ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Неоадъювантное и постнеоадъювантное лечение трижды негативного рака молочной железы

В.Ф. Семиглазов, М.А. Джелялова, А.И. Целуйко, Р.С. Песоцкий, А.А. Бессонов, Т.Ю. Семиглазова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Трижды негативный рак является подтипом рака молочной железы (РМЖ), характеризующимся отсутствием экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, а также отсутствием сверхэкспресии HER2 и его амплификации. Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) составляет 10–20% от всех случаев РМЖ, при этом несколько чаще по сравнению с гормон-рецептор-позитивным заболеванием встречается среди пациенток молодого возраста и характеризуется более агрессивным течением, ранними рецидивами. Несмотря на массу исследований на данную тему, стандартом лечения этого заболевания остается только химиотерапия ввиду отсутствия каких-либо мишеней на поверхности опухоли, доступных для воздействия. В связи с агрессивностью заболевания предпринимается множество попыток улучшения результатов лечения пациенток с ТНРМЖ. К ним относятся использование постнеоадъювантной терапии, добавление препаратов платины, использование дозоуплотнительных режимов, применение PARP-ингибиторов и поиск различных биомаркеров для выявления пациенток, к которым можно было бы применить дополнительные варианты терапии. В данном обзоре будут рассмотрены результаты современных испытаний по озвученным темам.

Ключевые слова

рак молочной железы
трижды негативный рак
генетические мутации
постнеоадъювантное лечение
опухоль-инфильтрирующие лимфоциты

Постнеоадъювантная терапия

Неоадъювантная химиотерапия – стратегия, часто используемая для лечения трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) на ранних стадиях. Важное преимущество этой стратегии – возможность наблюдать за ответом опухоли на фоне химиотерапии (ХТ). Это позволяет более точно оценивать прогноз, а также варианты и схемы дальнейшей адъювантной ХТ.

Пациентки с резидуальным инвазивным РМЖ после проведения неоадъювантной ХТ имеют высокий риск рецидива. Частота полного патоморфологического ответа, оцениваемого при патоморфологическом исследовании (далее: полный патоморфологический ответ), колеблется от 13 до 22% среди пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ [1]. Пациентки, не достигшие полного патоморфологического ответа после неоадъювантной ХТ таксанами и антрациклинами, имеют риск рецидива от 20 до 30% [2].

Было показано, что капецитабин (Кселода, Хоффманн-Ля-Рош), пероральное пролекарство фторурацила, эффективен в качестве адъювантной ХТ пациенток с раком желудочно-кишечного тракта [3–5]. Однако его эффективность для пациенток с РМЖ неясна [6, 7]. Капецитабин эффективен в отношении пациенток с метастатическим РМЖ [8–10] и часто используется в качестве монотерапии второй линии пациентками с резистентным к антрациклинам, таксанам или к их комбинации заболеванием молочной железы [11]. N. Masuda et al. [12] исследовали капецитабин в качестве лечения резидуального РМЖ в адъювантном режиме. CREATE-X – многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы, предназначенное для оценки эффективности и безопасности адъювантной монотерапии капецитабином для пациенток с HER2-негативным первичным РМЖ, которые имели резидуальную инвазивную опухоль после стандартной неоадъювантной ХТ, содержащей антрациклины, таксаны или их комбинации.

Исследование N. Masuda et al. [12] показало, что капецитабин, назначенный в качестве адъювантной терапии после предоперационной ХТ у пациенток с резидуальной инвазивной опухолью или метастазами в лимфатических узлах, продлевал безрецидивную (БРВ) и общую выживаемость (ОВ). Два аспекта этого испытания могут объяснить такой положительный результат. Во-первых, исследование было нацелено на группу пациенток, которыми не было достигнуто полного патоморфологического ответа (pCR), т.е. на группу с неблагоприятным прогнозом. Среди пациенток, от которых не было полного патоморфологического ответа, более чем у 20% возникает рецидив заболевания в течение первых 5 лет, и у половины пациенток с трижды негативным РМЖ также наблюдается рецидив. Из испытания CREATE-X исключили пациенток с полным патоморфологическим ответом, что усилило исследуемую группу пациенток (без pCR), которым может быть полезна адъювантная терапия.

Во-вторых, в этом исследовании использовалась эффективная схема приема антиметаболитов на основе фторурацила; терапию капецитабином сравнивали с отсутствием ХТ в качестве адъювантной терапии. Кроме того, была сформирована рабочая гипотеза о механизме действия комбинации лекарств. Антрациклины и таксаны способны индуцировать тимидинфосфорилазу – фермент, активирующий капецитабин [13]. Эффект химиотерапевтических агентов может зависеть от режима введения [14–16]. Фторурацил является фазоспецифичным антиметаболитом с коротким периодом полувыведения, и для повышения его эффективности были разработаны инфузионные схемы и пероральные препараты.

Тем не менее несколько испытаний адъювантного капецитабина, введенного в сочетании с ХТ, не показали преимущества перед схемами без капецитабина [6, 7, 17–19]. В исследовании GEICAM/2003-10, проведенном Grupo Espanol de Investigacion en Cancer de Mama (испанская группа по РМЖ), БРВ (неинвазивная) выживаемость была значительно более длительной среди пациенток с N+-РМЖ, получавших адъювантный эпирубицин и циклофосфамид с последующим доцетакселом, чем среди тех, кто получал адъювантный эпирубицин и доцетаксел с последующим применением капецитабина [5]. В Финляндии проведено испытание FinXX, в котором интеграция капецитабина в адъювантную терапию доцетакселом, сопровождаемую циклофосфамидом и эпирубицином, не продлевала БРВ по сравнению с адьювантным доцетакселом, за которым следовали циклофосфамид, эпирубицин и фторурацил [7]. Однако наблюдалось значимое улучшение ОВ при комбинации доцетаксела с капецитабином. У большинства пациенток, включенных в исследование, был низкий риск рецидива, выявленный по положительному эстроген-рецепторному статусу и низкому уровню Ki-67.

Более того, удельный вес пациенток с трижды негативным заболеванием также различался в двух исследованиях [6, 7]. В исследовании GEICAM/2003-10 12% пациенток имели трижды негативный РМЖ и не было выявлено превосходства адъювантной терапии, содержавшей капецитабин по сравнению с контрольной группой (отношение рисков [ОР]=1,19; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,7–2,04) [6]. В испытании FinXX у 13% пациенток с трижды негативным раком БРВ была более длительной с режимом, содержащим капецитабин, чем в контрольной группе (ОР=0,48, 95% ДИ – 0,26–0,88) [8]. В исследовании N. Masuda et al. 30% пациенток имели трижды негативное заболевание [12]. Применение капецитабина по сравнению с контролем показало более продолжительную БРВ и ОВ (ОР=0,52), что было особенно заметно среди пациенток с трижды негативным заболеванием. Среди пациенток с гормон-рецептор-положительным заболеванием авторы наблюдали сходную тенденцию (ОР для рецидива, второго рака или смерти – 0,81; ОР для смерти – 0,73) в пользу капецитабина. В настоящее время анализируется рандомизированное исследование Coalicion Iberoamericana de Investigacion en Oncologia Mamaria (CIBOMA/2004-01/GEICAM/2003-11; номер Clinical Trials, gov., NCT00130533), дизайн которого аналогичен используемому в исследовании CREATE-X, предполагающему оценку эффективности адъювантного капецитабина после стандартной ХТ у пациентов с трижды негативным раком.

Прогностическое значение инфильтрации опухоли лимфоцитами при трижды негативном РМЖ после неоадъювантной ХТ

Полный патоморфологический регресс (pCR) – традиционная конечная точка для клинических испытаний после неоадъювантной ХТ. Это еще и полезный прогностический маркер, т.к. pCR сам по себе коррелирует с лучшей выживаемостью пациенток по сравнению с пациентками без pCR [20]. Индекс резидуальной массы опухоли (RCB) разработан для того, чтобы можно было точнее оценивать прогноз не только на основе pCR-статуса, но и исследуя объем остаточного заболевания (RD) после неоадъювантной ХТ с использованием ключевых морфологических характеристик [21]. Он был одобрен для всех подтипов РМЖ [22]. Пациентки с остаточным заболеванием (RD) после неоадъювантной ХТ делятся на три RCB-класса с четким прогностическим профилем. Большее число опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) до лечения при первичном ТНРМЖ после неоадъювантной терапии коррелирует с более высокими показателями pCR, лучшей выживаемостью без признаков заболевания и OВ [23, 24]. Это также подтверждают обширные данные, демонстрирующие положительное прогностическое влияние TILs при ТНРМЖ после адъювантной ХТ [25]. Оценка TILs в RD-образцах после неоадъювантной ХТ также показала связь лучшего прогноза с более высоким уровнем TILs [26], однако пока неизвестно, могут ли уровни RD TILs добавлять прогностическую информацию к уровню TILs до лечения и/или индексу RCB.

S. Luen et al. [24] оценили прогностическую значимость резидуальных опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (RD TILs) у пациенток с первичным ТНРМЖ, не достигших рСR после неоадъювантной терапии. Уровни RD TILs добавляли независимую прогностическую информацию к классу RCB и уровням TILs до лечения как для БРВ, так и для OВ. Более того, несмотря на то что уровни RD TILs показали значительную гетерогенность, растущая RD-нагрузка по патоморфологическим стадиям существенно коррелировала с более низкими уровнями RD TlLs, но не с классом RCB. Наконец, масштаб прогностического влияния растущих уровней RD TILs был разным для различных классов RCB с самой большой абсолютной разницей у пациентов с умеренной RD-нагрузкой (RCB класс II). Недавний большой сводный анализ подтвердил, что более высокие уровни TILs до лечения коррелируют с более высокими показателями pCR в ответ на неоадъювантную ХТ [23]. Поскольку исследование S. Luen et al. [24] исключило пациенток с pCR после неоадъювантной ХТ, его, вероятно, следовало дополнить пациентками с более низкими предшествовавшими показателями противоопухолевого иммунитета и, следовательно, более высоким риском рецидива и смерти. Несмотря на отбор пациенток только с RD после неоадъювантной ХТ, авторы обнаружили, что более высокие уровни RD TILs все же существенно коррелировали как с лучшей БРВ, так и с ОВ. Более того, RD TILs добавили независимую прогностическую информацию к классу RCB. Причиной может быть то, что эти переменные предоставляют другую биологическую информацию для RCB-класса: насколько опухоль чувствительна к цитотоксической ХТ; а для уровней TILs – масштаб противоопухолевого адаптивного иммунного ответа организма на неоадъювантную ХТ. В подгруппе из 163 пациенток с определенным уровнем TILs до лечения S. Luen et al. [24] также обнаружили, что показатель RD TILs усиливает прогностическую информацию к дополнительным уровням TILs до лечения. Значительное разнообразие наблюдалось в динамическом изменении уровней TILs от исходного до лечения RD – y 48% пациенток произошло увеличение уровня TILs, у 47% уровень TILs уменьшился. Это свидетельствует о том, что может произойти гетерогенный иммунный ответ на неоадъювантную ХТ, и это несет независимые прогностические последствия для маркеров опухолевого ответа и противоопухолевому иммунитету до лечения [27].

Носительство мутаций BRCA1/2

Широко признается, что женщины – носители патогенных мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 имеют 68–88%-ный риск развития РМЖ. Данным пациенткам традиционно предлагаются мероприятия по снижению рисков, такие как интенсивный радиологический скрининг и профилактические хирургические вмешательства [28].

Химиопрофилактика для носителей мутации BRCA1/2 считается противоречивым моментом, поскольку опухоли имеют различный фенотип по статусу рецепторов гормонов, особенно у носителей мутации BRCA1, у которых фенотип чаще базальноподобен и трижды негативен [29]. Селективные модификаторы ответа на эстрогены (SERM), такие как тамоксифен и ралоксифен, служат «золотым» стандартом лечения раннего и метастатического гормонозависимого РМЖ.

В исследованиях продемонстрирована их эффективность в качестве превентивного средства для лиц с высоким риском РМЖ [30]. Исследование NSABP продемонстрировало 43%-ное снижение риска развития инвазивного РМЖ у женщин, принимавших тамоксифен, что было продемонстрировано только для ЭР-позитивного РМЖ [30]. Данные рандомизированных исследований по профилактике РМЖ дают основание предполагать, что польза от применения тамоксифена сводится к предотвращению развития ЭР-позитивного РМЖ [31]. Удивительно, что, несмотря на то что опухоли с мутацией BRCA1 значительно реже ЭР-позитивны по сравнению с опухолями с мутацией BRCA2, снижение риска при применении тамоксифена почти одинаковое [32, 33].

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) – это семейство ферментов, ответственных за клеточную активность, такую как репарация ДНК посредством эксцизионной репарации оснований и генетическая стабильность [34]. Использование PARP ингибиторов широко оценивалось пациентками с множественным метастатическим раком и впервые получило одобрение FDA (Food and Drug Administration) в качестве препарата лечения распространенного рака яичников. Хотя ранние исследования также включили пациенток с РМЖ, только в 2018 г. PARP ингибиторы (олапариб) были одобрены FDA в качестве лечения метастатического/местнораспространенного РМЖ.

В двух рандомизированных исследованиях III фазы сообщалось об эффективности PARP ингибитора по сравнению с выбранной врачом ХТ для лечения пациенток с местнораспространенным/метастатическим РМЖ и герминальной мутацией BRCA.

В исследовании OlympiAD оценивали олапариб в дозе 300 мг перорально 2 раза в сутки по сравнению с капецитабином, эрибулином или винорелбином. Олапариб улучшал выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению со стандартной ХТ с ОР=0,58 (95% ДИ: 0,43–0,80). При приеме олапариба возникало меньше побочных эффектов 3-й и более высокой степеней тяжести и побочных эффектов, приводивших к прекращению лечения, по сравнению со стандартной терапией. В группе олапариба наиболее частым побочным эффектом была тошнота 1-й или 2-й степеней, а наиболее частым побочным эффектом 3-й степени или выше была анемия [35]. В исследовании EMBRACA оценивали талазопариб 1 мг перорально 1 раз в сутки, кроме того, пациентки рандомизировались в группу выбранной врачом ХТ (гемцитабин, эрибулин, капецитабин и винорелбин). В данном испытании также продемонстрировано значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациенток, получавших талазопариб, с ОР=0,54 (95% ДИ: 0,42–0,71) [36]. Примечательно, что оба испытания продемонстрировали улучшение качества жизни, а также сокращение времени до значимого ухудшения состояния у пациенток, получавших PARP ингибиторы, по сравнению со стандартной ХТ.

Талазопариб продемонстрировал эффективность для пациенток с BRCA-положительным метастатическим РМЖ [37]. В данном исследовании оценивали патоморфологический ответ на монотерапию талазопарибом в течение 6 месяцев у пациенток с носительством герминальной мутации BRCA и операбельным РМЖ. Неоадъювантная монотерапия пероральным талазопарибом 1 раз в сутки в течение 6 месяцев без ХТ привела к значительной частоте RCB-0 при управляемой токсичности. Выраженный патоморфологический ответ на монотерапию талазопарибом поддерживает более крупное продолжающееся неоадъювантное исследование (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03499353).

Принципы ХТ

ХТ является главным направлением нео/адьювантного лечения трижды негативного РМЖ. Основываясь на недавнем мета-анализе, панель экспертов одобрила «плотную дозировку» в качестве предпочтительного подхода к схемам нео/адьювантной ХТ на основе антрациклинов и таксанов. Стандартные «dose-dense»-режимы обычно включают ускоренные графики проведения терапии препаратами на основе антрациклинов и алкилирующих агентов (АС) с последующим последовательным применением ускоренных или еженедельных режимов таксанов. Панель Сан-Галлен [38] решительно поддержала использование неоадъювантной системной терапии (НСТ) в качестве предпочтительного подхода ко 2-й или 3-й стадии ТНРМЖ. Это предпочтение основано на возможности снижения стадии для органосохраняющего хирургического лечения для многих пациенток, обеспечения эффективной системной терапии, улучшения прогноза для конкретной пациентки и адаптации как местной, так и системной терапии в зависимости от степени остаточного заболевания. Панель Сан-Галлен рекомендовала ХТ на основе антрациклинов, алкилирующих агентов и таксанов в качестве предпочтительного режима для многих женщин с 1-й стадией заболевания и практически для всех женщин с более высокой стадией ТНРМЖ. Большинство участников Панели указали на предпочтительность ХТ на основе таксанов и алкилирующих агентов без антрациклинов при стадии Tlab (≤1 см) N0 ТНРМЖ. Участники дискуссии решили, что в каждом конкретном случае врач решает, следует ли назначать адъювантную ХТ при опухолях Т1а (≤0,5 см) N0.

В нескольких клинических испытаниях изучалось, улучшает ли исходная ХТ на основе платины результаты при ТНРМЖ [CALGB 40603 (Alliance); Gepasixto; BRIGHTNESS]. Исследования НСТ последовательно показывают, что добавление агентов платины улучшает частоту достижения полного патоморфологического ответа при ТНРМЖ, хотя влияние на долговременное рецидивирование заболевания остается менее определенным, особенно если в лечение уже включен другой алкилирующий агент (т.е. циклофосфамид) [39]. Панель проголосовала против рутинного включения платины женщинам уже с назначенными режимами ХТ алкилирующими препаратами, таксанами и на основе антрациклинов. Панель высказалась за включение ХТ платиной женщинам с часто встречающимися мутациями BRCA1/2, хотя это мнение не было единогласным. Пациентки с ТНРМЖ, имеющие остаточный (резидуальный) инвазивный рак после НСТ, характеризуются более высоким риском рецидива заболевания. Данные единственного рандомизированного испытания [CREATE-X, 12] свидетельствуют, что такие пациентки получают выгоду от добавления адъювантной терапии капецитабином, хотя в традиционных адъювантных исследованиях капецитабин не продемонстрировал улучшения результатов, наблюдаемых при стандартных режимах ХТ [GEICAM]. Все же Панель Сан-Галлен (2019) рекомендовала пациенткам с остаточным инвазивным раком, особенно с поражением лимфоузлов и/или более чем 1 см остаточной опухоли в молочной железе, получать адъювантно капецитабин после завершения неоадъювантной ХТ на основе таксанов, антрациклинов и алкилирующих агентов.

Выводы

1. Поздние стадии ТНРМЖ:

  • Исследование IMPASSION 130 показало, что добавление анти-PDLI-антитела, атезолизумаба, к терапии наб-паклитакселом улучшает БРВ и ОВ у женщин с ТНРМЖ, имеющих экспрессию PDL1 IC+при тестировании биомаркеров (NEJM).
  • Новый конъюгат антитело-лекарство анти-троп2 (MMU132) показал высокую частоту ответа при распространенном рефрактерном ТНРМЖ (NEJM).
  • Новый конъюгат антитело-лекарство анти-LIVI [SGNLIV1) показал высокую частоту ответа при распространенном рефрактерном ТНРМЖ (Ref).

2. Ранний ТНРМЖ:

  • Исследование CREATE-Х показало, что применение капецитабина женщинами с резидуальным трижды негативным РМЖ после неоадъювантной ХТ улучшает БРВ и ОВ (NEJM).
  • Мета-анализ исследований интенсификации адъювантной ХТ подтвердил, что режимы дозоинтенсивных схем, часто требующие поддержки факторами роста, более эффективны в предотвращении рецидива и улучшении ОВ (EBCTCG, Lancet, 2019).
  • Неоадъювантные исследования продемонстрировали, что добавление анти-PDLI- (дурвалумаба) или анти-PD1 (пембролизумаба)-агентов к стандартной ХТ улучшает частоту достижения pCR при ТНРМЖ [40, 41].
  • Рандомизированное исследование III фазы СIBOMA/2004-01 GEIMCAM 2003-11 не показало уменьшения числа рецидивов или улучшения выживаемости при добавлении адъювантного капецитабина после стандартной нео/адъювантной антрациклин- и таксансодержащей ХТ.

3. Адъювантная ХТ:

  • Несколько рандомизированных исследований, в которых сравнивались доцетаксел/циклофосфамид- и антрациклин-содержаржащие схемы ХТ, показали, что антрацилин-несодержащий режим «ТС» может быть эффективной заменой, особенно для женщин с ER+-НЕВ2-негативным РМЖ и ТНРМЖ низкого риска [43, 44].

4. Наследственный РМЖ:

  • Рандомизированное исследование PARP ингибиторов олапариба и талазопариба продемонстрировало, что данные агенты улучшают БРВ и качество жизни по сравнению со стандартной ХТ пациенток с распространенным РМЖ и герминальной мутацией BRCA [45, 36].
  • Реверсирующие мутации BRCA1 и BRCA2, определяемые в циркулирующих внеклеточных ДНК, могут отвечать за резистентность к ХТ препаратами платины или PARP ингибиторами при герминальном BRCA-ассоциированном РМЖ [46].
  • Алгоритмы для генетического тестирования, способствующие поиску пациенток с более высоким риском или наличием гибельной мутации, при этом могут пропускать много пациенток с такими мутациями [47].
  • Монотерапия PARP ингибитором талазопарибом в неоадъювантном режиме женщин с герминальной ВРСА-мутацией имеет большое клиническое значение [36].

Список литературы

1. Masuda N., Lee S.J., Ohtani S., et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376:2147–59. Doi: 10.1056/NEJMoa1612645.

2. Kuroi K., Toi M., Ohno S., et al. Prognostic significance of subtype and pathologic response in operable breast cancer; a pooled analysis of prospective neoadjuvant studies of JBCRG. Breast Cancer. 2015;22:486–95. https://doi.org/10.1007/s12282-013-0511-1

3. Twelves C., Wong A., Nowacki M.P., et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer. N Engl J Med. 2005;352:2696–704. Doi: 10.1056/NEJMoa043116.

4. Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K., et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2012;379(9813):315–21. Doi: 10.1016/S0140-6736(11)61873-4.

5. Noh S.H., Park S.R., Yang H.K., et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. Oncol. 2014;15(12):1389–96. Doi: 10.1016/S1470-2045(14)70473-5.

6. Martin M., Ruiz S.A., Ruiz B.M., et al. Epirubicin Plus Cyclophosphamide Followed by Docetaxel Versus Epirubicin Plus Docetaxel Followed by Capecitabine As Adjuvant Therapy for Node-Positive Early Breast Cancer: Results From the GEICAM/2003-10 Study. J Clin Oncol. 2015;33(32):3788–95. Doi: 10.1200/JCO.2015.61.9510.

7. Joensuu H., Kellolumpu-Lehtinen P.L., Huovinen R.,et al. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: final analysis of the randomized FinXX trial. J Clin Oncol. 2012;30(1):11–8. Doi: 10.1200/JCO.2011.35.4639.

8. Blum J.L., Jones S.E., Buzdar A.U., et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999;17(2):485–93. Doi: 10.1200/JCO.1999.17.2.485.

9. Miles D., von Minckwitz G., Seidman A.D., et al. Combination versus sequential single-agent therapy in metastatic breast cancer. Oncologist. 2002;7(Suppl. 6):13–9.

10. Geyer C.E., Forster J., Lindquist D., et al. Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2006;355:2733–43. Doi: 10.1056/NEJMoa064320.

11. O’Shaughnessy J., Koeppen H., Xiao Y., et al. Patients with Slowly Proliferative Early Breast Cancer Have Low Five-Year Recurrence Rates in a Phase III Adjuvant Trial of Capecitabine. Clin. Cancer Res. 2015;21(19):4305–11. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0636.

12. Masuda N., Lee S.J., Ohtani S., et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376:2147–59. Doi: 10.1056/NEJMoa1612645.

13. Toi M., Atiqur Rahman М., Bando H., Chow L.W. Thymidine phosphorylase (plateletderived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment. Lancet. Oncol. 2005;6:158–66. Doi: 10.1016/S1470-2045(05)01766-3.

14. Romond E.H., Perez E.A., Bryant J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemothe arable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005;353:1673–84. Doi: 10.1056/NEJMoa052122.

15. Sparano J.A., Zhao R., Martino S., et al. Long-term follow-up of the Е 1199 phase III trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33:2353–60. Doi: 10.1200/JCO.2015.60.9271.

16. Moebus V., Jackisch С., Lueck H.J., et al. Intense dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk primary breast cancer: mature results of an AGO phase III study. J Oncol. 2010;28:2874–80. Doi: 10.1200/JCO.2009.24.7643.

17. Bear H.D., Tang G., Rastogi P., et al. Neoadjuvant plus adjuvant bevacizumab in early breast cancer (NSABP B-40

18. von Minckwitz G., Rezai M., Loibl S., et al. Capecitabine in addition to anthracycline and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol. 2010;28:2015–23. Doi: 10.1200/JCO.2009.23.8303.

19. Ohno S., Chow L.W., Sato N., et al. Randomized trial of preoperative docetaxel with or without capecitabine after 4 cycles of 5-fluorouracil–epirubicin–cyclophosphamide (FEC) in early-stage breast cancer: exploratory analyses identify Ki-67 as a predictive biomarker for response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat. 2013;142(1):69–80. Doi: 10.1007/s10549-013-2691-y.

20. Cortazar P., Zhang L., Untch M., et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384:164–72. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.

21. Symmans W.R., Peintinger R., Hatzis C., et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25:4414–22. Doi: 10.1200/JCO.2007.10.6823.

22. Symmans W.R., Wei C., Gould R., et al. Long-Term Prognostic Risk After Neoadjuvant Chemotherapy Associated With Residual Cancer Burden and BreastCancer Subtype. J Clin Oncol. 2017;35:1049–60. Doi: 10.1200/JCO.2015.63.1010.

23. Denkert С., von Minckwitz G., Darb-Esfahani S., et al. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet. Oncol. 2018;19:40–50. Doi: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X.

24. Luen S., Solgado R., Died M., et al. Prognostic implications of residual disease tumor-infiltrating lymphocytes and residual cancer burden in triple negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2019;30(2):236–42. Doi: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy547.

25. Loi S., Dmbay D., Adams S., et al. Pooled individual patient data analysis of stromal tumor infiltrating lymphocytes in primary triple negative breast cancer treated with anthracycline-based chemotherapy. Cancer Res. 2016;76:Abstract S 1-03. Doi: 10.1200/JCO.18.01010.

26. Dieci M.V., Criscitiello C., Goubar A., et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes on residual disease after primary chemotherapy for triple-negative breast cancer: a retrospective multicenter study. Ann Oncol. 2014;25:611–823. Doi: 10.1093/annonc/mdt556.

27. CriscitielJo С., Вауаr M.A., Curigliano G., et al. A gene signature to predict hightumor-infiltrating lymphocytes after neoadjuvant chemotherapy and outcome in patients with triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2018;29:162–69. doi: 10.1093/annonc/mdx691.

28. Hartmann L., Schaid D., Woods J., Crotty T., Myers J. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. Engl J Med. 1999;340(2):77–84. Doi: 10.1056/NEJM199901143400201.

29. Phillips K.A., Lindeman G.J. Breast cancer prevention for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: is there a role for tamoxifen? Future Oncol. 2014;10(4):499–502. doi.org/10.2217/fon.13.278

30. Fisher В., Costantino J.P., Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1652–62. Doi: 10.1093/jnci/dji372.

31. Cuzick J., Sestak I., Bonanni B., et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual. Lancet. 2013;381(9880):1827–34. Doi: 10.1016/S0140-6736(13)60140-3.

32. Metcalfe K., Lynch H.T., Ghadirian Р., et al. Contralateral breast cancer in BRCAl and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2004;22(12):2328–35. Doi: 10.1200/JCO.2004.04.033.

33. Narod S.A. Hormonal prevention of hereditary breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 2001;952:36–43. Doi.org/10.1111/j.1749-6632.2001.tb02726.x

34. Farmer H. McCabe N., Lord C.J., et al: Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434:917–21. https://doi.org/10.1038/nature03445

35. Robson M., Im S.A., Senkus E., et al: Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377:523–33. Doi: 10.1056/NEJMoa1706450.

36. Litton J.K., Rugo H.S., Ettl J., et al: Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2018;379:753–63. Doi: 10.1056/NEJMoa1802905.

37. Ettl J., Quek R.G.W., Lee K.H., et al: Quality of life with talazoparib versus physician’s choice of chemotherapy in patients with advanced breast cancer and germline BRCA1/2 mutation: Patient-reported outcomes from the EMBRACA phase III trial. Ann. Oncol. 2018;29:1939–47. Doi: 10.1093/annonc/mdy257.

38. Burstein H.L., Curigliano G., Loibl S., et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019. Ann Oncol. 2019;30(10):1541–57. Doi: 10.1093/annonc/mdz235.

39. Loibl S., Weber K.E., Timms K.M., et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of responsefinal results from GeparSixto. Ann Oncol. 2018;29(12):2341–47. Doi: 10.1093/annonc/mdy460.

40. Loibl S., Untch M.N., et al. Randomized phase II neoadjuvant study (GeparNuevo) to investigate the addition of durvalumab to a taxane-anthracycline containing chemotherapy in triple negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 2018;36(suppl):abstr 104. Doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.104.

41. Nanda R., Liu M.C., Yau C., et al. Pembrolizumab plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer (ВС): results from I-SPY2. J Clin Oncol. 2017;35(l5):S506–6. Doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.506.

42. Martin M., Barrios C.H., Torrecilla L., et al. Efficacy results form the CIBOMA 2004-01/ GEICAM 2003-11 study: a randomized phase III trial assessing adjuvant capecitabine after standard chemotherapy for patients with early triple negative breast cancer. SABCS. 2018. Doi: 10.1158/1538-7445.SABCS18-GS2-04.

43. Nitz U., Gluk O., Clegpens М., et al. West German PlanB Trial: adjuvant four cycles of epirubicin and cyclophosphamide plus docetaxel versus six cycles of docetaxel and cyclophosphamide in HER2 negative early breast cancer. J Clin Oncol. 2019;37:799–808. Doi: 10.1200/JCO.18.00028.

44. Blum J.L., Flynn P.J., Yothers G., et al. Anthracyclines in early breast cancer: the ABC Trials USOR 06-090, NSABP B-46-1/USOR 07132, and NSABP B-49 (NRG Oncology). J Clin Oncol. 2017;35:2647–55. Doi: 10.1200/JCO.2016.71.4147.

45. Robson М., Im S.A., Senkus Е., et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med. 2017;377:523–33. Doi: 10.1056/NEJMoa1706450.

46. Weigelt В., Comino-Mndez I., de Bruijn I., et al. Diverse BRCA1 and BRCA2 Reversion Mutations in Circulating Cell-Free DNA of Therapy-Resistant Breast or Ovarian Cancer. Clin. Cancer Res. 2017;23(21):6708–20. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0544.

47. Kurian A.W., Ward К.С., Howlader N. Genetic Testing and Results in a Population- Based Cohort of Breast Cancer Patients and Ovarian Cancer Patients. J Clin Oncol. 2019;37(15):1305–15. Doi: 10.1200/JCO.18.01854.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: М.А. Джелялова, врач-онколог клинико-диагностического отделения, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; gub.mariam@gmail.com
Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

ORCID:
В.Ф. Семиглазов, https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
Р.С. Песоцкий, https://orcid.org/0000-0002-2573-2211 
М.А. Джелялова, https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
Т.Ю. Семиглазова, https://orcid.org/0000-0002-4305-6691 
А.И. Целуйко, https://orcid.org/0000-0001-8384-5786
А.А. Бессонов, https://orcid.org/0000-0002-6649-7641 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.