ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Неоадъювантная иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого

А.И. Семенова (1), С.А. Проценко (1), Г.М. Телетаева (1), Д.Х. Латипова (1), А.В. Новик (1, 2)

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Иммунотерапия блокаторами иммунных точек контроля является важнейшим компонентом современной лекарственной терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого. Клинические исследования 1–2-й фаз неоадъювантной иммунотерапии (НАИТ) ранних стадий рака легкого демонстрируют многообещающие результаты. В настоящее время проводятся многоцентровые проспективные исследования 3-й фазы, задачей которых является подтверждение возможности увеличения общей выживаемости пациентов, получавших предоперационную иммунотерапию. Продолжается поиск предиктивных биомаркеров и изучение оптимальных методик оценки эффективности НАИТ.

Ключевые слова

неоадъювантная иммунотерапия
немелкоклеточный рак легкого
блокаторы иммунных точек контроля
биомаркеры
клинические исследования

Введение

Согласно мировой статистике в 2018 г., немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) сохраняет лидирующую позицию в структуре онкологической заболеваемости, составляя 11,6% от всех новых случаев злокачественных новообразований. Показатели летальности от НМРЛ также являются наиболее высокими, превышая 18% от всех смертельных исходов, вызванных злокачественными опухолями [1].

Нерешенная проблема раннего выявления НМРЛ обусловливает возможность выполнения радикального хирургического вмешательства лишь у 20–30% впервые диагностированных пациентов. К сожалению, хирургическое лечение не позволяет избегать развития рецидивов и отдаленных метастазов у 30–70% больных. Пятилетняя выживаемость остается крайне неудовлетворительной, варьируясь от 60% при IA до 20% при IIIA- стадии НМРЛ [2].

Попытки элиминации микрометастазов с помощью периоперационной цитостатической терапии платиносодержащими дуплетами обеспечивают улучшение показателей общей выживаемости (ОВ) на 4–5% по сравнению с радикальным хирургическим лечением. Однако высокая частота побочных эффектов 3-й степени, превышающая 60%, значительно ограничивает рутинное применение периоперационной химиотерапии (ХТ). Таким образом, необходимость поиска новых терапевтических подходов для больных ранними стадиями НМРЛ не вызывает сомнений и стимулирует активное изучение данной проблемы [2].

Высокая эффективность ингибиторов иммунных точек контроля (ИИТК) в лечении распространенного НМРЛ обусловила проведение ряда клинических исследований в отношении резектабельных стадий данного заболевания. Исследования последних лет продемонстрировали существование иммуносупрессивного микроокружения опухоли уже при I стадии НМРЛ, что позволяет ожидать высокого терапевтического потенциала ИИТК при их назначении на предоперационном этапе [3].

Возможные преимущества и недостатки неоадъювантной иммунотерапии (НАИТ)

Привлекательность проведения НАИТ определяется рядом факторов. В первую очередь к ним относятся уменьшение стадии заболевания по критериям TNM и увеличение возможности выполнения R0-резекции. Не менее значимыми факторами являются элиминация микрометастазов, оценка эффективности ИИТК in vivo, а также увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ. К основным аргументам применения ИИТК в предоперационном периоде относится наличие интактной первичной опухоли, являющейся источником неоантигенов. Наличие различных опухолевых антигенов необходимо для формирования стойкого противоопухолевого иммунного ответа и механизмов иммунологической памяти. Активированные цитотоксичные CD8+-T-лимфоциты, вызывая повреждение клеток опухоли, обеспечивают высвобождение еще большего числа неоантигенов. Сохранение нативных структур перитуморальной лимфатической системы также обеспечивает возможность эффективного взаимодействия между опухолью и иммунной системой. Кроме того, предполагается, что активированные Т-клетки, высвобождаясь в кровеносные и лимфатические сосуды, могут эффективно воздействовать на микрометастазы.

К преимуществам неоадъювантного применения ИИТК относится и возможность патоморфологического исследования удаленной опухоли и регионарных лимфатических узлов с целью оценки эффективности проведенного лечения in vivo для каждого пациента, что позволяет максимально персонализировать его лечение [3, 4].

Сохраняется ряд нерешенных вопросов в отношении НАИТ. В первую очередь недоказанной остается возможность увеличения показателей БРВ и ОВ больных, подвергавшихся предоперационной иммунотерапии. Во-вторых, существует опасность значительной отсрочки радикального хирургического лечения из-за развития клинически значимых иммуноопосредованных нежелательных явлений (ИоНЯ), таких как гепатит, пульмонит, эндокринные или неврологические осложнения. Возможно повышение риска осложнений оперативного вмешательства. Кроме того, существует определенная вероятность первичной резистентности опухоли к ИИТК, которая может повлечь за собой невозможность выполнения радикальной операции из-за прогрессирования злокачественного процесса. Также следует помнить о риске «перелечивания» при назначении НАИТ всем пациентам без учета индивидуальных характеристик опухоли и больного. Открытыми остаются вопросы оптимальной оценки эффективности НАИТ и выявления прогностических и предиктивных биомаркеров. Таким образом, глубокое и всестороннее изучение эффективности и безопасности НАИТ с целью обеспечения максимальной клинической пользы для определенных когорт пациентов остается крайне актуальным разделом современной онкологии [3, 4].

Завершенные клинические исследования II фазы

1. Монотерапия ИИТК

Первым проспективным клиническим исследованием эффективности и безопасности НАИТ II фазы было CheckMate-159, проведенное P. Forde et al. [5]. Результаты данного пилотного исследования эффективности двух введений ниволумаба с интервалом в 2 недели были представлены в 2018 г. В 2015–2016 гг. 22 пациента с резектабельными стадиями НМРЛ (IB-, II-, IIIA-стадии) получили не менее одного введения препарата в дозе 3 мг/кг массы тела. Выполнение радикального хирургического вмешательства планировалось не позднее 4 недель после первой инфузии ниволумаба. Развитие умеренной иммуноопосредованной токсичности было отмечено у 5 (23%) из 22 больных, не сопровождалось отсрочкой оперативного лечения. При выполнении стандартной оценки эффективности НАИТ по системе RECIST у 2 (10%) пациентов был зарегистрирован частичный регресс, у 18 (86%) – стабилизация и у 1 (5%) – прогрессирование НМРЛ. Из 20 больных, подвергшихся радикальному хирургическому лечению, уменьшение стадии заболевания по данным патоморфологического исследования определялось у 8 (40%). Большой патоморфологический ответ (БПО), характеризующийся сохранением не более 10% жизнеспособных опухолевых клеток, был отмечен в 45% случаев (у 9 из 20 пациентов). Трое больных имели полный патоморфологический ответ (ППО). В первичных опухолях с БПО при патоморфологическом исследовании определялась выраженная лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация наряду с признаками некроза и фиброза. Следует отметить, что БПО отмечался как в PD-L1-позитивных, так в PD-L1-негативных опухолях. В то же время в данном исследовании достижение БПО чаще ассоциировалось с высокими показателями мутационной опухолевой нагрузки ТМВ (Tumor mutational burden). Авторы описали характерное для ИИТК отсутствие корреляции данных радиологического и патоморфологического исследований. Так, несмотря на увеличение размеров первичной опухоли и/или регионарных лимфатических узлов по данным предоперационной компьютерной томографии, у двух пациентов были зарегистрированы БПО и ППО. БРВ больных через 12 месяцев наблюдения составило 80%, через 18 – 73%, через 24 месяца – 69%.

Результаты сходного по дизайну исследования LCMC3 (2 введения атезолизумаба с последующим радикальным хирургическим вмешательством) 101 больного НМРЛ I–IIIA-стадий были представлены на ASCO-2019. По данным радиологического исследования, в 7% случаев был отмечен частичный регресс, в 88% – стабилизация, в 5% – прогрессирование заболевания. Также обращало на себя внимание отсутствие ассоциации между радиологическими и патоморфологическими данными: частота БПО составила 18%, ППО – 5%. В данном исследовании в отличие от CheckMate-159 высокий уровень экспрессии PD-L1 (≥50%) коррелировал с достижением ответа [6].

НАИТ пембролизумабом в клиническом исследовании II фазы ТОР1501 наряду с приемлемым профилем токсичности обеспечила достижение БПО у 28% больных IB–IIIA-стадий НМРЛ [7].

2. Комбинация ИИТК и платиносодержащих дуплетов

Синергизм цитостатиков и ИИТК отчетливо реализуется при применении комбинации препаратов в лечении распространенных стадий НМРЛ. Повреждение клеток опухоли сопровождается высвобождением неоантигенов, уменьшением продукции иммуносупрессирующих субстанций и стимуляцией экспрессии PD-L1, т.е. обеспечивает благоприятные условия для формирования иммунного ответа с помощью ИИТК.

Высокий терапевтический потенциал данной лечебной опции подтверждается многообещающими результатами многоцентрового исследования II фазы NADIM, в котором изучалась эффективность и безопасность комбинации карбоплатина, паклитаксела и ниволумаба с последующей адъювантной терапией ниволумабом в течение 12 месяцев больных НМРЛ IIIA-стадии. Уменьшение стадии НМРЛ удалось достичь в 93% случаев. Сорок один (89%) из 46 пролеченных пациентов подвергся радикальному хирургическому лечению в объеме R0-резекции. Ни в одном из случаев не было отмечено отсрочки или невозможности выполнения оперативного лечения из-за ИоНЯ или прогрессирования заболевания. У подавляющего числа участников (34/83% из 41 больного) исследования были зарегистрированы ППО и БПО (ППО у 24/71% из 41 больного). Аналогично исследованиям НАИТ в монорежиме не выявлено корреляции между данными радиологической и патоморфологической оценок эффекта. ОВ больных при медиане наблюдения 18 месяцев составила 93,5% [8].

3. Комбинация ИИТК

Результаты исследования II фазы NEOSTAR были представлены на ASCO-2019. Сорок четыре пациента с резектабельным НМРЛ I–III стадий были рандомизированы в 2 группы, получавших НАИТ (23 больных – ниволумаб, 21 больной – комбинацию ниволумаба и ипилимумаба). Общая частота БПО и ППО составила 25% (17% в группе монотерапии ниволумабом и 33% в группе комбинированной терапии). ППО был зарегистрирован в 18% случаев (9% в группе монотерапии ниволумабом, 29% в группе комбинированной терапии). У 20% пациентов отмечено достижение объективного ответа (по системе RECIST – Response evaluation criteria in solid tumours). По результатам настоящего исследования большая эффективность НАИТ коррелировала с высокой экспрессией PD-L1. НАИТ не оказывала негативного влияния на сроки выполнения радикального оперативного вмешательства и течение послеоперационного периода [9].

Текущие клинические рандомизированные исследования III фазы

Многообещающие результаты клинических исследований II фазы стимулировали дальнейшее изучение возможностей НАИТ в ходе крупных рандомизированных исследований, конечными точками которых являются как ВБП и ОВ, так и БПО в качестве суррогатного маркера выживаемости (см. таблицу). Получение окончательных результатов ожидается не ранее 2025 г. [4].

54-1.jpg (89 KB)

Нерешенные вопросы НАИТ: оценка эффективности и безопасности, поиск суррогатных маркеров

Безусловным подтверждением эффективности НАИТ является увеличение ОВ больных резектабельными стадиями НМРЛ. Однако использование показателя ОВ в качестве основной конечной точки клинического исследования весьма проблематично, т.к. требует включения большого числа пациентов и значительного, зачастую многолетнего периода наблюдения для выявления достоверных различий между изучаемыми группами.

С целью оптимизации процесса изучения новых лекарственных препаратов в неоадъювантном режиме производится поиск суррогатных конечных точек, не требующих длительного наблюдения и коррелирующих с показателями ОВ. В исследованиях НАИТ подобными суррогатными маркерами эффективности являются ППО и БПО. Так, в исследовании NEOSTAR достижение объективного ответа (по системе RECIST) коррелировало с частотой БПО (p≤0,001).

Как уже отмечалось ранее, уникальный механизм действия ИИТК сопровождается несоответствием между радиологическим и патологическим ответами на НАИТ. Такие варианты радиологических ответов, как псевдопрогрессирование или длительная стабилизация с отсроченным уменьшением размеров таргетных очагов, значительно затрудняют применение традиционного метода компьютерной томографии для объективной оценки эффекта НАИТ и планирования хирургического этапа лечения. Напомним, что в исследовании СheckМate-159 частота объективного ответа по системе RECIST составила всего 10%, в то время как частота БПО достигла 45%. С целью оптимизации оценки ответа опухоли на применение ИИТК разработаны критерии irRECIST. Ряд экспертов считают, что предпочтительным методом визуализации является ПЭТ-КТ (Позитронно-эмиссионная компьютерная томография), отражающая пролиферативную активность и резидуальный объем жизнеспособной опухолевой ткани [10]. Не вызывает сомнений необходимость дальнейших исследований для подтверждения возможности использования таких показателей, как БПО, ППО, критерии irRECIST или ПЭТ-КТ, в качестве суррогатных маркеров БРВ и ОВ больных, подвергшихся НАИТ.

Второй крайне важной задачей, стоящей перед исследователями НАИТ, является идентификация предиктивных биомаркеров. Список потенциальных предикторов ответа включает такие биомаркеры, как уровень экспрессии PD-L1, опухолевая мутационная нагрузка (TMB), дефицит системы репарации неспаренных оснований dMMR (mismatch repair deficiency), микросателлитная нестабильность (MSI), ряд специфичных сигнальных путей (например, NRAS/KRAS), наличие иммунных клеток с специфическим фенотипом (например, TIL, T-reg), биомаркеры, ассоциированные с жидкостной биопсией (циркулирующие CD45/CD8+-Т-лимфоциты, циркулирующие опухолевые клетки – СТС, циркулирующая опухолевая ДНК – ctDNA), ряд других циркулирующих молекулярных субстанций (экзосомы, цитокины, факторы воспаления) [11]. В частности, в исследовании II фазы NEOSTAR было показано, что пациенты, ответившие на НАИТ, имели более высокий уровень экспрессии PD-L1 до начала лечения по сравнению с пациентами, не достигшими ответа (p=0,015). В то же время результаты ряда других исследований (CheckMate 159, LCMC3) отрицают наличие корреляции частоты БПО с уровнем экспрессии PD-L1, тем самым демонстрируя сохранение ограничений использования данного параметра в качестве эффективного предиктора эффекта НАИТ.

Многообещающей методикой неинвазивного мониторирования эффекта НАИТ представляется жидкостная биопсия. В исследовании CheckMate-159 была определена корреляция между достижением БПО и экспансией опухоль-специфических Т-лимфоцитов в кровяное русло. Кроме того, авторы обнаружили уменьшение числа активированных Т-клеток в периферической крови пациентов с отсутствием БПО или прогрессированием заболевания. Таким образом, содержание опухоль-специфических Т-лимфоцитов в периферической крови может служить потенциальным предиктивным биомаркером при проведении НАИТ.

Циркулирующая ДНК (ctDNA) определяется в периферической крови у 50–95% больных резектабельным НМРЛ, что позволяет предполагать возможность динамического контроля ее уровня для предсказания эффективности НАИТ. Сочетание элиминации ctDNA и экспансии опухоль-специфических Т-лимфоцитов в периферическую кровь, по-видимому, может отражать реализацию эффекта предоперационной терапии ИИТК на доклиническом этапе [12]. Однако убедительных доказательств наличия корреляции между уровнями ctDNA и опухоль-специфических Т-клеток в периферической крови и БПО и/или показателями выживаемости больных до настоящего времени не получено. Кроме того, рутинное применение данной методики лимитировано высокой вероятностью технических погрешностей, связанных со сбором образцов крови, условиями ее хранения, скоростью центрифугирования и т.п.

Заключение

Не вызывает сомнений представление о том, что неоадъювантная терапия ИИТК открывает новую эру лечения больных резектабельными стадиями НМРЛ. Полученные к настоящему времени результаты клинических исследований II фазы демонстрируют возможность достижения БПО у 22–45% больных, получающих ИИТК, и у 50–83% больных, получающих комбинации цитостатиков и ИИТК. Обнаруженное в пилотных исследованиях сочетание высокой эффективности и приемлемого и управляемого профиля токсичности НАИТ обусловило инициацию многоцентровых рандомизированных клинических исследований III фазы [13]. Ожидается, что анализ результатов проводимых в настоящее время исследований сможет дать ответы на ряд нерешенных вопросов относительно предоперационного назначения ИИТК. К числу подобных вопросов относятся выбор оптимального режима и длительности неоадъювантной терапии, сроки выполнения и объем хирургического вмешательства, минимизация рисков отсрочки оперативного лечения из-за сохранения ИоНЯ, идентификация надежных прогностических и предиктивных факторов, выделение целевой когорты больных, имеющих наибольшую пользу от проведения НАИТ. Решение поставленных задач позволит существенно улучшить результаты лечения больных НМРЛ на ранних стадиях [14, 15].

Список литературы

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68:394–424. Doi: 10.3322/caac.21492.

2. Yotsukura M., Nakagawa K., Suzuki K., et al. Recent advanced and future perspectives in adjuvant and neoadjuvant immunotherapies for lung cancer. Jap J Clin Oncol. 2021;51(1):28–36. Doi: 10.1093/jjco/hyaa187.

3. Topalian S.I., Taube J.M., Pardoll D.M. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy. Science. 2020;40:1–12.

4. Broderick S.R. Adjuvant and neoadjuvant immunotherapy in non-small cell lung cancer. Thorac Surg Clin. 2020;215–20. Doi: 10.1016/j.thorsurg.2020.01.001.

5. Forde P.M., Chaft J.E., Smith K.N., et al. Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med. 2018;378:1976–86. Doi: 10.1056/NEJMoa1716078.

6. Kwiatkowski D.J., Chaft J.E., Be J. Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis and biomarker data from a multicenter study (LCMC3). J Clin Oncol. 2019;37:Abstr 8503.

7. Ready N., Tong B., Clarke J., et al. Neoadjuvant pembrolizumab in early stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Toxicity, efficacy, and surgical outcomes. J Thorac Oncol. 2019;14:S745.

8. Provencio M., Nadal F., Insa A., et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicenter, single-arm, phase 2 trial. Lancet. Oncol. 2020;21:1413–22. Doi: 10.1016/S1470-2045(20)30453-8.

9. Cascone T., Nassib W., Weissferdt A., et al. Neoadjuvant nivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR study. J Clin Oncol. 2019;37:Abstr. 8504.

10. Tao X., Li N., Wu N., et al. The efficiency of (18) F-FDG PET-CT for predicting the major pathologic response to the neoadjuvant PD-1 blockade in resectable non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;47:1209–19. Doi: 10.1007/s00259-020-04711-3.

11. Travis W.D., Dacic S., Wistuba I., et al. IASLC Multidisciplinary recommendations for pathologic assessment of lung cancer resection specimens after neoadjuvant therapy. J Thorac Oncol. 2020;15:709–40. Doi: 10.1016/j.jtho.2020.01.005.

12. Chae Y.K., Oh M.S. Detection of minimal residual disease using ctDNA in lung cancer: biomarker sources and therapeutic applications. Cancer Chemother Pharmacol. 2018;82:171–83. Doi: 10.1007/s00280-018-3586-8.

13. Liang W., Cai K., Chen C., et al. Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(6):2696–715. Doi: 10.21037/tlcr-2020-63.

14. Uprety D., Mandrekar S.J., Wigle D., et al. Neoadjuvant immunotherapy for NSCLC: Current concepts and future approaches. J Thorac Oncol. 2020;15:1281–97. Doi: 10.1016/j.jtho.2020.05.020.

15. Provencio M., Nadal E., Insa A., et al. Neoadjuvant chemo-immunotherapy for the treatment of STAGE IIIA resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study. Final data of patients who underwent surgical assessment. J Clin Oncol. 2019;37:abstr 8509.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Анна Игоревна Семенова, к.м.н., старший науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий, доцент отделения, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, 
Санкт-Петербург, Россия; mirannia@yandex.ru">href="mailto:mirannia@yandex.ru">mirannia@yandex.ru

ORCID: 
А.И. Семенова, http://orcid.org/0000-0003-4538-8646
С.А. Проценко, https://orcid.org/0000-0002-5026-0009
Д.Х. Латипова, https://orcid.org/0000-0002-8906-0370
А.В. Новик, https://orcid.org/0000-0002-2430-4709
Г.М. Телетаева, https://orcid.org/0000-0001-9365-8554

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.