ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Грипп на пороге. Осельтамивир при лечении детей в возрасте 1 года и старше

Л.В. Осидак, Е.А. Смородинцева, О.И. Афанасьева, Е.Г. Головачева, В.В. Гончар, E.В. Образцова, К.А. Столяров, Т.И. Сысоева, А.В. Дорош

НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Показано, что в доковидный период число заболевших острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) детей ежегодно регистрировали примерно на уровне 80–120 тыс. заболеваний на 100 тыс. населения детского возраста (в 3,3 раза выше, чем у взрослых) без тенденции к снижению. При этом частота встречаемости ранее зарегистрированного, а во время пандемии COVID-19 исчезнувшего гриппа у детей была ранее в 1,9–2,8 раза более высокой, чем у всего населения. По данным НЦ по гриппу ВОЗ, в России к 48–49-й неделе 2021 г. вирусы гриппа появляются в циркуляции вновь, прогнозируя эпидподъем этого заболевания наряду с COVID.
Цель исследования: обобщение результатов наблюдения за лечебной эффективностью ингибитора нейраминидазы осельтамивира при гриппе у детей в возрасте 1 года и старше.
Методы. При изучении лечебной эффективности осельтамивира у больных гриппом и ОРВИ под наблюдением находились 434 ребенка в возрасте от года до 17 лет. Этиологию ОРВИ устанавливали при помощи обнаружения антигенов возбудителей в материале из носовых ходов и носоглотки пациентов методом полимеразной цепной реакции или иммунофлуоресцентным экспресс-методом.
Результаты. Включение препарата на ранних сроках заболевания в терапию гриппа способствовало более быстрой ликвидации основных симптомов заболевания (повышенной температуры тела, интоксикации, признаков катарального воспаления в носоротоглотке и гортани детей 1 года и старше) и сокращению длительности выделения вируса гриппа в перечисленных органах. Доказано увеличение эффективности препарата при сочетании его применения с интраназальным введением рекомбинантного интерферона a2b.

Ключевые слова

грипп
ОРВИ
дети 1 года и старше
интерферон α2b
осельтамивир

Введение

В России, согласно данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, в доковидный период число заболевших острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), в т.ч. и гриппом, детей ежегодно регистрировали примерно на уровне 80–120 тыс. заболеваний на 100 тыс. населения детского возраста (в 3,3–6 раз выше, чем у взрослых) без тенденции к снижению [1, 2]. При этом частота встречаемости зарегистрированных случаев гриппа у детей (в пересчете на 100 тыс.) была в 1,9–2,8 раза более высокой, чем у всего населения (табл. 1).

По данным Национального центра по гриппу (НЦГ) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), спектр возбудителей ОРВИ был разным, обусловленным сезоном и возрастом наблюдаемых пациентов: среди дошкольников это адено-, рино-, респираторно-синцитиальный (РС) и парагриппозный вирусы, у школьников – адено- и метапневмовирусы [3, 4]. Примерно в 25–30% случаев, особенно во вновь созданных коллективах (группа ДДУ, первый класс школ), имело место одновременное участие нескольких возбудителей, обусловленное эффектом «перемешивания». Вирус гриппа доминировал у пациентов любого возраста только во время эпидемического подъема гриппа (см. рисунок).

45-1.jpg (297 KB)

Появление в 2019 г. нового возбудителя, SARS-CoV-2, ставшего причиной COVID-19, привело к вытеснению из эпидемической циркуляции других возбудителей ОРВИ, прежде всего вирусов гриппа, и отсутствию эпидемического подъема гриппа зимой 2020–2021 гг. Аналогичная эпидемическая ситуация зарегистрирована ВОЗ и в других странах мира [5, 6].

Наблюдения за этиологией и течением ОРВИ у 853 детей в возрасте от 0 до 17 лет, госпитализированных в два детских стационара (базовых для ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ им. А.А. Смородинцева), позволили сделать вывод, согласно которому в течение эпидемического периода с 41-й недели 2020 по 22-ю 2021 г. регистрируемые острые респираторные заболевания у обследованного контингента пациентов были только негриппозной этиологии (табл. 2).

Среди пациентов доминировали дети первых 2 лет жизни: 384 (45,0%), у которых преобладала регистрация рино-: 59 (24,4%) из 242 ПЦР+, и метапневмо-: 43 (17,8%) вирусных инфекций. Те же инфекции чаще других регистрировались в возрастной группе детей 3–6 лет. У школьников преобладали случаи заболеваний с невыясненной этиологией: 102 (60,7%) из 168 пациентов в возрасте 7–14 лет и 33 (67,0%) из 50 госпитализированных подростков 15–17 лет. Из доказанных возбудителей у них также преобладал риновирус – 21 (31,8%) из 66 ПЦР+ обследованных детей в возрасте 7–14 лет и 10 (58,8%) из 17 ПЦР+ подростков. При этом следует отметить, что участие в этиологии ОРВИ у детей в возрасте 0–2 и 3–6 лет SARS-CoV-2 вируса не было значимым: 12 (4,95%) из 242 ПЦР+ обследованных в возрасте 0–2 лет, 4 (3,25%) среди детей в возрасте 3–6 лет. Его роль повышалась при развитии заболеваний у пациентов более старшего возраста: 6 (9,1%) из 66 ПЦР+ детей в возрасте 7–14 лет и 3 (17,64%) из 17 ПЦР+ подростков.

Вместе с тем в 2020–2021 гг., по данным ВОЗ, вирусы гриппа как B, так и А не исчезли из циркуляции, а их спорадическая активность была зарегистрирована во многих странах мира [5, 6].

С августа–сентября 2021 г. вирусы гриппа начали также выявляться у заболевших и в системе Сигнального надзора (СН) за гриппом у больных в России [7]. А уже в ноябре 2021 г., по данным НЦГ ВОЗ в России при НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева Минздрава России, во многих городах страны был зарегистрирован рост частоты диагностирования гриппа A(H3N2), По данным Еженедельного национального бюллетня по гриппу и ОРВИ, за 49-ю неделю 2021 г. уровень заболеваемости населения ОРВИ и гриппом в целом по стране повысился по сравнению с предыдущей неделей и, составив 109,9 на 10 тыс. населения, стал выше базовой линии (70,0) на 57,0% и выше еженедельного эпидемического порога на 48,5%. При исследовании материалов лабораторными методами от 6189 больных гриппом и ОРВИ зарегистрировано 927 (15,0%) случаев гриппа, в т.ч. 886 случаев гриппа A(H3N2), антигенный состав которых подобен референс-штамму A/Камбоджа/e0826360/2020 (H3N2), входящему в состав вакцин, рекомендованных ВОЗ для Северного полушария на сезон 2021–2022 гг. Кроме того, в НЦГ Москвы доказано наличие чувствительности у 26 выделенных вирусов гриппа А(H3N2) к ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир, занамивир).

В ноябре появилось сообщение СDC CША о вспышке гриппа A(H3N2) в университетском городке в Мичигане [8]. Эти факты говорят о том, что уже в ближайшие месяцы в стране может развиться очередная эпидемия гриппа.

Кроме того, Всемирная организация здравоохранения животных (МЭБ) сообщила об учащении развития вспышек птичьего гриппа среди диких и домашних птиц, которые с мая этого года были зарегистрированы более чем в 40 странах. В октябре того же года было зарегистрировано почти 16 тыс. случаев птичьего гриппа, что предполагает повышенный риск циркуляции вируса [9].

Способность вирусов гриппа к антигенной изменчивости в виде дрейфа (точечных мутаций в гене в пределах подтипа, вызывающих ежегодные подъемы заболеваемости) или шифта (только у вирусов гриппа типа А – изменение структуры HA, и/или NA) определяет высокую восприимчивость населения и основные эпидемиологические особенности этой инфекции: повсеместное распространение, короткие интервалы между эпидемиями (1–2 года для гриппа А и 2–4 для гриппа В), вовлечение в эпидемический процесс всех возрастных групп населения. Отсутствие специфического иммунитета к шифтовым вариантам вируса гриппа типа A приводит к быстрому распространению инфекции по всему миру с увеличением числа тяжелых форм заболевания и летальных исходов, что наблюдалось во время пандемии гриппа в 2009 г. и во время эпидемического подъема гриппа в сезон 2015–2017 гг. [10, 11].

Патогенез гриппа слагается из комплекса процессов, развивающихся одномоментно или последовательно друг за другом на всех этапах репродукции возбудителей, и последующего их распространения по организму, основные из которых – это:

1. Адсорбция и внедрение вирусов гриппа в эпителиальные клетки респираторного тракта (входные ворота инфекции) при условии наличия в них специфических клеточных рецепторов, представленных для вируса гриппа сиаловыми кислотами гликопротеидов [12]. Репродукция новых вирионов сопровождается цитопатическим (по отношению к клеткам) эффектом, их разрушением и отторжением вместе с вновь образующимися вирусами.

2. Проникновение патогенов, продуктов окислительно-метаболических процессов и разрушенных эпителиальных клеток в русло крови (вирусемия, токсинемия) с развитием вазопатии (системных токсических или токсико-аллергических реакций) [13, 14].

3. Доказана возможность развития эндотелиоза (альтеративной воспалительной реакции) в виде клеточного некроза и апоптоза, повышения проницаемости капилляров, а в наиболее критических случаях – и циркуляторных нарушений при репродукции вирусов гриппа в клетках эндотелия кровеносных сосудов [15].

Возможно развитие геморрагического капилляротоксикоза, микротромбоэмболий, которые в виде застойного полнокровия головного мозга и мелких кровоизлияний в эпикард, плевру, легкие и другие органы с глубокими гемодинамическими расстройствами считаются постоянной находкой при патологоанатомическом исследовании умерших от гриппа в первые дни болезни [16].

Основной принцип успеха терапии гриппа – раннее начало сразу же при появлении первых симптомов заболевания с учетом выраженности, тяжести течения и локализации процесса, наличия осложнений, а также возраста и преморбидного фона пациента.

Следует, к сожалению, отметить, что выбор этиотропных препаратов для лечения гриппа у детей раннего возраста весьма мал. Это препараты рекомбинантного интерферона α2b (ИФН-α2b, разрешен с рождения), а также рекомендуемые детям в возрасте ≥1 года осельтамивир (суспензия) и полимерный препарат Орвирем (римантадин+альгинат натрия) в сиропе [17].

С появлением нового антигенного варианта вируса гриппа – возбудителя пандемии 2009 г., резистентного к общепринятому противовирусному препарату ремантадину, спасением оказались препараты селективного действия – ингибиторы нейраминидазы, блокирующие ключевой фермент репликации вирусов гриппа А, и В-нейраминидаза, контролирующая процессы инфицирования клеток хозяина и выхода из них вирионов. Один из них – осельтамивира фосфат (Ф. Хоффманн-Ля Рош, Швейцария), является «пролекарством», который в организме превращается в осельтамивира карбоксилат – ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типов A и B. FDA (Food and Drug Administration) в 2012 г. одобрило применение препарата для лечения гриппа у младенцев в возрасте от 2 недель и старше [18].

С целью лечения гриппа препарат получили более 90 млн людей, включая примерно 30 млн детей более чем 80 стран. На основании предписания ВОЗ препараты ингибиторов нейраминидазы входят в стратегический резервный фонд большинства стран Европейского Союза для профилактики и лечения гриппа при пандемии [19].

Цель настоящего исследования: обобщение результатов наблюдения над лечебной эффективностью осельтамивира (моно или в сочетании с рекомбинантным ИФН-α2b, вводимым интраназально), при гриппе у детей ≥1 года жизни, выполненных сотрудниками отделения РВИ у детей ФГБУ НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева.

Методы

Препараты этиотропного действия:

  • ингибитор нейраминидазы осельтамивир (Швейцария) Регистрационный номер капсул П № 012090/01, порошка для приготовления суспензии для приема внутрь ЛС-000550. В России разрешен к применению с лечебной целью детям ≥1 года жизни. Пациенты получали осельтамивир в двух лекарственных формах (в капсулах или в суспензии): при массе тела менее 15 кг – 30 мг, от 15 до 23 кг – 45 мг, в капсулах не больше 75 мг 2 раза в сутки в течение 3–5 дней.
  • рекомбинантный ИФН-α2b (Грип-пферон) капли и спрей назальные (ООО «Фирн-М», Москва). В 1 мл препарата содержится не менее 10 тыс. МЕ ИФН, а также антиоксидант трилон-В и биологически совместимый полимер повидон-8000 [20].

Этиологию заболеваний определяли в материале из носовых ходов и носоглотки с помощью методов ПЦР (ОТ-ПЦР в режиме реального времени) c использованием комплекта реагентов по протоколу CDC) и ИФЛ-диагностики с помощью стандартных препаратов флуоресцирующих антител [21]. Статистическая обработка полученных данных проводилась на ПК Pentium IV с использованием прикладных программ Microsoft Excel 7,0, Stat Soft Statistica v 6.0

Исследование лечебной эффективности осельтамивира при гриппе у 434 детей осуществлялось сотрудниками ФГБУ в течение 2009–2019 гг. в соответствии с федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 01.09.2010 (с ред. от 01.01.2017) и Правилами Надлежащей клинической практики государств – членов ЕАЭС (Евразийский Экономический Союз).

Результаты

Прежде всего сравнили эффективность препарата при гриппе (55 человек ≥5 лет) и ОРВИ негриппозной этиологии (67 детей). Всего осельтамивир получили 74 человека, 48 детей вошли в состав групп сравнения, получив базовую патогенетическую терапию, назначаемую и пациентам основных групп.

Доказано, что применение ингибитора нейраминидазы осельтамивира оказалось эффективным при лечении детей с гриппом, тогда как при ОРВИ негриппозной этиологии его эффективность оказалась незначительной (табл. 3).

47-1.jpg (109 KB)

Проведенная оценка безвредности применения осельтамивира для больных при помощи динамики показателей клинического анализа крови, общего анализа мочи и рутинных биохимических показателей (содержание мочевины, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови) не выявила нежелательного воздействия препарата на обследованных пациентов, что было доказано и ранее [22].

В наших исследованиях доказано, что тяжелые и осложненные формы гриппа развивались в основном у лиц с низким содержанием ИФН, особенно во входных воротах инфекции [23], что стало показанием к проведению исследования эффективности сочетанного применения осельтамивира и препарата рекомбинантного ИФН-α2b, вводимого интраназально (табл. 4).

48-1.jpg (133 KB)

Эти наблюдения осуществлялись в основном в эпидемические подъемы гриппа. В состав сравниваемых групп вошли 312 детей в возрасте от 1 до 17 лет с верифицированным гриппом. После рандомизации 129 пациентов получили осельтамивир, 93 – сочетание осельтамивира с рекомбинантным ИФН-α2b, вводимым интраназально, 90 детей, вошедших в состав группы сравнения, патогенетически направленную базисную терапию, которую получали и пациенты остальных групп. Преобладали дети первых 6 лет жизни с гриппом типа А(H1N1)pdm, поскольку этот контингент доминировал при госпитализации как в начале, так и в конце исследований.

Клинические проявления заболеваний, имевших преимущественно среднетяжелую степень тяжести течения, зависели от возраста детей и нозологического диагноза. Но во всех случаях доминировали признаки грппа. В 100% случаев имело место острое начало с повышением температуры тела ≥38°С на фоне других проявлений интоксикации (слабость, недомогание, адинамия, снижение аппетита, у школьников – головная боль). У пяти детей регистрировали носовые кровотечения. Катаральные проявления в носоглотке детей были представлены в основном симптомами ринита и фарингита (табл. 5). У каждого четвертого имелись симптомы ОСЛТ (сухой навязчивый болезненный, часто лающий кашель, осиплость голоса). Этиотропные препараты назначали сразу после поступления ребенка в стационар.

48-2.jpg (165 KB)

Включение препарата в терапию детей способствовало более быстрому выздоровлению. Имело место статистически значимо доказанное положительное влияние препарата на продолжительность как температурной реакции (максимальной и общей) и интоксикации, так и признаков катарального воспаления в носо/ротоглотке и гортани, а также общей продолжительности заболевания.

При этом более выраженный результат получен при введении осельтамивира в комплексе с ИФН-α2b (табл. 6).

Кроме того, показано статистически значимо более выраженное влияние осельтамивира, особенно при сочетании с интраназальным введением рекомбинантного ИФН-α2b, на сокращение вирусовыделения возбудителя гриппа в носо/ротоглотке пациентов (табл. 7).

49-1.jpg (193 KB)

Ни в одном из случаев не развивалось каких-либо побочных эффектов на введение препарата, даже среди детей с проявлениями дермато- и респираторного аллергозов, что подтверждалось не только клинически, но и динамикой лабораторных показателей.

Заключение

Таким образом, проведенное многоэтапное клинико-лабораторное исследование эффективности и безопасности ингибитора нейраминидазы осельтамивира при лечении детей в возрасте 1 года и старше показало возможность использования данного препарата при гриппе, подъем заболеваемости которого неминуемо будет в эпидемический сезон 2021–2022 гг. и в последующем. Оптимально сочетанное применение с рекомбинантным ИФН-α2b, который вводят интраназально.

Включение этого комплекса на ранних сроках заболевания в терапию гриппа способствует более быстрой ликвидации основных симптомов заболевания (повышенной температуры тела, интоксикации, признаков катарального воспаления в носо/ротоглотке и гортани) и таким образом способствует более быстрому выздоровлению.

Список литературы

1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь–декабрь 2016 и 2017 гг. в Российской Федерации. Федеральная служба РФ по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2018;1:75–7.

2. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь–декабрь 2018 г. в Российской Федерации. Федеральная служба РФ по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2019;1:75–7.

3. Соминина А.А., Смородинцева Е.А., Столяров К.А., Мельникова А.А., Совершенствование системы надзора за гриппом в Российской Федерации: основные результаты сигнального надзора за гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2017;16(1):7–15.

4. Осидак Л.В., Дондурей Е.А., Образцова Е.В. и др. ОРВИ. Структура заболеваемости и современные подходы к терапии ОРВИ у детей. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2019;3:33–8.

5. Weekly Epidemiological Record. 2021;96(42):241–64.

6. Update WHO№407 от 22.11.2021 URL: https://www.who.int/teams/global-influenza-programme/surveillance-and-monitoring/influenza-updates/current-influenza-update.

7. Еженедельный национальный бюллетень по гриппу и ОРВИ за 49 неделю 2021 г. (06.12.21–12.12.21), Ситуация в России. Резюме.

8. Delahoy M.J., Mortenson L., Bauman L., et al. Influenza A(H3N2) Outbreak on a University Campus – Michigan, October-November 2021. MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1712–14. doi: 10.15585/mmwr.mm7049e1.

9. Dawood F.S., at al. Emergence of a novel swine-origin influenza a (H1N1) virus in Humans (Novel Swine ORIGI Influenza A(H1N1) Virus investigation Team. N Engl J Med. 2009;25:2605–15. Doi: 10.1056/NEJMoa0903810.

10. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010. СПб., М., Сочи, 2010. 98 с.

11. Азаренок А.А. и др. Способность вирусов гриппа и их поверхностных белков стимулировать апоптоз и некроз клеток эндотелия in vitro. Цитология. 2013;55(6):430–35.

12. Жилинская И.Н. и др. Репродукция вируса гриппа в клетках эндотелия кровеносных сосудов человека. Вопросы вирусологии. 2012;2:20–3.

13. Львов Д.К. Малышев Н.А., Колобухина Л.В. и др. Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом А/Н1N1swl: клиника, диагностика, лечение: методические рекомендации. М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, 2009. 18 с.

14. Азаренок А.А. Роль вируса гриппа и его поверхностных белков в развитии дисфункции клеток эндотелия. Дисс. канд. мед. наук. СПб., 2014.

15. Жилинская И.Н., Лапина Л.А., Оберган Т.Ю. и др. Активация фибринолиза белками вирусов гриппа человека и птиц. Тромбоз, гемостаз и реология. 2011;4(48):70–78.

16. Цинзерлинг В.А. Патоморфология гриппозной инфекция. В кн: Грипп: современное состояние проблемы. Под ред. О.И. Киселева, Л.М. Цыбаловой, В.И. Покровского. М., 2012. С. 283–314.

17. Осидак Л.В., Головачева Е.Г., Афанасьева О.И. и др. Лечим ОРВИ у детей раннего возраста. Фарматека. 2020;27(9):42–49.

18. Gubareva L.V., Kaiser L., Hayden F.G. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet. 2000;355(9206):827–35. Doi: 10.1016/S0140-6736(99)11433-8.

19. Siedler K., Skopnik H. Oseltamivir for treatment of influenza in infants less than one year: a retrospective analysis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2010;29:495.

20. Осидак Л.В., Афанасьева О.И, Головачева Е.Г., и др. Рекомбинантный интерферон α-2b (Гриппферон) в терапии и профилактике ОРВИ. Фарматека. 2020;27(1):80–91.

21. Сборник методических рекомендаций по выделению вирусов, ИФ и ПЦР-диагностике гриппа, вводу данных сигнального надзора в системе online. СПб., 2011. 68 с.

22. Афанасьева О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей: Дисс. докт. мед. наук. СПб., 2011.

23. Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Осидак Л.В., и др. Показатели цитокинового статуса у детей с ОРВИ на фоне терапии интраназальными препаратами интерферона. Детские инфекции 2021;20(4):6–12.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Людмила Викторовна Осидак, д.м.н., профессор, ведущий науч. сотр. отделения респираторных вирусных инфекций у детей, НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева, Санкт-Петербург, Россия; Lvosidak@mail.ru">href="mailto:Lvosidak@mail.ru">Lvosidak@mail.ru

ORCID: 
Л.В. Осидак, https://orcid.org/0000-0003-1140-3158
О.И. Афанасьева, https://orcid.org/0000-0002-1229-171X
Е.А. Смородинцева, https://orcid.org/0000-0002-5002-0523
Е.Г. Головачева, https://orcid.org/0000-0002-1934-7288
Е.В. Образцова, https://orcid.org/0000-0001-8762-6724
К.А. Столяров, https://orcid.org/0000-0002-1765-2799

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.