Делеционный полиморфизм генов GSTT1 и GSTM1 как предиктор ответа на гормональную терапию рака молочной железы
Цель исследования: изучить влияние делеционных полиморфизмов GSTT1 и GSTM1 на риск развития рецидива у больных гормон-позитивным раком молочной железы (РМЖ) при лечении тамоксифеном.Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Отставных Н.Ю., Худченко Е.В., Елисеева Е.В., Апанасевич В.И., Исаева М.П.
Методы. В работе были исследованы образцы крови 102 женщин с диагнозом РМЖ, IIA–III стадий в возрасте от 23 до 79 (средний возраст – 48±13) лет, получавших адъювантную гормональную терапию (ГТ). Идентификацию делеционных (нулевых) генотипов GSTM1 и GSTT1 осуществляли с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующим анализом кривых плавления продуктов реакции.
Результаты. Выявлена статистически значимая связь между носительством двойных делеций GSTT1-GSTM1 и сниженным риском развития рецидива РМЖ. Согласно расчетам, у таких пациенток вероятность рецидива была ниже в 4,5 раза по сравнению с носителями «функциональных» генотипов GSTT1 и GSTM1 одновременно (ОР=0,219; 95% ДИ: 0,033–1,444, χ²=4,377; p=0,037). В то же время присутствие «нулевого» варианта GSTT1 уменьшает риск развития рецидива РМЖ в 1,9 раза (ОР=0,513; 95% ДИ: 0,211–1,246, χ²=2,909) по сравнению с носительством функционально активных форм GSTT1 (0/+, +/+).
В данном случае можно говорить только о наметившейся тенденции, т.к. статистически значимого различия в значениях выявлено не было (р=0,089). Согласно расчетам, риск развития рецидива РМЖ в группе пациенток с функционально неактивной формой GSTМ1 (0/0) был ниже в 1,2 раза (ОР=0,856; 95% ДИ: 0,541–1,356, χ²=0,442; p=0,507), однако полученное различие не имеет статистической значимости.
Заключение. При изучении делеционных полиморфизмов генов глутатион-S-трансфераз у женщин с РМЖ выявлена значимая ассоциация сочетания «нулевых» генотипов GSTM1 и GSTT1 со снижением риска возникновения рецидива заболевания. Таким образом, носительство данных генотипов, приводящее к отсутствию соответствующих глутатион-S-трансфераз, может рассматриваться как благоприятный предикторный фактор при проведении адьювантной ГТ тамоксифеном больных люминальным типом РМЖ.
Ключевые слова
рак молочной железы
гормонотерапия
тамоксифен
генетический полиморфизм
гены
GSTT1
GSTM1
Список литературы
1. Peleg Hasson S., Brezis M.R., Shachar E., et al. Adjuvant endocrine therapy in HER2-positive breast cancer patients: systematic review and meta-analysis. ESMO. Open. 2021;6(2):100088. Doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100088.
2. Bhardwaj P., Au C.C., Benito-Martin A., et al. Estrogens and breast cancer: Mechanisms involved in obesity-related development, growth and progression. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;189:161–70. Doi: 10.1016/j.jsbmb.2019.03.002.
3. Assender J.W., Gee J.M., Lewis I., et al. Protein kinase C isoform expression as a predictor of disease outcome on endocrine therapy in breast cancer. J Clin Pathol. 2007;60(11):1216–21. doi: 10.1136/jcp.2006.041616.
4. Yao J., Deng K., Huang J., et al. Progress in the Understanding of the Mechanism of Tamoxifen Resistance in Breast Cancer. Front Pharmacol. 2020;11:592912. Doi: 10.3389/fphar.2020.592912.
5. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:51–88.
6. Singh S. Cytoprotective and regulatory functions of glutathione S-transferases in cancer cell proliferation and cell death. Cancer Chemother Pharmacol. 2015;75(1):1–15. Doi: 10.1007/s00280-014-2566-x.
7. Allocati N., Masulli M., Di Ilio C., Federici L. Glutathione transferases: substrates, inihibitors and pro-drugs in cancer and neurodegenerative diseases. Oncogenesis. 2018;7(1):8. Doi: 10.1038/s41389-017-0025-3.
8. Megias-Vericat J.E., Martinez-Cuadron D., Herrero M.J., et al. Pharmacogenetics of Metabolic Genes of Anthracyclines in Acute Myeloid Leukemia. Curr Drug Metab. 2018;19(1):55–74. Doi: 10.2174/1389200218666171101124931.
9. Hollman A.L., Tchounwou P.B., Huang H.C. The Association between Gene-Environment Interactions and Diseases Involving the Human GST Superfamily with SNP Variants. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(4):379. Doi: 10.3390/ijerph13040379.
10. Medeiros R., Pereira D., Afonso N., et al. Platinum/paclitaxel-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma: glutathione S-transferase genetic polymorphisms as predictive biomarkers of disease outcome. Int J Clin Oncol. 2003;8(3):156–61. Doi: 10.1007/s10147-003-0318-8.
11. Lourenco G.J., Lorand-Metze I., Delamain M.T., et al. Polymorphisms of glutathione S-transferase mu 1, theta 1, and pi 1 genes and prognosis in Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2010;51(12):2215–21. Doi: 10.3109/10428194.2010.527402.
12. Pereira D., Assis J., Gomes M., et al. Improvement of a predictive model in ovarian cancer patients submitted to platinum-based chemotherapy: implications of a GST activity profile. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72:545–53. Doi: 10.1007/s00228-016-2015-3.
13. Pacholak L.M., Amarante M.K., Guembarovski R.L., et al. Polymorphisms in GSTT1 and GSTM1 genes as possible risk factors for susceptibility to breast cancer development and their influence in chemotherapy response: a systematic review. Mol Biol Rep. 2020;47:5495–501. Doi: 10.1007/s11033-020-05555-8.
14. Гулян И.С., Быстрицкая Е.П., Чернышева Н.Ю. и др. Делеционный полиморфизм генов глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1) у пациенток с раком молочной железы в Приморском крае. Опухоли женской репродуктивной системы. 2020;16(3):25–31.
15. Coles B.F., Kadlubar F.F. Detoxification of electrophilic compounds by glutathione S-transferase catalysis: determinants of individual response to chemical carcinogens and chemotherapeutic drugs? Biofactors. 2003;17(1–4):115–30. Doi: 10.1002/biof.5520170112.
16. Yang G., Shu X.O., Ruan Z.X., et al. Genetic polymorphisms in glutathione-S-transferase genes (GSTM1, GSTT1, GSTP1) and survival after chemotherapy for invasive breast carcinoma. Cancer. 2005;103(1):52–8. Doi: 10.1002/cncr.20729.
17. Lin J.H., Tu S.H., Chen L.C., et al. Oestrogen receptor-regulated glutathione S-transferase mu 3 expression attenuates hydrogen peroxide-induced cytotoxicity, which confers tamoxifen resistance on breast cancer cells. Breast Cancer Res. Treat. 2018;172(1):45–59. Doi: 10.1007/s10549-018-4897-5.
18. Середа Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. Ферменты метаболизма эстрогенов и рецепторы как факторы риска развития и прогноза при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2004;1(9):35–43.
19. Perumal S., Shanthi P., Sachdanandam P. Augmented efcacy of tamoxifen in rat breast tumorigenesis when gavaged along with ribofavin, niacin, and CoQ10: efects on lipid peroxidation and antioxidants in mitochondria. Chem Biol Interact. 2005;152:49–58. Doi: org/10.1016/j.cbi.2005.01.007.
20. Ahmed N.S., Samec M., Liskova A., et al. Tamoxifen and oxidative stress: an overlooked connection. Discov Oncol. 2021;12(1):17. Doi: 10.1007/s12672-021-00411-y.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Изабелла Самсоновна Гулян, ассистент института хирургии, Тихоокеанский государственный медицинский университет; врач- онколог Медицинского центра, Дальневосточный федеральный университет, Владивосток, Россия; isabella.g@mail.ru
ORCID:
И.С. Гулян (I.S. Gulian), https://orcid.org/0000-0001-7072-1688
Е.П. Быстрицкая (E.P. Bystritskaya), https://orcid.org/0000-0002-6656-6299
Н.Ю. Отставных (N.Yu. Otstavnykh), https://orcid.org/0000-0002-0993-1763
Е.В. Худченко (E.V. Hudchenko), https://orcid.org/0009-0005-8426-981X
Е.В. Елисеева (E.V. Eliseeva), https://orcid.org/0000-0001-6126-1253
В.И. Апанасевич (V.I. Apanasevich), https://orcid.org/0000-0003-0808-5283
М.П. Исаева (M.P. Isaeva), https://orcid.org/0000-0002-2395-0485
Также по теме
