ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Нейростероидные эффекты витамина D. Роль в педиатрии

О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.В. Пронин, И.В. Гоголева, Л.А. Майорова

ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ, Иваново; ГБОУ ВПО «Московский физико-технический институт», Долгопрудный; ГБОУ ВПО «Ивановский химико-технологический университет», Иваново
Начиная с момента формирования нервной системы плода витамин D является стероидным гормоном, принципиально необходимым для формирования и функционирования нейрональных систем. Важность витамина D как нейростероида (т.е. нейроактивного стероидного гормона) подтверждается тем, что: в головном мозге осуществляется биосинтез активной формы витамина; установлена повсеместная экспрессия рецепторов VDR (vitamin D receptor) в мозгу; активированные VDR-рецепторы принципиально важны для биосинтеза дофамина; витамин D осуществляет регуляцию нейротрофических факторов; проявляет нейропротекторные эффекты; установлены ассоциации дефицита витамина D с рядом нейродегенеративных патологий и когнитивных нарушений; а также синергизм с другими нейростероидами.

Ключевые слова

нейропротекция
нейротрофический эффект
развитие мозга
холекальциферол

Введение

Нейростероиды – стероидные гормоны, активность которых принципиально необходима для развития мозга ребенка по оптимальной программе и затем для функционирования нервной системы в течение жизни. Известные нейростероиды включают производные прогестерона, андростерона и кортикостероиодов (рис. 1).

Каждый из этих стероидных гормонов активирует специфический внутриядерный рецептор и контролирует транскрипцию многих генов, необходимых для развития и функционирования мозга [1].

Полученные за последние 10 лет данные фундаментальных и клинических исследований неопровержимо показывают, что витамин D является нейростероидом. Начиная с внутриутробного периода витамин D – важный модулятор развития мозга. Хронически недостаточное потребление витамина D, в особенности на фоне низкой инсоляции, нарушает программу развития центральной нервной системы (ЦНС) и повышает риск формирования психоневрологических расстройств. Как нейростероид витамин D необходим для деления, роста и дифференциации нейронов, а также проявляет нейропротективный и нейротрофический эффекты.

Поэтому обеспеченность витамином D влияет на развитие и функционирование мозга. Активные формы витамина D участвуют в передаче Са2+-зависимых сигналов между нейронами и регулируют синаптическую пластичность, экспрессию нейротрофических факторов [2], противовоспалительных цитокинов, синтез нейромедиаторов, антиоксидантную активность клеток [3]. Наиболее известные молекулярные и клеточные эффекты витамина D как нейростероида суммированы в табл. 1.

На молекулярном уровне нейростероидные эффекты воздействия витамина D на нейроны подразделяются на геномные (т.е. осуществляемые посредством рецептора витамина D) и на негеномные (осуществляемые посредством модуляции внутриклеточных сигнальных путей) [2] (рис. 2).

Дефицит витамина D ассоциирован со снижением темпов нервно-психического развития детей [5] с широким диапазоном неврологических и нейродегенеративных заболеваний [6]. Неврологические расстройства, связанные с дефицитом витамина D, включают нарушения мозгового кровотока [7], снижение памяти и когнитивные нарушения [8], склонность к атеросклерозу и судорогам [9], а нейродегенеративные – рассеянный склероз (в т.ч. более высокую частоту рецидивов и большее число поражений, устанавливаемых с помощью магнитно-резонансной томографии), болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [10].

Поиск по базе данных научных публикаций PubMed указал на наличие более 65 тыс. статей, посвященных витамину D, причем более 2100 работ непосредственно связаны с исследованием нейростероидной роли витамина. Для выделения релевантных публикаций в таком достаточно большом массиве данных были использованы математические методы распознавания, разрабатываемые в научной школе академика Ю.И. Журавлева [11]. Были оценены степени ассоциированности ключевых слов «vitamin D», «calcitriol», «alfacalcidol», «hydroxyvitamin D», «dihydroxyvitamin», «elocalcitol», «cholecalciferol» со всеми остальными терминами на основе анализа совместного вхождения терминов в предложения текстов исследуемого массива публикаций.

Результаты и обсуждение

В базе данных PubMed было найдено 65 585 публикаций по витамину D и 1 188 746 – по нейростероидам. Нейростероидные эффекты витамина D были затронуты в 1984 статьях.

В результате анализа был получен список из наиболее информативных терминов, ассоциированных с описанием нейростероидных ролей витамина D (табл. 2). С использованием ключевых слов, установленных при проведении компьютерного анализа текстов этих публикаций было отобрано 223 репрезентативные публикации по нейростероидным ролям витамина D.

В соответствии с кластерным анализом информативных ключевых слов пренатальный дефицит витамина D оказывает негативное действие на развитие головного мозга. Нейростероидные роли витамина подразумевают, что активные формы витамина D (кальцитриол, дигидроксивитамин) образуются в головном мозге из холекальциферола. Как нейростероид витамин D регулирует активность других нейростероидов, вовлечен в осуществление эффектов ретиноидов, нейропротекцию (в т.ч. за счет регуляции иммунных реакций) и важен для синтеза нейротрансмиттеров. Витамин D регулирует секрецию слюны из околоушной железы, что, отметим, весьма важно для усвоения микронутриентов у детей.

Витамин D как нейростероид: основные направления исследований

Проведенный анализ публикаций показал, что у детей на фоне длительного дефицита витамина D формируются неблагоприятные психоневрологические фенотипы. В эксперименте дефицит витамина D приводил к снижению уровней нейротрофических факторов в мозге новорожденных (мРНК NGF, его рецептора p75NTR и GDNF); нарушениям метаболизма дофамина (снижение биотрансформации дофамина в гомованилиновую кислоту, снижение экспрессии COMT – Catechol-O-methyl transferase); ухудшению исследовательской активности, замедлению выполнения тестов в 5-дневном тесте; повышению чувствительности ЦНС к амфетамину (опорно-двигательные нарушения) [1].

Отнесение витамина D к нейростероидам не только основано на структуре молекулы (включающей стероидное ядро, рис. 1) но и подтверждается комплексом следующих научных фактов:

  1. биосинтез активной формы витамина D в головном мозге;
  2. экспрессия рецепторов VDR в мозге;
  3. воздействие активированных VDR-рецепторов на биосинтез дофамина;
  4. регуляция нейротрофических факторов;
  5. нейропротекция;
  6. ассоциации дефицита витамина D с рядом нейропатологий и когнитивных нарушений.

Во-первых, активные формы витамина синтезируются в головном мозге в значительных количествах. В мозге кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3) синтезируется из холекальциферола в два этапа: сначала осуществляется гидроксилирование холекальциферола посредством 25-гидроксилазы (Cyp2R1), затем посредством 25-гидроксивитамин D3 1α-гидроксилазы (Cyp27B1). Гены CYP2R1 и CYP27B1 экспрессируются в клетках головного мозга (перициты). Уровень экспрессии этих важнейших генов метаболизма витамина D повышается при воздействии ФНО-α и интерферона γ – факт, указывающий на существование аутокринной/паракринной витамин-D-зависимой системы гормональной регуляции в ЦНС. Таким образом, в мозге существуют ферментные системы, локально изменяющие уровень и доступность активной формы витамина D [12].

Во-вторых, VDR-рецепторы 1,25(OH)2D3 экспрессируются во всех отделах головного мозга [13]. В частности, наиболее высокие уровни экспрессии VDR отмечены в больших нейронах черной субстанции, одной из самых больших групп дофаминергических нейронов, контролирующих тонкую моторику ребенка.

В-третьих, активация рецепторов VDR непосредственно стимулирует биосинтез дофамина в мозге. Активная форма витамина (1,25(OH)2D3) увеличивает экспрессию тирозингидроксилазы в медуллярных клетках надпочечников [14] – фермента, от которого зависит скорость синтеза дофамина в ткани мозга.

В-четвертых, 1,25(OH)2D3 регулирует нейротрофические каскады, важные для выживания и миграции развивающихся нейронов в головном мозге и обеспечивающие построение сложной цитоархитектоники коры [15]. Эта регуляция осуществляется, в частности, путем регулирования экспрессии GDNF, NGF и рецептора NGF. GDNF также является важным модулятором развития дофаминергических нейронов [16].

В-пятых, 1,25(OH)2D3 проявляет выраженное нейропротекторное действие (в частности, за счет иммунорегуляторных свойств – подавления провоспалительных цитокинов, индукции противовоспалительного прогестерона и т.д.) [17]. Например, предварительная обработка нейронов 1,25(OH)2D3 уменьшает глутамат-опосредованную гибель нейронов в культуре [18].

В-шестых, дефицит витамина D связан с рядом неблагоприятных неврологических состояний, включая депрессию, снижение когнитивных способностей (обусловленных, в частности, влиянием витамина D на метаболизм нейромедиатора дофамина), в то время как лечение препаратами витамина D служит эффективным средством профилактики этих состояний [12]. Так, низкие уровни витамина D у матери представляют собой фактор риска развития шизофрении у детей, склонность к суициду. Новорожденные с низким уровнем 25(OH)D характеризуются в 2 раза более высоким риском развития шизофрении в дальнейшей жизни [19]. Риск развития шизофрении снижается при получении адекватных доз витамина D хотя бы в течение первого года жизни [20]. Лечение витамином D также способствует снижению проявлений депрессии при сезонных аффективных расстройствах [21].

Далее последовательно рассматриваются нейростероидные влияния витамина D на метаболизм дофамина и других нейротрансмиттеров, нейротрофические факторы, на торможение нейродегенерации и синергизм с другими нейростероидами.

Нейростероидные влияния витамина D на метаболизм дофамина и других нейротрансмиттеров

Нейромедиатор дофамин вырабатывается в головном мозге и принципиально важен для обеспечения когнитивной деятельности. При недостаточном биосинтезе дофамина у детей отмечается замедленность когнитивных процессов (брадифрения), повышенная инертность, нарушается процесс переключения внимания с одного этапа когнитивной деятельности на другой, нарушается тонкая моторика (в частности, навыки письма). В результате снижается способность ребенка к обучению. В подростковом возрасте нормальный метаболизм дофамина существенно повышает устойчивость к формированию зависимостей (алкогольной, наркотической, никотиновой и др.).

Воздействие витамина D на метаболизм дофамина является одним из наиболее изученных нейростероидных эффектов витамина D. Эти эффекты связаны с воздействием активной формы витамина, кальцитриола, на экспрессию гена основного фермента биосинтеза дофамина – тирозингидроксилазы (ген ТГ). Максимальное увеличение экспрессии гена ТГ (в 2–3 раза) отмечено при концентрации 1,25(OH)2D около 10– 8 M.

Комбинированное воздействие 1,25(OH)2D3 и 20 мкМ никотина не имело аддитивного эффекта на экспрессию гена ТГ, что указывает на взаимосвязь механизма активации экспрессии этого гена с никотиновыми рецепторами ацетилхолина [21].

Предварительная обработка нейронов в культуре посредством 1,25(OH)2D3 дозозависимо защищает дофаминергические нейроны от нейротоксического действия глутамата и других дофаминергических токсинов (в частности, при снижении окислительного стресса) [22] (рис. 3).

1,25(ОН)2D проявляет антиоксидантный эффект и снижает токсическое действие прооксидантных молекул L-бутионин сульфоксимина (BSO) и 1-метил-4-фенилпиридина (MPP) на дофаминергические нейроны среднего мозга [23].

Активная форма витамина D защищает мозг от нейротоксических доз метамфитамина, который, как известно, приводит к снижению уровней дофамина и серотонина. У животных, получавших метамфитамин и плацебо, были отмечены значительные снижения уровней дофамина и серотонина в стриатуме и accumbens. У животных, получавших метамфитамин и кальцитриол, это снижение существенно сократилось [24]. Таким образом, дефицит витамина D создает условия для быстрого формирования зависимости и развития нейротоксических эффектов метамфитамина.

Кроме дофамина и серотонина витамин D играет определенную роль в регулировании уровней и других моноаминовых нейротрансмиттеров. Например, экспериментальный дефицит витамина D был ассоциирован со значительным уменьшением уровней эндогенного норадреналина, причем нарушение синтеза/секреции норадреналина связано с нарушениями регуляции уровней кальция в нейронах [25]. Сниженные уровни эндогенного норадреналина ассоциированы с падением когнитивного потенциала, алекситемией, обедненными эмоциональным фоном.

Нейростероидные воздействия витамина D на нейротрофические факторы и нейропротекцию

Внутриутробный период развития мозга и период раннего детства отличаются огромным потенциалом нейропластичности, требующей достаточного синтеза нейротрофических факторов. Спектр действия нейротрофических факторов чрезвычайно широк (рис. 4). Например, описанные выше эффекты воздействия витамина D на метаболизм дофамина неразрывно связаны с повышением экспрессии GDNF, который имеет существенное влияние на синтез дофамина в полосатом теле. В эксперименте дозы кальцитриола в 1,0 и 3,0 мкг/кг/сут в течение 8 дней приводили к увеличению экспрессии GDNF в стриатуме и улучшению секреции дофамина (при стимуляции секреции посредством калия) [26].

Стимулируемая кальцитриолом защита мозга от потерь дофамина происходит на фоне нормализации уровней нейротрофических факторов GDNF и BDNF – brain-derived neurotrophic factor (рис. 5), особенно при длительном применении кальцитриола до создания модели поражения дофаминергических нейронов [27].

Нейропротекторное действие витамина D включает не только нейротрофический эффект (стимулирование синтеза/секреции нейротрофинов), но и регуляцию уровней ионов Са2+ (вовлеченных, как известно, в процессы апоптоза), антиоксидантные и нейроиммуномодуляторные эффекты [28]. Такое комплексное нейропротекторное действие витамина D особенно важно для детей, страдающих детским церебральным параличом, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и для компенсации последствий черепно-мозговой травмы. При этих заболеваниях у детей отмечаются хронически повышенный оксидативный стресс в нейронах ЦНС, нарушения иммуномодуляции, недостаточная регенеративная способность мозга.

Нейростероид витамин D способствует выживанию сетей нейронов при стрессовом воздействии. Развитые нейрональные сети являются необходимым условием для формирования ассоциативного мышления, беглости речи, успешного обучения. Нейроны гиппокампа в культуре, обработанные в течение нескольких дней 1,25(ОН)2D в концентрациях 1–100 нмоль/л, характеризовались на 30–40% более высокой выживаемостью по сравнению с плацебо [29].

Антиоксидантный эффект витамина D в нейропротекции. При 4-часовой выдержке гомогенатов мозга при 37°С увеличивается образование производных малонового альдегида, известного индикатора перекисного окисления липидов. Инкубация с витамином D3 дозозависимо подавляла этот процесс, причем антиоксидантная активность уменьшалась в ряду витамин D3>тролокс (водорастворимый аналог витамина Е)>β-эстрадиол>мелатонин [30].

Противовоспалительный эффект витамина D в нейропротекции. В экспериментальной модели стеатогепатоза холекальциферол снижает воспаление, улучшает когнитивную дисфункцию на фоне снижения уровней ФНО-α в мозге [31]. Установлена ассоциация между статусом витамина D и маркерами сосудистого здоровья у пациентов с синдромом хронической усталости и миалгическим энцефаломиелитом [32]. В экспериментальном аллергическом энцефаломиелите витамин D снижает уровни сфингозин-1-фосфата в сыворотке и спинномозговой жидкости [33], т.е. проявляет противовоспалительные свойства.

Интересно отметить, что нейростероидные роли витамина D синергидны с витамином В8 (миоинозитолом). Так, показано участие миоинозитол-зависимой фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K) в нейропротективных эффектах активных форм витамина D [34].

Описанное выше комплексное нейропротекторное воздействие витамина D позволяет предположить, что включение витамина D в комплексную программу терапии пациентов с менингитом, энцефаломиелитом и другими неврологическими заболеваниями с ярко выраженными воспалительным и оксидативным компонентами может быть весьма перспективным.

Синергизм витамина D с другими нейростероидами

Другой важной ролью витамина D как нейростероида является синергизм с другими нейростероидами. Например, терапевтический эффект нейростероида прогестерона при лечении черепно-мозговой травмы [35] наблюдается только при достаточной обеспеченности витамином D [36].

Витамин D также стимулирует ретиноид-зависимый биосинтез нейростероидов. В глиальных клетках витамин D повышает уровни экспрессии генов биосинтеза прогестерона, активируемых ретинолом, – митохондриального цитохрома P450scc (CYP11A1) и 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD3B1). В процессе биосинтеза прогестерона CYP11A1 расщепляет холестерин и катализирует синтез прегненолона, а HSD3B1 преобразует прегненолон в прогестерон [37]. Таким образом, синергизм между прогестероном, ретиноидами и витамином D очевиден. Например, 2-кратное увеличение экспрессии гена CYP11A1 при добавлении 10 мМ ретиноевой кислоты увеличивается еще в 1,8 раза при добавлении 100 нМ кальцитриола (рис. 6).

Сочетанное применение нейростероидов прогестерона и витамина D способствует улучшению состояния пациентов с черепно-мозговой травмой. В рандомизированном исследовании пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (исходный балл по шкале комы Глазго<8, n=60), оценка по шкале комы через 3 месяца после лечения увеличивалась на +5,3±3,2 балла при совместном применении, на +3,9±2,1 балла при применении только прогестерона и только на +2,8±2,0 балла в группе плацебо (р=0,001) [38].

В эксперименте и в клинике комбинированная терапия прогестероном и витамином D более эффективна, чем монотерапия прогестероном, для предотвращения последствий ишемии. Сочетанное применение этих стероидных гормонов стимулирует активность нейротрофического фактора мозга (BDNF) за счет активации тирозин-киназного рецептора BDNF (trkB) и путей выживания нейронов ERK1/2 [39]. Синергизм между прогестероном и витамином D дозозависим: оптимально сочетание 20 мкмоль/л прогестерона и 20 нмоль/л витамина D (рис. 7).

Другие нейростероидные эффекты витамина D

Следует отметить, что сухость во рту отмечается при субфебрильной температуре, сахарном диабете, менингите и других нейроинфекциях. Важно иметь в виду, что сахарный диабет и нейроинфекции – состояния, ассоциированные с хроническим дефицитом витамина D [40].

Секреция слюны по объему и концентрации амилазы регулируется парасимпатической и симпатической ветвями вегетативной нервной системы. Парасимпатическая иннервация (черепно-мозговые нервы) стимулирует секрецию ацетилхолина и вещества Р, активирующие сигнальные молекулы инозитолмонофосфатов в слюнных железах. Симпатическая иннервация (преганглионарные вегетативные волокна) связана с секрецией норадреналина, которая воспринимается β-адренергическими рецепторами на слюнных железах. Достаточная обеспеченность витамином D необходима для поддержания этих механизмов регуляции слюноотделения.

В эксперименте дефицит витамина D приводит к уменьшению секреции слюны околоушными железами. Пилокарпин-стимулируемый поток слюны был снижен на 57% на фоне дефицита витамина D (рис. 8), хотя секреция амилазы не изменилась. Было установлено, что нарушение секреции возникало не вследствие вторичных причин (гипокальциемия, гиперпаратиреоз), а стало прямым следствием дефицита витамина D. Дотации витамина D3 нормализовали уровни секреции слюны [41, 42]. Нормализация слюноотделения витамином D имеет большое значение для всасывания многих микронутриентов (в частности, кальция и самого витамина D, цинка, магния, витамина С и др.) начиная с ротовой полости.

1,25(ОН)2D защищает клетки панкреатических островков поджелудочной железы от разрушения, вызванного провоспалительными цитокинами [43]. 1,25(OH)2D также подготавливает β-клетки к более эффективной секреции инсулина за счет более эффективной мобилизации ионов Ca2+ во внутриклеточном депо кальция и активации систем секреции с помощью протеинкиназы C и протеинкиназы А [44]. Эти воздействия витамина D важны для преодоления инсулинрезистентности.

О препаратах витамина D для нейропедиатрических применений

В педиатрии и в терапии гораздо более востребованы препараты витамина D3 (холекальциферол), который, являясь провитамином (пролекарством), конвертируется в активную форму гормона (кальцитриол) в необходимых организму количествах. Препараты на основе холекальциферола делятся на две группы: витамин D3 в масляном растворе и водный раствор мицеллированного витамина D3 (табл. 3).

Мицеллированная форма витамина D3 важна потому, что физиологическое усвоение витамина D3 в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). У пожилых, пациентов с муковисцидозом, холестазом и с другими нарушениями печени (стеатогепатитом и др.) или при соблюдении определенных диет, секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в т.ч. из маслянных растворов) и других жирорастворимых витаминов.

Мицеллированные («водорастворимые») растворы витамина D (Аквадетрим) обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов (дети, взрослые, пожилые) с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот.

Заключение

В настоящей работе показано, что витамин D является полноценным нейростероидом, т.к. активные формы витамина D синтезируются в ЦНС, рецепторы витамина D повсеместно встречаются в ЦНС, активированные рецепторы витамина D принципиально важны для биосинтеза дофамина, витамин D осуществляет регуляцию нейротрофических факторов и проявляет нейропротекторные эффекты. Наличие у витамина D нейростероидных ролей обозначает новые, не используемые ранее направления клинического применения препаратов витамина D.

Очевидно, что в настоящее время лечение гипоксических состояний мозга, детского церебрального паралича, детских инсультов, черепно-мозговой травмы, нейроинфекций, как правило, не включает целевого включения препаратов витамина D в программу лечения. Вследствие комплексного воздействия витамина D как нейростероида, применение препаратов витамина D этим группам пациентов является неиспользуемым резервом нейропротекции, нейрореабилитации и иммунотерапии. Кроме того, достаточная обеспеченность витамином D во внутриутробном периоде и в раннем детстве принципиально важна для развития способности к обучению, ассоциативного мышления, формирования тонкой моторики. Контроль витамином D качества и количества слюнообразования имеет принципиальное значение для более полного всасывания микронутриентов.

Неврологическое применение витамина D подразумевает долговременный прием препаратов (не менее 6–12 месяцев). Проведенный нами ранее анализ данных результативных клинических исследований позволил сформулировать следующую ступенеобразную схему назначения витамина D: дети до 4 месяцев нуждаются в ежедневном приеме 500 МЕ/сут витамина D (для недоношенных – 800–1000 МЕ/сут); дети от 4 месяцев до 4 лет – 1000 МЕ/сут; от 4 до 10 лет – 1500 МЕ/сут, а старше 10 лет – 2000 МЕ/сут в течение всего года без перерыва на летние месяцы. При использовании такого рода режимов приема препарата (длительность курса, суточная доза) не наблюдается побочных эффектов.

Напомним, что уровни витамина D в плазме крови менее 10 нг/мл соответствуют глубокому дефициту и авитаминозу, уровни 10–20 нг/мл соответствуют дефициту витамина D, уровни 20–30 нг/мл – недостаточности витамина D, а уровни более 30 нг/мл – нормальному содержанию витамина D. По данным крупномасштабных скринингов, проведенных российскими исследователями, нормальное содержание витамина D в крови наблюдается менее чем у 10% детей [45–47].

Список литературы

  1. Harms L.R., Burne T.H., Eyles D.W., McGrath J.J. Vitamin D and the brain. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;25(4):657–69.
  2. Fernandes de Abreu D.A., Eyles D., Feron F. Vitamin D, a neuro-immunomodulator: implications for neurodegenerative and autoimmune diseases. Psychoneuroendocrino 2009;34(Suppl. 1):S265–77.
  3. Eyles D., Burne T., McGrath J. Vitamin D in fetal brain development. Semin. Cell. Dev. Biol. 2011;22(6):629–36.
  4. Garcion E., Wion-Barbot N., Montero-Menei C.N., Berger F., Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends. Endocrinol. Metab. 2002;13(3):100–05.
  5. Groves N.J., McGrath J.J., Burne T.H. Vitamin D as a neurosteroid affecting the developing and adult brain. Ann. Rev. Nutr. 2014;34:117–41.
  6. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2007;10(1):12–9.
  7. Melcangi R.C., Panzica G. Neuroactive steroids: an update of their roles in central and peripheral nervous system. Psychoneuroendocrino 2009;34(Suppl. 1):S1–8.
  8. Annweiler C., Dursun E., Feron F., Gezen-Ak D., Kalueff A.V., Littlejohns T., Llewellyn D.J., Millet P., Scott T., Tucker K.L., Yilmazer S., Beauchet O. Vitamin D and cognition in older adults: updated international recommendations. J. Intern. Med. 2015;277(1):45–57.
  9. Hollo A., Clemens Z., Lakatos P. Epilepsy and vitamin D. Int. J. Neurosci. 2014;124(6):387–93.
  10. Annweiler C., Schott A.M., Berrut G., Chauvir V., Le Gall D., Inzitari M., Beauchet O. Vitamin D and ageing: neurological issues. Neuropsychobiology. 2010;62(3):139–50.
  11. Громова О.А., Торшин И.Ю. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. МЦНМО, 2012. 786 с.
  12. Kesby J.P., Eyles D.W., Burne T.H., McGrath J.J. The effects of vitamin D on brain development and adult brain function. Mol. Cell. Endocrinol. 2011;347(1–2):121–27.
  13. Eyles D.W., Feron F., Cui X., Kesby J.P., Harms L.H., Ko P., McGrath J.J., Burne T.H. Developmental vitamin D deficiency causes abnormal brain development. Psychoneuroendocrinology 2009;34(Suppl. 1):S247–57.
  14. Stachowiak M.K., Goc A., Hong J.S., Poisner A. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression in depolarized non-transformed bovine adrenal medullary cells: second messenger systems and promoter mechanisms. Brain. Res. Mol. Brain. Res. 1994;22(1–4):309–19.
  15. Dicou E. Neurotrophins and neuronal migration in the developing rodent brain. Brain. Res. Rev. 2009;60(2):408–17.
  16. Kholodilov N.1, Yarygina O., Oo T.F. Regulation of the development of mesencephalic dopaminergic systems by the selective expression of glial cell line-derived neurotrophic factor in their targets. J. Neurosci. 2004;24(12):3136–46.
  17. Borges M.C.1, Martini L.A., Rogero M.M. Current perspectives on vitamin D, immune system, and chronic diseases. Nutrition. 2011;27(4):399–404. doi: 10.1016/j.nut.2010.07.022. Epub 2010 Oct 25.
  18. Taniura H.1, Ito M., Sanada N., Kuramoto N. Chronic vitamin D3 treatment protects against neurotoxicity by glutamate in association with upregulation of vitamin D receptor mRNA expression in cultured rat cortical neurons. J. Neurosci. Res. 2006;83(7):1179–89.
  19. McGrath J.J., Burne T.H., Feron F., Mackay-Sim A., Eyles D.W. Developmental vitamin D deficiency and risk of schizophrenia: a 10-year update. Schizophr. Bull. 2010;36(6):1073–78.
  20. McGrath J.J., Feron F.P., Burne T.H., Mackay-Sim A., Eyles D.W. Vitamin D3-implications for brain development. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004;89–90(1–5):557–60. Review.
  21. Puchacz E., Stumpf W.E., Stachowiak E.K., Stachowiak M.K. Vitamin D increases expression of the tyrosine hydroxylase gene in adrenal medullary cells. Brain Res. Mol. Brain Res. 1996;36(1):193–96.
  22. May H.T., Bair T.L., Lappe D.L. Association of vitamin D levels with incident depression among a general cardiovascular population. Am. Heart. J. 2010;159(6):1037–43.
  23. Ibi M., Sawada H., Nakanishi M., Kume T., Katsuki H., Kaneko S., Shimohama S., Akaike A. Protective effects of 1 alpha,25-(OH)(2)D(3) against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture. Neuropharmacology. 2001;40(6):761–71.
  24. Shinpo K., Kikuchi S., Sasaki H. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) on cultured mesencephalic dopaminergic neurons to the combined toxicity caused by L-buthionine sulfoximine and 1-methyl-4-phenylpyridine. J. Neurosci. Res. 2000;62(3):374–82.
  25. Cass W.A., Smith M.P. Calcitriol protects against the dopamine- and serotonin-depleting effects of neurotoxic doses of methamphetamine. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006;1074:261–71.
  26. Brion F, Dupuis Y. Calcium and monoamine regulation: role of vitamin D nutrition. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1980;58(12):1431–34.
  27. Cass W.A., Peters L.E., Fletcher A.M., Yurek D.M. Evoked dopamine overflow is augmented in the striatum of calcitriol treated rats. Neurochem. Int. 2012;60(2):186–91.
  28. Smith M.P., Fletcher-Turner A., Yurek D.M., Cass W.A. Calcitriol protection against dopamine loss induced by intracerebroventricular admi-nistration of 6-hydroxydopamine. Neurochem. Res. 2006;31(4):533–39.
  29. Kalueff A.V., Eremin K.O., Tuohimaa P. Mechanisms of neuroprotective action of vitamin D(3). Biochemistry (Mosc). 2004;69(7):738–41.
  30. Brewer L.D., Thibault V., Chen K.C., Langub M.C., Landfield P.W., Porter N.M. Vitamin D hormone confers neuroprotection in parallel with downregulation of L-type calcium channel expression in hippocampal neurons. J. Neurosci. 2001;21(1):98–108.
  31. Lin A.M., Chen K.B., Chao P.L. Antioxidative effect of vitamin D3 on zinc-induced oxidative stress in CNS. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2005;1053:319–29.
  32. Erbas O., Solmaz V., Aksoy D., Yavasoglu A., Sagcan M., Taskıran D. Cholecalciferol (vitamin D3) improves cognitive dysfunction and reduces inflammation in a rat fatty liver model of metabolic syndrome. Life Sci. 2014;103(2):68–72.
  33. Witham M., Kennedy G., Belch J., Hill A., Khan F. Association between vitamin D status and markers of vascular health in patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis (CFS/ME). Int. J. Cardiol. 2014;174(1):139–40.
  34. Zhu Y., Qin Z., Gao J., Yang M., Qin Y., Shen T., Liu S. Vitamin D therapy in experimental allergic encephalomyelitis could be limited by opposing effects of sphingosine 1-phosphate and gelsolin dysregulation. Mol. Neurobiol. 2014;50(3):733–43.
  35. Regulska M., Leskiewicz M., Budziszewska B., Kutner A., Basta-Kaim A., Kubera M., Jaworska-Feil L., Lason W. Involvement of PI3-K in neuroprotective effects of the 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogue - PRI-2191. Pharmacol. Rep. 2006;58(6):900–07.
  36. Xiao G., Wei J., Yan W., Wang W., Lu Z. Improved outcomes from the administration of progesterone for patients with acute severe traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Crit. Care 2008;12:R61.
  37. Cekic M., Cutler S.M., VanLandingham J.W., Stein D.G. 2011. Vitamin D deficiency reduces the benefits of progesterone treatment after brain injury in aged rats. Neurobiol. Aging. 32:864–74.
  38. Yagishita T., Kushida A., Tamura H. Vitamin D(3) enhances ATRA-mediated neurosteroid biosynthesis in human glioma GI-1 cells. J. Biochem. 2012;152(3):285–92.
  39. Aminmansour B., Nikbakht H., Ghorbani A., et al. Comparison of the administration of progesterone versus progesterone and vitamin D in improvement of outcomes in patients with traumatic brain injury: A randomized clinical trial with placebo group. Adv. Biomed. Res. 2012;1:58.
  40. Atif F., Yousuf S., Sayeed I., Ishrat T., Hua F., Stein D.G. Combination treatment with progesterone and vitamin D hormone is more effective than monotherapy in ischemic stroke: the role of BDNF/TrkB/Erk1/2 signaling in neuroprotection. Neuropharmacology. 2013;67:78–87.
  41. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Гришина Т.Р., Громов А.Н. Обеспеченность витамином D и метаболические нарушения: систематический анализ фундаментальных и доказательных исследований по проблемам избыточной массы тела и сахарного диабета. Фарматека. 2014;20:27–38.
  42. Peterfy C., Tenenhouse A., Yu E. Vitamin D and parotid gland function in the rat. J. Physiol. 1988;398:1–13.
  43. Glijer B., Peterfy C., Tenenhouse A. The effect of vitamin D deficiency on secretion of saliva by rat parotid gland in vivo. J. Physiol. 1985;363:323–34.
  44. Riachy R., Vandewalle B., Belaich S., Kerr-Conte J., Gmyr V., Zerimech F., d’Herbomez M., Lefebvre J., Pattou F. Beneficial effect of 1,25 dihydroxyvitamin D3 on cytokine-treated human pancreatic islets. J. Endocrinol. 2001;169(1):161–68.
  45. Faure-Dussert A.G., Delbancut A.P., Billaudel B.J. Low extracellular calcium enhances beta cell sensitivity to the stimulatory influence of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on insulin release by islets from vitamin D3-deficient rats. Steroids. 1997;62(7):554–62.
  46. Спиричев В.Б.. О биологических эффектах витамина D. Педиатрия. 2011;90(6):113–19.
  47. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э., и Яцык Г.В., Малявская С.И., Вахлова И.В., Шуматова Т.А., Романцова Е.Б., Романюк Ф.П., Климов Л.Я., Пирожкова Н.И., Колеснико-ва С.М., Курьянинова В.А., Васильева С.В., Мозжухина М.В., Евсеева Е.А. Результаты многоцентрового исследования «Родничок» по изучению недостаточности витамина D у детей раннего возраста в России. Педиатрия. 2015;1:62–7.
  48. Торшин И.Ю., Громова О.А., Лиманова О.А. и др. Обеспеченность витамином D детей и подростков 7–14 лет и взаимосвязь дефицита витамина D с нарушениями здоровья детей: анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных. Педиатрия. 2015;94(2):175–84.

Об авторах / Для корреспонденции

О.А. Громова – д.м.н., проф. кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава РФ, Иваново; e-mail:unesco.gromova@gmail.com
И.Ю. Торшин –к.ф-м.н., доцент кафедры интеллектуальные системы ГОУ ВПО «Московский физико-технический институт», Долгопрудный
А.В. Пронин – аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава РФ, Иваново; e-mail:unesco.gromova@gmail.com
И.В. Гоголева – к.м.н., доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава РФ, Иваново; научный консультант Российского центра Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
Л.А. Майорова – д. физ.-мат.н., зав. лабораторией ГБОУ ВПО «Ивановский химико-технологический университет», Иваново

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.