную секрецию, свертывание крови. При этом падение содержания кальция в крови сопровождается образованием сигнальных молекул, стимулирующих клетки паращитовидной железы к выработке паратиреоидного гормона, активирующего 1α-гидроксилазу почек для производства активной формы витамина D3, который в свою очередь увеличивает сывороточную концентрацию кальция посредством усиления кишечной абсорбции кальция и фосфора из пищи, стимуляции костной резорбции с высвобождением кальция и усилением канальцевой реабсорбции кальция почками [1, 6, 7]. При достижении нормального содержания кальция в сыворотке крови выработка паратиреоидного гормона снижается. Способность витамина D3 поддерживать нормальный паратиреоидный статус нашла свое применение в медицинской практике в виде назначения данного витамина и его аналогов пациентам гемодиализа со вторичным гиперпаратиреозом, а также больным почечной остеодистрофией для профилактики гиперпаратиреоза. Таким образом, роль витамина D в регуляции костного гомеостаза является многогранной и позволяет использовать как нативный витамин D3, так и его активные метаболиты в терапии рахита, остеопороза и остеомаляции.
Иммунорегулирующая функция витамина D исследуется с 1980-х гг. На сегодняшний день обнаружено, что распространенность аутоиммунных заболеваний растет по мере удаления региона от экватора и жители стран с низким уровнем ежегодной инсоляции занимают лидирующие места в мире по распространенности аутоиммунных заболеваний: Финляндия занимает первое место по числу больных сахарным диабетом, Шотландия – по числу лиц с рассеянным склерозом [8, 9]. Обнаружение рецепторов к витамину D на поверхности мононуклеарных клеток периферической крови в 1983 г. породило колоссальный интерес к изучению потенциальной роли витамина D в регуляции активности иммунной системы [10] и попыткам использовать витамин D для супрессии имеющихся аутоиммунных нарушений. Заболеваниями, в терапии которых с успехом применялся витамин D, явились рассеянный склероз и экспериментальные модели аутоиммунного энцефаломиелита у животных моделей, где исследователями было достигнуто значительное улучшение клинического течения заболевания, но эксперимент осложнился развитием гиперкальциемии [11, 12]; аутоиммунный сахарный диабет 1 типа, при котором высокие дозы витамина D обеспечили подавление аутоагрессии и остановили деструкцию клеток поджелудочной железы [13]. Похожие результаты описаны для моделей системной красной волчанки [14], воспалительных заболеваний кишечника [15], ревматоидного артрита [16]. Объяснением данных результатов может являться подавление витамином D Т-клеточного иммунного ответа, супрессия активности антигенпрезентирующих дендритных клеток, хотя следует отметить, что механизм подавления аутоагрессии остается до конца не изученным.
Множественные функции витамина D в нервной системе включают нейропротекцию, антиэпилептические эффекты, иммуномодуляцию, возможное взаимодействие с нейротрансмиттерами и гормонами, участие в регуляции поведения человека [17]. В исследованиях показана высокая распространенность депрессии среди молодых, соматически здоровых лиц, дефицитных по витамину D [18]. Согласно имеющимся данным, рецепторы к витамину D обнаружены в ядре нейронов, тогда как фермент 1α-гидроксилаза распределен по всему объему клеточной цитоплазмы. Наибольшее скопление рецепторов к витамину и наивысшая концентрация гидроксилазы регистрировались в клетках гипоталамуса и черной субстанции, что подтверждает предположение об эффектах витамина D, схожих с таковыми нейростероидов, и их участии в аутокринной регуляции [19].
Вопрос возможности применения добавок витамина D для профилактики онкологических заболеваний интригует исследователей всего мира на протяжении длительного времени. В 1937 г. Сигизмунд Пеллер и Чарльз Стефенсон предположили протективную роль солнечного света в отношении развития злокачественных новообразований на основании обнаруженной зависимости смертности от онкологических заболеваний от широты проживания: чем ближе к экватору, тем меньше людей умирали от данных болезней. В 1980 г. Седрик Гарланд и Фрэнк Гарланд опубликовали в журнале International Journal of Epidemiology результаты своих исследований, подтвердивших, что достаточное количество витамина D в организме существенно снижает риск заболеть раком толстой кишки. С конца 1990-х гг. число публикаций по этой теме растет лавинообразно. Многие работы подтверждали, что достаточное количество витамина D (не менее 75 нмоль/л) в сыворотке крови снижает риск злокачественных заболеваний молочной железы, яичников, простаты и кишечника. Было показано влияние сывороточной концентрации витамина D на улучшение прогноза выживаемости больных такими онкологическими заболеваниями, как колоректальный рак [20], рак молочной железы [21]. Систематический обзор, посвященный оценке канцеропревентивной функции витамина D, не продемонстрировал доказательств влияния данного витамина на вероятность возникновения рака, однако нормальное содержание витамина D в сыворотке крови действительно ассоциировалось с уменьшением смертности от онкологических и иных заболеваний [22].
В последние годы ведется активный поиск оптимальной сывороточной концентрации витамина D для обеспечения максимально эффективной профилактики основных неинфекционных заболеваний и снижения риска смерти. Мета-анализ, выполненный Зиттерманом и соавт., показал нелинейное снижение риска смерти при возрастании сывороточной концентрации витамина D с оптимальной концентрацией последнего в пределах 75–87,5 нмоль/л. Так, по сравнению с концентрацией витамина D, равной 27,5 нмоль/л, концентрация 50 нмоль/л или выше ассоциирована со снижением риска смерти на 31%. Данные также демонстрируют, что концентрация свыше 87,5 нмоль/л не приводит к достоверному снижению смертности, а содержание витамина D свыше 112 нмоль/л, вероятно, может быть ассоциировано с увеличением риска смерти [23], что согласуется с результатами других исследователей, продемонстрировавших достоверное увеличение риска смерти при концентрации витамина D свыше 97,5 [24] и 125 нмоль/л [25]. Систематический обзор, посвященный сравнению приема витамина D с приемом плацебо среди лиц вне обострения сопутствующих заболеваний, показал, что прием витамина D3 ассоциировался со снижением смертности среди пожилых, тогда как витамин D2, альфакальцидол и кальцитриол не оказали достоверного влияния на показатели смертности, но при этом достоверно повышали риск гиперкальциемии [26].
В настоящее время исследователями используется следующая градация оценки витаминного статуса: сывороточная концентрация ниже 30 нмоль/л соответствует высокому риску наличия дефицита витамина D; концентрация, равная 40 нмоль/л, считается достаточной и удовлетворяет потребность в витамине D у половины популяции; концентрация свыше 50 нмоль/л является достаточной для подавляющего большинства, а концентрация свыше 125 нмоль/л ассоциирована с повреждающим действием [6, 27, 28].
Дефицит витамина D связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [29], однако причина этой связи неизвестна. Предполагается, что дефицит витамина D приводит к дисфункции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [30]. Бургаз и соавт. включили в мета-анализ данные исследований связи содержания витамина D в крови и артериальной гипертензии (АГ) и выявили значительную гетерогенность результатов. Однако у пациентов с наибольшей сывороточной концентрацией витамина D риск АГ оказался меньше по сравнению с пациентами, имевшими самые низкие значения содержания витамина. Обнаружена незначительная, однако, статистически значимая вариативность риска в зависимости от расы и/или национальности пациентов, включенных в исследование. Риск АГ у европеоидов при низком содержании витамина D был меньше такового среди представителей иных рас при одинаковом содержании витамина D [31]. Систематический обзор, посвященный оценке связи витамина D и кардиометаболического риска, был опубликован под руководством Питтас. На основании анализа данных включенных исследований авторы обнаружили, что у субъектов с дефицитом витамина D наблюдается значимо более высокий риск развития АГ [32]. Тем не менее дефицит витамина D не включен в список факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний ни Российским кардиологическим обществом, ни Европейским обществом кардиологов (ESC – European Society of Cardiology), ни Американской сердечной ассоциацией (AHA – American Heart Association). Вопрос эффективности применения витамина D для профилактики развития АГ и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний на сегодня остается открытым, поскольку в клинических исследованиях получены противоречивые результаты.
При изучении влияния активных метаболитов витамина D на клетки кожи и волосяные фолликулы установлен антипролиферативный эффект в отношении кератиноцитов, что нашло свое применение в терапии кожных проявлений псориаза [33]. Однако рандомизированных клинических испытаний, доказывающих эффективность метаболитов витамина D по сравнению с другими препаратами, авторы данного обзора не обнаружили.
Выявление рецепторов к витамину D в клетках органов репродуктивной системы человека (яичники, эндометрий, плацента, яички, сперматозоиды) позволило предположить, а позднее подтвердить роль дефицита витамина D в формировании бесплодия, нарушений вынашивания беременности, синдрома поликистозных яичников [28, 34].
Метаболизм витамина D чрезвычайно важен в организме беременной и лактирующей женщины. Известно, что плацента формируется на 4-й неделе гестации и с этого времени концентрация витамина D в теле плода полностью коррелирует с таковой в крови матери. Однако активный метаболит витамина D не способен преодолевать плацентарный барьер, поэтому активация витамина D осуществляется ферментами почек плода и клеток плаценты [28, 35]. Трансплацентарная передача кальция плоду также регулируется путем экспрессии ключевых медиаторов метаболизма витамина D клетками плаценты под влиянием инсулиноподобного фактора роста, человеческого плацентарного лактогена, эстрадиола, пролактина, кальцитонина. Интересно, что гормональная перестройка ведет к значительным изменениям концентрации активных метаболитов витамина Д в крови беременной женщины, которая увеличивается в самые ранние сроки беременности, обеспечивая, по всей видимости, иммунносупрессию для беспрепятственной имплантации эмбриона, а затем удваивается в III триместре по сравнению с уровнем до беременности или после, что, вероятно, обеспечивает защиту костной ткани женщины от чрезмерной потери кальция [28].
Результаты эпидемиологических исследований убедительно свидетельствуют о наличии связи между течением беременности и здоровьем будущего индивидуума. Данная парадигма, именуемая «фетальное программирование», может быть использована для глобальной профилактики заболеваний будущих поколений [34], поскольку известно влияние дефицита витамина D в пренатальном и неонатальном периодах жизни на повышение риска развития в последующем сахарного диабета 1 типа, шизофрении, рассеянного склероза путем эпигенетических модификаций и активации аутоиммунной агрессии [36, 37], а также кардиомиопатии, структурных аномалий почек и головного мозга [38–40].
Таким образом, многогранность влияния витамина D на большинство органов и систем человека, вклад в снижение риска различных заболеваний на протяжении всей жизни индивидуума позволяют считать данный витамин уникальным. В заключение хочется особо отметить, что изучение биологических эффектов витамина D открывает широкие перспективы его применения с профилактической и лечебной целями. Выявленный дефицит витамина D следует считать универсальным маркером неправильного образа жизни, повышающим риски развития основных хронических неинфекционных заболеваний. Представленный обзор имеющихся данных позволяет рекомендовать врачам всех специальностей оценивать витаминный статус применительно к витамину D у пациентов, входящих в группу риска его дефицита. Такими пациентами являются мигранты из южных стран, работники ночных смен, жители мегаполисов с загрязненной атмосферой, пожилые люди и люди, прикованные к постели либо ведущие малоактивный образ жизни, лица, придерживающиеся строгих диет, и вегетарианцы, пациенты с синдромом мальабсорбции. При лабораторном подтверждении гиповитаминоза D оправданна заместительная терапия с использованием препаратов нативного витамина D либо его активных метаболитов.
