При лечении распространенных острых респираторных заболеваний (ОРЗ) и гриппа широко применяют ряд современных безрецептурных комбинированных препаратов, в качестве действующих фармакологических субстанций обычно содержащих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или антипиретики, а также деконгестанты, антигистаминные средства, стимуляторы ЦНС (кофеин), противокашлевые средства, аскорбиновую кислоту. Но, рекомендуя такие препараты, врач должен учитывать вопросы их безопасности. Перед назначением препарата врач должен оценить их применительно к клинической ситуации у конкретного пациента.
Одним из безрецептурных препаратов для устранения симптомов ОРЗ и гриппа является препарат Лемсип, формула которого обеспечивает комплексное воздействие и быстрое купирование симптомов простуды (см. врезку).
Врезка. Информация о препарате Лемсип®.
Фенилэфрин оказывает деконгестантное действие – устраняет заложенность носа, суживая сосуды и снижая сопротивление верхних дыхательных путей движению воздуха. Его эффективность для купирования симптомов ОРЗ подтверждена во множестве исследований, в т. ч. плацебо-контролируемых, однако при более длительном применении препарата она снижается: по данным Кокрановского обзора, если после однократного приема эффективность по сравнению с плацебо составляла 6 %, то после 3–5 дней приема она снижалась до 4 % [1]. С точки же зрения безопасности сосудосуживающий эффект препарата может вызывать повышение артериального давления, увеличивать потребность миокарда в кислороде и риск сердечных аритмий. Поэтому деконгестанты нежелательно использовать при артериальной гипертензии, выраженном атеросклерозе коронарных артерий, остром инфаркте миокарда, тахиаритмиях и тиреотоксикозе.
Второй активный компонент – парацетамол – относится к антипиретикам; их считается целесообразным назначать при температуре тела, превышающей 38,5 °С, а также при наличии тяжелых сопутствующих состояний, выраженной интоксикации, плохой переносимости лихорадки. Для детей дополнительным показанием служит наличие в анамнезе фебрильных судорог. Парацетамол обеспечивает постепенное снижение температуры тела, что исключает риск развития гипотермических коллапсов, наблюдаемых, в частности, при применении метамизола [2]. В целом парацетамол считается одним из наиболее безопасных средств среди НПВС и антипиретиков. В отличие от ацетилсалициловой кислоты он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностью, не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от метамизола и фенилбутазона парацетамол не вызывает развития агранулоцитоза и апластической анемии [3]. Тем не менее, даже кратковременное применение парацетамола может сопровождаться тяжелыми и опасными побочными реакциями, для оценки риска развития которых очень важны данные анамнеза. Поэтому полезно предложить пациентам информационные материалы, позволяющие выявлять указанные факторы (см. таблицу).
Таблица.Рекомендации FDA США для пациентов, принимающих парацетамол [27].
Наиболее значимыми побочными реакциями парацетамола являются гепатотоксические. Развитие гепатотоксических реакций выявлено при назначении парацетамола даже в терапевтических дозах (не превышающих 4 г в сутки в течение не более 10 суток), в т. ч. уже через 5 суток приема подряд [4]. Частота таких реакций довольно высока. Так, в проспективном рандомизированном контролируемом исследовании у 145 здоровых обследуемых назначение парацетамола по 4 г/сут сопровождалось повышением уровня аланиновой трансаминазы АЛТ до ≥ 3 верхних пределов нормы в 31–44 % случаев [5]. Более того, исследователи из США предполагают, что терапия парацетамолом может оказаться наиболее частой причиной развития острой печеночной недостаточности (ОПН) [6]. Поэтому при назначении парацетамола даже коротким курсом важно оценить риск развития токсических реакций со стороны печени. Безусловно, такой риск повышен на фоне исходно существующего поражения печени. Поэтому при ПН препарат противопоказан [7]. Кроме того, противопоказанием к приему парацетамола служит одновременный прием β-адреноблокаторов, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО (в т. ч. в течение 14 дней после их отмены). Опыт исследований применения парацетамола на фоне заболеваний печени, не сопровождающихся ПН, неоднозначен. В раннем исследовании, проведенном в 1983 г., терапия парацетамолом по 4 г/сут в течение 13 суток не отличалась в отношении изменения показателей функции печени от плацебо. Однако было проведено исследование всего 20 больных и организовано как перекрестное, что снижает ценность его результатов [8]. В последующих работах выявлено, что заболевания печени помимо повышения риска цитолитического повреждения ткани печени приводят к нарушению метаболизации парацетамола. Поэтому в современных рекомендациях предлагают снижать дозу парацетамола при заболеваниях печени. Так, при хроническом гепатите С рекомендуемая максимальная суточная доза составляет не 4, а только 2 г [9].
Аналогичные рекомендации существуют в отношении злоупотребления алкоголем. Алкоголь служит фактором риска поражения печени, в т. ч. развития наиболее серьезного побочного эффекта парацетамола – ОПН. Так, в эпидемиологическом исследовании, проведенном в 22 клинических центрах в течение 6 лет, из выявленных 275 больных, у которых на фоне приема парацетамола развилась ОПН, злоупотребляли алкоголем 65 % [10]. При этом злоупотреблявшие алкоголем больные принимали меньшие суточные дозы парацетамола и его концентрация в крови на момент развития ОПН оказалась вдвое ниже, чем у не употреблявших алкоголь (p = 0,003). Таким образом, при злоупотреблении алкоголем в анамнезе необходимо тщательно контролировать показатели функции печени, чтобы как можно раньше выявить ОПН, риск развития которой повышен. Поскольку в отсутствие признаков печеночной недостаточности у таких больных терапия парацетамолом не противопоказана, для них может быть целесообразным снижение его суточной дозы.
При сочетанном использовании парацетамола с варфарином отмечено повышение риска развития кровотечений, механизм которого в настоящее время точно не установлен. Клиническим маркером такого риска может служить повышение международного нормализованного отношения (МНО). МНО – международное нормализованное отношение (INR – International Normalized Ratio). Этот показатель позволяет выразить результаты протромбинового времени (ПВ) с учетом использования в различных лабораториях коммерческих препаратов тромбопластина, используемого в определении ПВ. Такой подход гарантирует возможность сравнения результатов полученных в разных лабораториях и проводить более точный контроль при лечении антикоагулянтами непрямого действия. МНО вычисляется при делении ПВ пациента на значение нормального ПВ (т.е. вычисляют протромбиновое отношение – ПО), далее результат возводится в степень, показатель которой равен международному индексу чувствительности тромбопластина – МИЧ (ISI или МИЧ – международный индекс чувствительности, указывается в паспорте набора):
МНО = (ПВ пациента / среднее нормальное ПВ) ISI (МИЧ) или МНО = ПО мич
Доза антикоагулянта подбирается так, чтобы поддерживать МНО на уровне, необходимом в зависимости от заболевания.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 18 больных, получавших терапию варфарином, проверяли влияние на МНО приема парацетамола по 4 мг/ сут в течение 14 дней [11]. Исследование было организовано как перекрестное: все обследуемые получали препарат или плацебо с 2-недельным периодом вымывания и последующей перекрестной сменой вида терапии. На фоне приема плацебо отмечено только небольшое повышение МНО. Однако после приема парацетамола повышение оказалось выраженным и статистически значимым (с 2,25 ± 0,33 до 3,45 ± 0,78). Тем не менее, перекрестный дизайн исследования с учетом того, что повышение МНО после терапии парацетамолом сохраняется длительно, ограничивает значимость полученных результатов. Возможно, выявленное на фоне приема плацебо повышение МНО объяснялось сохраняющимся эффектом терапии парацетамолом. Результаты этого исследования уточнили впоследствии в более крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 36 больных, получавших длительную терапию варфарином. Исследование не было перекрестным и предусматривало назначение парацетамола в дозах 2 и 4 мг/сут в течение 28 дней [12]. Выявлено, что в течение этого периода среднее МНО в группе плацебо не изменялось, а в группах терапии парацетамолом статистически значимо возрастало — при дозе 2 мг/ сут достигало максимального значения через 2 недели (с 2,5 ± 0,2 до 3,1 ± 0,5), а при терапии 4 мг/сут парацетамола – через 3 недели (с 2,5 ± 0,3 до 3,4 ± 0,7). Поскольку максимальное повышение МНО отмечено через 2 или 3 недели в зависимости от дозы парацетамола, для выявления повышения МНО в клинической практике может быть достаточно определять его ежемесячно. В качестве вторичной конечной точки в исследовании еженедельно оценивали уровень ферментов печени в сыворотке. Статистически значимого повышения уровня аланиновой трансаминазы не выявлено как в отдельных группах, так и между группами. Таким образом, длительное назначение парацетамола (например, по поводу хронических болевых синдромов, в частности при остеоартрите, фибромиалгии и т. п.) на фоне терапии варфарином следует проводить с ежемесячным контролем МНО. Более кратковременное назначение парацетамола, в т. ч. по поводу ОРЗ на срок до 10 дней, вероятно, не требует таких предосторожностей.
Терапию парацетамолом при врожденных гипербилирубинемиях (синдромы Жильбера, Дубина–Джонсона, Ротора), согласно аннотации к препарату, следует проводить с осторожностью. Это связано с тем, что патогенез синдрома Жильбера (СЖ) – периодически развивающейся доброкачественной гипербилирубинемии, обычно купирующейся самостоятельно и чаще всего не требующей лечения, обусловлен генетической недостаточностью фермента билирубин-уридиндифосф атглюкуронотрансферазы (УДФ-ГТ), который обеспечивает глюкуронидацию как билирубина, так и парацетамола. Синдромы Дубина–Джонсона, Ротора и ряд других (Криглера– Найяра, Люси–Дрисколл и др.) обусловлены врожденными нарушениями других компонентов системы выведения билирубина [13] и, возможно, в отсутствие печеночной недостаточности не повышают риск развития гипербилирубинемии при кратковременной терапии парацетамолом. Данные относительно этого риска при СЖ также неоднозначны. Глюкуронизация парацетамола необходима для его выведения, поэтому при недостаточности УДФ-ГТ возрастает риск повышения концентраций неизмененного препарата в крови. Однако одновременно при СЖ активируется окисление парацетамола в системе цитохрома Р450 с образованием токсичного метаболита, который может вызывать повреждение печени. Оба метаболита можно выявить лабораторно методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В первом клиническом исследовании 11 больным СЖ и 10 контрольным лицам парацетамол назначали в дозе 1 г однократно, оценивая концентрацию метаболитов через 8 часов. Выявлено небольшое повышение концентрации обоих метаболитов, различия между группами были небольшими [14]. В следующем исследовании парацетамол назначали 6 больным СЖ и 6 контрольным лицам в более высоких дозах (1,2–1,8 г), определяли конъюгированный метаболит в плазме через 2 часа, а окисленный – в моче в течение 24 часов [15]. Установлено, что глюкоуронизация при СЖ была ниже, чем в контроле, на 31 %. На этом фоне содержание окисленного метаболита возрастало на 70 % больше, чем в контроле; оба различия были статистически значимыми. Эти данные уточнили в исследовании 18 больных СЖ и 32 контрольных лиц, которым парацетамол назначали по 1,5 г, и оценили конъюгированный и окисленный метаболиты аналогично второму исследованию [16]. При этом среди больных СЖ удалось выделить подгруппу, в которой глюкоуронизация парацетамола составила менее 50 %; в этой группе количество окисленного метаболита препарата было статистически значимо выше, чем в двух других группах обследуемых. Тем не менее, выявленная генетическая неоднородность СЖ не сопровождалась клинически значимыми различиями по уровням ферментов печени и уровням билирубина. Поэтому в настоящее время нельзя утверждать, что риск развития парацетамол-индуцированного поражения печени при СЖ повышен. В печени парацетамол также снижает содержание глутатиона – природного антиоксиданта, играющего, в частности, важную роль в поглощении свободных радикалов, функции фагоцитов, Ти В-лимфоцитов. Поэтому обсуждается возможное повышение токсичности парацетамола при состояниях, сопровождающихся сниженным содержанием глутатиона, например при истощении [17] и ВИЧ-инфекции. Однако убедительных данных о клинической значимости такого снижения уровня глутатиона на фоне терапии парацетамолом не получено, и ограничивать его терапию в указанных группах пациентов в настоящее время не требуется [4].
Для лечения поражения печени парацетамолом применяют N-ацетилцистеин. Этот препарат стимулирует образование глутатиона; возможно также, что он непосредственно метаболизирует парацетамол. Этим объясняется, что N-ацетилцистеин наиболее эффективен при введении в первые 8 часов после отравления парацетамолом [18]. Препарат рекомендуют вводить в дозе 140 мг/кг внутрь однократно, а затем по 70 мг/кг внутрь каждые 4 часа до 17 раз либо внутривенно в дозах до 2400 мг/сут. В США до недавнего времени N-ацетилцистеин внутривенно вводить было не принято, хотя это безопасно и эффективно. Однако в последнее время приведенная выше схема получила признание; при этом подчеркивается необходимость подбирать дозы препарата индивидуально в осложненных случаях и при длительном повышении концентраций парацетамола в плазме, а также при позднем начале лечения [19]. Кроме того, авторы предлагают провести дополнительные исследования эффективности назначения ацетилцистеина внутрь при лечении интоксикации парацетамолом.
Парацетамол может также оказывать нефротоксическое действие. Частота развития почечной недостаточности при терапии парацетамолом невелика; при остром отравлении она достигает 1–2 % случаев [20]. Механизм этой нефротоксичности точно не изучен; выявлено наличие в почках изоферментов цитохрома Р450, которые могут метаболизировать препарат и вызывать образование токсичных метаболитов. В лабораторных исследованиях также показано, что парацетамол вызывает апоптоз клеток канальцев почек [21], который проявляется клинически острым канальцевым некрозом. Кроме того, продукты глюкуронизации парацетамола могут быть нефротоксичными, поэтому нефротоксическое действие обычно развивается позже гепатотоксического – в течение нескольких дней.
Парацетамол и фенилэфрин допускается применять детям. В целом безрецептурные комбинированные препараты для лечения симптомов ОРЗ и гриппа у детей применяют очень широко; в США их еженедельно принимают до 10 % детей. Наиболее часто их назначают детям в возрасте 2–5 лет, реже – до 2 лет. Вместе с тем в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 59 детей дошкольного возраста выявлено, что комбинированные деконгестантные и антигистаминные препараты купировали симптомы ОРЗ не лучше, чем плацебо [22]. Изучив возможности применения препаратов парацетамола среди грудных детей, FDA США рекомендует назначать их только для купирования лихорадки, поскольку убедительных доказательств эффективности в отношении обезболивающего действия у них не выявлено. С учетом данных по фармакокинетике, безопасности и эффективности рекомендуемая доза для детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет составляет 10–15 мг/кг [23]. Вместе с тем лечение детей этими препаратами может сопровождаться побочными эффектами. По данным электронной системы эпиднадзора за посещениями отделений неотложной помощи США (ОНП) с оценкой нежелательных лекарственных явлений (US National Electronic Injury Surveillance System-Cooperative Adverse Drug Event Surveillance program), эти препараты были причиной почти 6 % посещений ОНП, связанных с лекарственной терапией. В 66 % случаев реакции были обусловлены ошибками в назначении препаратов, которые в отношении безрецептурных препаратов для лечения симптомов ОРЗ встречались в 8 раз чаще, чем других препаратов, и наиболее часто отмечались среди детей до 2 лет. В то же время в четверти случаев нежелательные явления развивались при правильном приеме препаратов [24]. В крупном обзоре случаев смерти детей при приеме безрецептурных препаратов для лечения симптомов ОРЗ [25] описано 189 таких наблюдений, из которых 103 были связаны с приемом лекарств, а 88 – с их передозировкой. Факторами риска смертельного исхода были возраст до 2 лет, применение седативных препаратов, прием препарата во время пребывания в детском саду, применение двух и более препаратов, содержащих одинаковое действующее вещество, неиспользование мерных ложек для дозирования, ошибочное назначение препарата, использование препаратов, предназначенных для взрослых. С учетом этих рисков и недостаточных данных об эффективности Служба здравоохранения Канады в 2009 г. выпустила рекомендации, запрещающие прием препаратов для лечения симптомов ОРЗ и гриппа детьми младше 6 лет, рекомендовала применять их среди детей старше 6 лет с осторожностью. FDA США ввела аналогичные ограничения для детей младше 4 лет [26]. Препарат Лемсип Лимон и Лемсип Черная смородина разрешен к применению у детей с 12 лет, Лемсип Макс (парацетамол 1000 мг и фенилэфрин 12,2 мг) разрешен к применению с 18 летнего возраста.
Основные опасности при назначении безрецептурных препаратов для лечения ОРЗ и гриппа можно в широкой клинической практике достаточно точно оценить по данным опроса и непосредственного обследования еще до назначения препаратов, определив противопоказания и факторы риска развития побочных реакций на препараты. Соблюдение вышеуказанных правил применения позволяет использовать парацетамол-содержащие препараты достаточно безопасно.
Информация об авторе:
Деньгин Виталий Владимирович – старший научный сотрудник НИИ уронефрологии и репродуктивногоздоровья человека ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова”.
E-mail: vdengin@mail.ru
