Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относятся к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний [1–2]. Общемировая практика свидетельствует, что ежегодно грипп и ОРВИ переносят порядка 500 млн человек. В России в начале 2016 г. отмечался эпидемический подъем заболеваемости гриппом и ОРВИ, превышение недельных эпидемических порогов было зарегистрировано в 68 субъектах Российской Федерации. Всего с ноября 2015 по январь 2016 г. грипп и ОРВИ были диагностированы у 3,5 млн человек. По официальным данным, в январе–феврале 2016 г. в результате осложнений, вызванных гриппом, в стране умерли 388 человек.
Столь высокие заболеваемость и летальность при гриппозной инфекции обусловливают его социальные и экономические последствия. Известно, что в США экономические потери от гриппа составляют порядка 10–15 млрд долл. в год [3].
Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов. В зависимости от содержания отдельных протеинов выделяют три серологических типа вируса: А, В и С. Вирус выглядит как сферическая частица с располагающимися на поверхности гликопротеинами: гемагглютинином (Н) и нейраминидазой (N) [4]. Вирус содержит одноцепочечную отрицательную цепь РНК, состоящую из 8 фрагментов, которые кодируют 10 вирусных белков. Фрагменты РНК имеют общую белковую оболочку, которая объединяет их, образуя нуклеопротеид. Нуклеопротеид постоянен по своей структуре и определяет тип вируса (А, В или С). Поверхностные антигены (H и N), напротив, изменчивы и определяют разные штаммы одного типа вируса.
Периодические пандемии, ассоциированные с высокой заболеваемостью и смертностью, связывают в первую очередь с вирусом гриппа А, реже – с вирусом гриппа В. Напротив, грипп С у взрослых протекает, как правило, в бессимптомной форме и практически не влияет на уровень заболеваемости. С учетом антигенных различий поверхностных гликопротеинов вирус гриппа А подразделяется на подтипы: различают 15 видов гемагглютининов (Н1–Н15) и 9 подтипов нейраминидаз (N1–N9). При этом каждое изменение антигенной структуры поверхностных гликопротеинов вызывает развитие новых пандемий и эпидемий.
В последние годы значительную проблему представляют респираторные вирусы, которые вследствие мутаций с образованием новых высокопатогенных подтипов смогли преодолеть межвидовой барьер. Так, в 1997 г. возникла проблема т.н. птичьего гриппа – А/H5N1, а в 2009 и 2016 гг. – свиного (А/H1N1).
Инфицирование вирусами гриппа происходит при вдыхании микрокапель секрета дыхательных путей, образующихся при кашле или сморкании. Цикл репликации длится 4–6 часов. Выделение вируса из дыхательных путей инфицированного человека начинается за 1–2 дня до появления симптомов и прекращается через 5–7 дней после исчезновения клинических проявлений болезни.
В дыхательных путях вирусы прикрепляются к клетке при помощи гемагглютинина, с помощью нейраминидазы разрушают клеточную мембрану слизистой оболочки и проникают внутрь клетки. В результате в клетке нарушаются процессы жизнедеятельности и она сама, используя собственные ресурсы, начинает производить вирусные белки. Одновременно происходит репликация вирусной РНК и сборка вирусных частиц. Новые вирусы высвобождаются при разрушении клетки и поражают другие. Размножение вирусов протекает с исключительно высокой скоростью, что объясняет столь короткий инкубационный период – 1–2 суток.
Клиническая картина гриппозной инфекции включает широкий спектр проявлений – от бессимптомного течения до развития вторичной бактериальной или первичной вирусной пневмонии и иных полиорганных осложнений. Инкубационный период продолжается в среднем 2–7 дней. Типичная гриппозная инфекция обычно начинается с резкого подъема температуры тела (38–40°С), которая сопровождается ознобом, головокружением, болями в мышцах, головной болью и общей слабостью. Температура достигает максимума к концу первых – началу вторых суток болезни. К этому времени все симптомы гриппа максимально выражены. Ринореи, как правило, не наблюдается, напротив, больные часто жалуются на чувство сухости в носу и глотке. В ряде случаев появляется сухой напряженный кашель, сопровождающийся болью за грудиной. Длительность лихорадочного периода составляет в среднем 3–5 дней, общая продолжительность заболевания – 7–10 дней. Снижение температуры тела сопровождается улучшением состояния пациента, однако явления постинфекционной астении могут сохраняться в течение 2–3 недель, что чаще всего наблюдается у пожилых больных. По степени тяжести выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы заболевания. Степень тяжести определяют по выраженности симптомов общей интоксикации (гипертермия, наличие неврологических симптомов, геморрагического синдрома и пр.). В случае легкой формы гриппа температура тела может оставаться нормальной или повышаться не выше 38°С, симптомы инфекционного токсикоза слабо выражены или отсутствуют; среднетяжелая степень характеризуется повышением температуры тела в пределах 38,5–39°С, умеренно выраженным инфекционным токсикозом, слабостью, головной болью. Для тяжелой степени характерно повышение температуры тела до 40–40,5°С, головокружение, бред, судороги, галлюцинации, рвота.
Резюмируя, можно выделить основные клинические признаки гриппозной инфекции: острейшее начало; повышение температуры свыше 38°С; выраженный синдром общей инфекционной интоксикации (вялость, слабость, недомогание и др.); заложенность носа, сухость слизистых оболочек, незначительный ринит, гиперемия конъюнктив; головная боль, боли при движении глазных яблок, миалгия (мышцы ног); признаки трахеита (саднение, «жжение» за грудиной, сухой кашель); геморрагический синдром (носовые кровотечения, геморрагическая сыпь).
К группам риска тяжелого течения гриппа относятся следующие лица [5]:
- младенцы и дети младшего возраста, особенно дети младше 2 лет;
- беременные женщины;
- лица любого возраста с хронической болезнью легких (астма, хроническая обструктивная болезнь легких);
- лица любого возраста с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, с застойной сердечной недостаточностью);
- лица с нарушениями обмена веществ (например, с сахарным диабетом); лица с хроническими заболеваниями почек, хроническими заболеваниями печени, определенными неврологическими состояниями (включая нейромышечные, нейрокогнитивные нарушения, эпилепсию), гемоглобинопатиями или иммунодефицитами либо по причине первичных иммунодефицитов, таких как ВИЧ-инфекция, либо в связи с вторичными состояниями, такими как прием лекарств, подавляющих иммунитет, или наличие злокачественных образований;
- дети, получающие лечение аспирином по поводу хронических заболеваний; лица в возрасте 65 лет и старше; лица с морбидным ожирением.
Одним из наиболее опасных осложнений гриппозной инфекции является пневмония [5]. В настоящее время известно, что пневмония диагностируется у 5–38% пациентов с гриппом А и у 10% – с гриппом В [2].
К особенностям поражения легких при тяжелой гриппозной инфекции относят быстропрогрессирующее развитие пневмонии, острой дыхательной недостаточности (ОДН) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [5]. Согласно данным 2009 г. и появляющихся свидетельств в начале 2016 г., у пациентов с гриппом А/H1N1/09 основной проблемой является развитие прогрессирующей ОДН. Пневмония при гриппе А/H1N1/09 развивается в 50–96% случаев, ОРДС – в 10–40% [6–8].
К другим часто встречающимся осложнениям гриппа A (H1N1) относят вторичную инвазивную бактериальную инфекцию, септический шок, почечную недостаточность, полиорганную недостаточность, миокардит, энцефалит и обострения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, декомпенсацию застойной сердечной недостаточности [5–6].
Пневмония при гриппозной инфекции может быть вызвана непосредственно вирусом (первичная, или вирусная пневмония) или же сочетанной вирусной и бактериальной инфекциями (вторичная, или вирусно-бактериальная пневмония) – развивается, как правило, через несколько дней после заболевания гриппом.
Клиническая картина первичной вирусной пневмонии следующая: через 2–5 дней после типичного начала гриппа внезапно усиливаются кашель, боли в груди, появляется одышка [5]. При аускультации легких выслушивают сухие и влажные хрипы, однако признаки уплотнения легочной ткани зачастую отсутствуют. В тяжелых случаях появляются выраженная одышка, тахипноэ, цианоз, кровохарканье. Апогеем проявления первичного вирусного поражения легких является развитие ОРДС.
При рентгенографии грудной клетки выявляют двусторонние сливные инфильтративные затемнения, расходящиеся от корней легких [9], что может симулировать картину кардиогенного отека легких [5]. Чаще всего наиболее выраженные изменения локализуются в базальных отделах легких. В ряде случаев может наблюдаться небольшой плевральный выпот.
Нередкой ситуацией при гриппозной инфекции является объективная недооценка рентгенологических данных, связанная с разрешающей способностью данного метода. В этой ситуации принципиально проведение компьютерной томографии (КТ), которая является более чувствительным методом для диагностики ВП. При гриппозной пневмонии на КТ выявляют двусторонние инфильтраты в виде «матового стекла» или консолидации, имеющие преимущественно перибронховаскулярное или субплевральное распространение и расположенные в нижних и средних зонах легких.
Классическая вирусно-бактериаль-ная пневмония чаще всего характеризуется появлением фебрильной лихорадки, респираторной симптоматики в виде продуктивного кашля с мокротой, одышки и пр. на фоне некоторого улучшения общего самочувствия через 4–5 дней от начала заболевания (иногда спустя 1–2 недели).
При обследовании выявляют признаки уплотнения легочной ткани, влажные хрипы или крепитацию. Рентгенографическая картина легких при вторичной пневмонии может быть представлена комбинацией диффузных инфильтратов с очагами фокальной консолидации.
Наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilis influenzae [5, 10, 11].
Стоит отметить, что стафилококковая суперинфекция является одной из наиболее частых причин смерти больных, переносящих грипп. Клинически характеризуется признаками нарастающей гипоксемии и стремительным ухудшением состояния пациента.
При госпитализации больного в процессе его первичного обследования в условиях приемного отделения необходимы комплексная оценка его состояния (частота дыхания, пульс, артериальное давление, диурез и пр.), рентгенография органов грудной клетки с целью уточнения характера поражения легких (пневмония, бронхит, ОРДС), обязательное проведение пульсоксиметрии (содержание оксигемоглобина в артериальной крови – SрO2), электрокардиографии (ЭКГ). При тяжелом течении гриппозной инфекции должно осуществляться лабораторное обследование для идентификации возбудителя (полимеразная цепная реакция – ПЦР, метод флуоресцирующих антител – МФА, иммуноферментный анализ – ИФА).
Больных с признаками ОДН (частота дыхания >30 в минуту, SpO2<90%) и органной недостаточности (острая почечная недостаточность, энцефалопатия, коагулопатия и др.) незамедлительно направляют в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Большое значение при ведении больного с предполагаемой гриппозной инфекцией имеют критерии прогрессирования заболевания. К ним относятся [5]: нарастание температуры тела или сохранение высокой лихорадки более 3 дней, появление одышки в покое или при физической нагрузке, цианоз, кровянистая или окрашенная кровью мокрота, боли в груди при дыхании и кашле, артериальная гипотония, изменение психического статуса.
Обследование пациентов с тяжелой пневмонией, развившейся на фоне гриппа, включает следующие мероприятия:
Обзорную рентгенографию органов грудной полости в передней прямой и боковой проекциях. При наличии диагностических возможностей – компьютерную томографию.
Пульсоксиметрию, а при SрO2<90% – исследование газов артериальной крови (PaO2 – парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, PaCO2 – парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, pH, бикарбонаты).
Развернутый общий анализ крови с определением уровня эритроцитов, гематокрита, лейкоцитов, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы.
Биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, печеночные ферменты, билирубин, глюкоза, альбумин) и определение уровней миоглобина, креатинфосфокиназы при подозрении на гриппозную этиологию пневмонии.
Исследование биомаркеров воспалительного ответа (С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин).
ЭКГ в стандартных отведениях.
Культуральное исследование двух образцов венозной крови.
Бактериологическое исследование респираторного образца – мокрота или трахеальный аспират (у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких – ИВЛ).
Экспресс-тесты по выявлению пневмококковой и легионеллезной антигенурии.
Исследование респираторного образца (мокрота, мазок из носоглотки и задней стенки глотки) на грипп методом ПЦР во время эпидемии в регионе, наличии клинических и/или эпидемиологических данных, свидетельствующих о вероятном инфицировании вирусом гриппа.
По показаниям проводят дополнительные лабораторные и инструментальные исследования, в т.ч. исследование свертывающей способности крови, КТ, фибробронхоскопию, ультразвуковые исследования, плевральную пункцию с цитологическим, биохимическим и микробиологическим исследованиями плевральной жидкости и др.
В качестве противовирусных препаратов у пациентов с тяжелым поражением легких в рамках гриппозной инфекции используются ингибиторы вирусной нейраминидазы – осельтамивир и занамивир (см. таблицу). В связи с устойчивостью вируса гриппа A/H1N1/2009 к блокаторам М2-каналов применение амантадина и римантадина в настоящее время нецелесообразно.
У больных тяжелыми формами пандемического гриппа A/H1N1/2009 с развитием ВП выявляется более высокая интенсивность вирусной репликации (вирусная нагрузка) и длительное (7–10 дней) выявление вируса в бронхиальном содержимом. В связи с этим для пациентов, находящихся в критическом состоянии, возможно увеличение дозы противовирусных препаратов (осельтамивир применяется по 150 мг два раза в сутки) и удлинение курса лечения до 7–10 дней [6]. Однако стоит отметить, что доказательств такого подхода в рамках исследований до настоящего времени получено не было.
Необходимо отметить, что противовирусные препараты назначают эмпирически всем пациентам с тяжелой внебольничной пневмонией в период сезонного подъема заболеваемости гриппом в регионе. При этом важно помнить, что назначение препаратов тяжелым пациентам (лечение в условиях ОРИТ) при клинико-эпидемиологических указаниях на гриппозную инфекцию осуществляется вне зависимости от сроков развития заболевания.
Учитывая тот факт, что наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии являются S. aureus и S. pneumoniae при развитии внебольничной пневмонии у пациентов с гриппом, наиболее целесообразна антимикробная терапия, включающая стартовое применение ингибиторозащищенных аминопенициллинов, цефтаролина, цефепима в силу их более высокой антистафилококковой активности [12]. Указанные препараты следует назначать в комбинации с макролидом для внутривенного введения. Альтернативным режимом эмпирической антибиотикотерапии является комбинация респираторного фторхинолона с цефалоспорином III поколения.
В отсутствие положительной динамики в течении заболевания при доказанной стафилококковой инфекции (в случае выявления стафилококков, устойчивых к метициллину), целесообразно назначение препаратов, обладающих высокой антистафилококковой и антипневмококковой активностью, – линезолида, ванкомицина.
За последние годы усилились дискуссии по поводу целесообразности добавления низких доз глюкокортикостероидов (ГКС) в терапию ОРДС больным без септического шока (СШ) в связи с эпидемическими вспышками тяжелой гриппозной инфекции. В нескольких исследованиях было показано, что пролонгированное введение метилпреднизолона в низких дозах (1 мг/кг/сут) наряду со снижением содержания ряда провоспалительных цитокинов в крови и/или в бронхоальвеолярном лаваже приводило к более быстрому приросту коэффициента оксигенации, сопровождающемуся статистически значимым сокращением длительности ИВЛ [13, 14]. При этом пациенты на фоне введения ГКС имели сравнимую с контрольной группой частоту таких побочных эффектов, как бактериальные суперинфекции и кровотечения. В настоящее время осторожное отношение к назначению ГКС при ОРДС связано с неопределенностью временнóго окна для начала терапии, оптимального препарата (гидрокортизон, метилпреднизолон) и режима его дозирования. Поэтому в федеральных документах по ведению больных АГ с тяжелой пневмонией [12] в качестве показаний к применению ГКС рекомендуется использовать следующие факторы: длительность СШ<1 суток, рефрактерный СШ или необходимость использования норадреналина в дозе, превышающей 0,5 мкг/кг/мин. Препаратом выбора является гидрокортизон в дозе 200–300 мг/сут; наиболее обосно-ванным является инфузионный путь введения препарата со скоростью 10 мг/ч после нагрузочной дозы 100 мг. Через 2 суток необходимо оценить эффект от включения ГКС в схему терапии тяжелой пневмонии; длительность их применения не должна превышать 7 дней.
При гриппе следует избегать применения салицилатов (аспирина и продуктов, содержащих аспирин) лицам в возрасте 18 лет и младше вследствие риска развития синдрома Рейе. Предпочтение отдают Ацетаминофену (парацетамол).
В последние годы появляются свидетельства целесообразности применения N-ацетилцистеина при тяжелом вирусном поражении легких [5]. Обоснование его применения связано с тем, что при ОРДС вследствие гриппа важным звеном патогенеза является оксидативное повреждение структур легких, т.е. повреждение, вызываемое активными формами кислорода (свободными радикалами). N-ацетилцистеин обладает выраженными прямым (за счет сульфгидрильных групп) и непрямым (за счет активации синтеза глутатиона) антиоксидантными действиями. В ряде рандомизированных клинических исследований было показано, что применение больными ОРДС высоких доз N-ацетилцистеина (40–150 мг/кг массы тела в сутки) ускоряет разрешение ОРДС, повышает индекс оксигенации и уменьшает длительность респираторной поддержки [15–16].
Большое значение при ведении пациентов с тяжелым поражением легких в рамках гриппозной инфекции представляет интенсивная терапия ОДН. Необходимо при появлении первых признаков дыхательной недостаточности обеспечить ингаляцию кислорода через носовые катетеры или лицевые маски. Начинают со средней скорости потока (5–7 л/мин), при необходимости увеличивая до 10 л/мин, чтобы обеспечить приемлемый уровень оксигенации крови (РаО2 более 60 мм рт.ст., SpО2 выше 90%). В отсутствие показаний к немедленной интубации целесо-образно использовать неинвазивную вентиляцию легких (НВЛ) через ротоносовую маску. Критериями неэффективности НВЛ являются отсутствие уменьшения частоты дыхания и улучшения оксигенации, а также отсутствие снижения уровня PaCO2 (у пациентов с исходной гиперкапнией) в течение 1–2 часов после инициации НВЛ. При наличии показаний перевод на ИВЛ необходимо осуществлять безотлагательно.
Показаниями к переводу пациента с тяжелой пневмонией на ИВЛ [12] являются абсолютные – остановка дыхания, нарушение сознания (сопор, кома), психомоторное возбуждение, нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление <70 мм рт.ст., частота сердечных сокращений <50/мин); относительные – частота дыхательных движений >35/мин, РаО2/FiО2 (фракция кислорода во вдыхаемой смеси) < 150 мм рт.ст., повышение РаСО2>20% от исходного уровня, изменение ментального статуса.
При тяжелой рефракторной гипоксемии (PO2/FiO2<50) пациентам с ОРДС показано проведение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). В настоящее время имеется достаточно данных, свидетельствующих о возможных перспективах данного метода [5, 12, 17].
Важнейшим мероприятием контроля заболеваемости гриппом является профилактическая вакцинация. Применение противогриппозных вакцин у лиц, составляющих группу повышенного риска, является одним из наиболее эффективных способов уменьшения заболеваемости, снижает риск развития осложнений и ведет к значительному уменьшению экономических затрат. Введение гриппозной вакцины с целью профилактики гриппа и его осложнений, в т.ч. внебольничной пневмонии, рекомендуется при наличии высокого риска осложненного течения гриппа.
К группам риска относятся [18]:
- дети с 6 месяцев;
- учащиеся 1–11-х классов;
- лица, обучающиеся в профессиональных образовательных организациях и образовательных организациях высшего образования;
- взрослые, работающие по отдельным профессиям и должностям (работники медицинских и образовательных организаций, транспорта, коммунальной сферы);
- беременные женщины;
- взрослые старше 60 лет;
- лица, подлежащие призыву на военную службу;
- лица с хроническими заболеваниями, в т.ч. с заболеваниями легких, сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими нарушениями и ожирением.
Вакцинация также рекомендуется медицинским работникам, осуществляющим лечение и уход за лицами, входящими в группы высокого риска осложнений гриппа.
Вакцинация гриппозной вакциной проводится ежегодно, оптимальное время для проведения вакцинации – октябрь, первая половина ноября.
