Введение
Согласно Римским критериям III (Rome III classification), больные функциональной диспепсией (ФД) подразделяются на две основные субкатегории пациентов, имеющих один из двух различающихся синдромов: эпигастральной боли (ЭБС) и пост-прандиальный дистресс-синдром (ПДС) [1, 2]. У части больных имеется перекрест симптомов обеих синдромов, что указывает на определенную условность в подразделении больных на эти субкатегории [3, 4]. Эта услов- ность подчеркивается и результатами последних исследований. До недавнего времени существовало предположение, не подкрепленное конкретными исследованиями, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются в основном эффективными при ЭБС, в то время как пациенты с ПДС долж-ы получать преимущественно прокинетики [6]. В настоящее время убедительно показано, что ослабление клинических проявлений ПДС также может быть обусловлено применением ИПП [7]. Такой подход к терапии больных обусловлен концепцией потенциальной роли кислоты в патогенезе ФД, основанной на следующих доказательств: а) увеличении экспозиции кислоты в желудке; б) снижении дуоденального клиренса кислоты; в) развитии гиперчувствительности к кислоте; г) развитии кислотообусловленных нарушений моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) [8]. Так, Lee и соавт. [9] установили, что у части (64 %) больных ФД увеличение экспозиции соляной кислоты в ДПК ассоциируется с развитием более выраженных симптомов, чем у пациентов с нормальной экспозицией. Теми же авторами показано, что ацидификация ДПК индуцирует нарушение моторики желудка: ингибирование проксимальной релаксации желудка в ответ на поступление пищи, проксимальное расслабление и увеличение чувствительности желудка к его растяжению [10]. Эвакуация содержимого желудка в ранней фазе постпрандиального периода у больных ПДС увеличивает сенсибилизацию рецепторов ДПК к кислоте, а следствием этого нарушенного висцерального восприятия являются торможение дуоденальной моторики [11] и задержка опорожнения желудка [8].
Рис. Оценка среднего индекса симптомов диспепсии до и после терапии Омезом Д
В этих условиях супрессия кислотообразования уменьшает выраженность симптома постпрандиального переполнения [12]. Однако назначение ИПП (пантопразола) больным ФД в течение 2 недель, хотя и существенно снизило гиперчувствительность ДПК к кислоте в сравнении с плацебо, не привело к компенсации нарушений моторики ДПК и желудка [13]. Поскольку применение ИПП снижает гиперчувствительность ДПК к кислоте, но не обеспечивает полноценную нормализацию моторики ДПК и желудка, напрашивается вывод о возможности использования комбинации ИПП и прокинетика в терапии ФД. Данный подход обоснован и тем обстоятельством, что ИПП (омепразол и лансопразол, но не рабепразол) могут задерживать эвакуацию твердой пищи из желудка (возможно, за счет снижения гидролиза пищи, обусловленного ингибированием активностипепсиногена кислотосупрессивными агентами) [14]. На практике это было реализовано Ghosh и соавт. [15], использовавших комбинацию фиксированных доз рабепразола и итоприда в 4-недельной терапии больных ФД, имеющей перекрест с неэрозивной формой гастроэзофагеальной реф люксной болезни. Авторами установлена высокая эффективность этой комбинации, проявившаяся исчезновением симптомов у 93 % пациентов из указанной категории больных ФД.
Исходя из вышесказанного, нами была изучена эффективность терапии больных ФД фиксированной комбинацией прокинетика (домперидон) и ИПП (омепразол). Цель исследования состояла в оценке эффективности препарата Омез Д (фиксированная комбинация домперидона и омепразола) в купировании симптомов у больных ФД.
Материал и методы
Критерии включения больных в исследование: соответствие критериям ФД, изложенным в Римском консенсусе III для обоих вариантов заболевания [1, 2].
Дизайн исследования
Эндоскопия. Всем пациентам до начала терапии проведено эндоскопическое исследование с целью исключения органических заболеваний пищевода, желудка и ДПК.
Ультразвуковое исследование. Всем пациентам, включенным в исследование, проведено УЗИ желчевыводящих путей и поджелудочной железы для исключения поражений этих органов.
Исследование симптомов ФД. Общий индекс для каждого симптома (чувство постпрандиального переполнения или распирания, чувство быстрого насыщения, боль или жжение в эпигастральной области) определялся как сумма показателей частоты, времени возникновения и интенсивности эпизодов. Минимальный показатель равялся 0, максимальный – 10 баллам.
Терапия. Пациенты, включенные в исследование, получали Омез Д по 1 капсуле 2 раза в день за 20 минут до еды в течение 4 недель.
Статистическая обработка и анализ
Математическая обработка результатов проведена с использованиемстатистической программы SPSS 17.0. Сравнение показателей в исследуемыхгруппах проведено на основе расчета 95 % доверительного интервала для различий, анализ – с использованием двух методов: с учетом пациентов, завершивших протокол исследования (per protocol, PP), и среди всех пациентов, включенных в исследование (intention-to-treat, ITT)
Результаты
Популяция пациентов, включенных в исследование
В исследование вошли 60 пациентов обоего пола – 42 % (25 человек) мужчин и 58 % (35 человек) женщин в возрасте от 19 до 43 лет (ITT), полностью соответствовавших критериям включения. У 32 пациентов диагностирован ЭБС, у 19 – ПДС, у 9 – перекрест ПДС и ЭБС. Поскольку все пациенты завершили протокол, в анализ по ITT и PP включены 60 человек.
Таблица Сравнение средних величин суммарных показателей симптомов у больных ФД дои после проведенной терапии (критерий парных выборок)
Оценка симптомов
Боль или жжение в эпигастральной области. Данный симптом до начала терапии испытывал 41 человек (32 – с наличием ЭБС, 9 – с перекрестом ПДС и ЭБС), что составило 68 % больных, включенных в исследование, с колебаниями индекса от 1 до 8 баллов (в среднем 5,02 ± 1,62 балла).
После проведения терапии Омезом Д боль полностью исчезла у 7 пациентов из 41 (17 %), снизилась на 3 и более баллов у 22 (53 %) человек, на 1–2 балла – у 12 (30 %; см. таблицу); размах колебаний от 0 до 4 баллов, среднее значение индекса боли – 1,73 ± 1,16 балла.
Чувствопереполнения.Симптом имел место у 25 пациентов, из которых у 19 диагностирован ПДС, у 6 – перекрест ЭБС и ПДС, что составило 42 % от всех больных, включенных в исследование. Индекс этого симптома до начала терапии составил 7,52 ± 0,96 балла, размах колебаний от 6 до 10 баллов.
После проведения терапии Омезом Д чувство переполнения полностью исчезло у 3 пациентов из 25 (12 %), снизилось на 3 балла у 12 (48 %) человек, на 1–2 балла у 8 (32 %). У 2 пациентов отмечен неудовлетворительный результат терапии (индекс остался прежним у 1, повысился на 1 балл у 1). Индекс симптома после окончания терапии составил 3,88 ± 2,55 балла; размах колебаний от 0 до 8 баллов.
Чувство быстрого насыщения. Симптом наблюдался у 20 пациентов, из которых у 16 больных диагностирован ПДС, а у 4 – перекрест ЭБС и ПДС, что составило 33 % от всех пациентов, включенных в исследование. Индекс симптома до начала терапии составил 4,15 ± 1,23 балла; размах колебаний от 2 до 6 баллов.
После проведения терапии Омезом Д чувство быстрого насыщения полностью исчезло у 3 пациентов из 20 (15 %), снизилось на 3 балла у 5 (25 %) человек, на 1–2 балла у 9 (45 %). У трех пациентов отмечен неудовлетворительный результат терапии (индекс остался прежним у двух; повысился на один балл у одного). Индекс симптома после окончания терапии составил 1,90 ± 1,48 балла; размах колебаний от 0 до 5 баллов. Проведено сравнение средних величин суммарных показателей симптомов до и после терапии Омезом Д с использованием критерия парных выборок. Как видно из приведенной таблицы, все средние величины индексов симптомов достоверно снизились после проведенной 4-недельной терапии Омезом Д в сравнении с аналогичными показателями до начала терапии (см. рисунок).
Обсуждение результатов
Подразделение пациентов ФД на группы, основанное на наличии того или иного ведущего симптома, кажется весьма естественным, однако имеет значительные ограничения на практике. Классификация, основанная на наличии симптомов, подразумевает существование ощутимых различий как в их происхождении, так и в предлагаемых средствах лечения. До сих пор результаты терапии больных ФД, основанной на купировании симптомов, являются противоречивыми [16, 17]. В опубликованной в 2011 г. работе указывается, что Римским критериям III, подразделившим ФД на два самостоятельных синдрома, соответствовали менее половины всех больных, включенных в исследование [4]. Авторы показали, что из 912 пациентов ЭБС как самостоятельный синдром обнаруживался у 18 %, ПДС – у 16 % больных, что в сумме составило лишь 44 %. Из оставшейся когорты у 26 % пациентов одновременно обнаружены симптомы ЭБС и ПДС, а у 40 % симптомы не соответствовали Римским критериям III [4].
Наше исследование подтвердило гетерогенность популяции больных ФД при попытке их подразделения на два основных синдрома соответственно Римским критериям III. Картина заболевания у 53 % пациентов соответствовала критериям ЭБС как единственного проявления ФД, у 32 % – ПДС, а у 15 % – комбинации ПДС и ЭБС. Вероятным объяснением существования группы пациентов с комбинацией основных синдромов ФД является взаимосвязь между патогенетическими механизмами, включающими нарушения моторики желудка и ДПК в ответ на увеличение дуоденальной экспозиции кислоты у одного и того же пациента. Развитие сенсибилизации рецепторов ДПК к кислоте и появление боли даже при небольшой ее экспозиции (нарушение висцерального восприятия) реализуются появлением симптомов постпрандиального переполнения и быстрого насыщения, вероятно, обусловленных торможением дуоденальной моторики [11] и задержкой опорожнения желудка [8]. В подтверждение приведенных фактов приведем результаты исследования Hsu и соавт. [6]. Использовав метод логистического регресса, авторы убедительно показали, что подразделение пациентов в соответствии с двумя синдромами Римских критериев III и, соответственно, выбор препарата (ИПП или прокинетик) в зависимости от принадлежности к тому или иному подтипу ФД не являются предикторами ответа на терапию. Пациенты независимо от их принадлежности к подтипу ФД (ЭБС или ПДС) были рандомизированы в две равные когорты, получавшие или прокинетик (мозаприд), или ИПП (лансопразол) за 30 минут до приема пищи в течение 2 недель. Из 256 больных с признаками ЭБС 134 пациента были рандомизированы к терапии лансопразолом, а 122 – к терапии мозапридом. В подгруппе пациентов, полностью соответствовавшей критериям ПДС (161 человек), 78 больных получали лансопразол, а 83 – мозаприд. Авторами исследования сделаны обескураживающие выводы, свидетельствующие об отсутствии доказательств в пользу выбора фармакотерапии при подразделении пациентов на две основные группы по классификации Рим-III. Поскольку ответ на терапию лансопразолом и мозапридом не различался у больных ЭБС или ПДС, исследователями было высказано справедливое сомнение в полезности подразделения пациентов с ФД в клинической практике на субтипы в соответствии с Римскими критериями III [6]. Van Kerkhoven и соавт. [4] также полагают, что подразделение пациентов с ФД на 2 подтипа не оказывает влияния на выбор терапии.
В связи с указанными обстоятельствами мы полагаем, что применение фиксированных комбинаций прокинетика и ИПП является патогенетически обоснованным шагом при выборе оптимальной терапии больных ФД. У значительной части пациентов в нашем исследовании использование Омеза Д независимо от принадлежности к тому или иному подтипу ФД обусловило редукцию основных симптомов: эпигастральной боли, распирания (переполнения), быстрого насыщения. Вполне возможно, что такой эффект обусловлен воздействием комбинированного препарата на взаимосвязанные механизмы патогенеза симптомов – сенсибилизацию рецепторов слизистой оболочки ДПК к кислоте, нарушение висцерального восприятия, развитие кислотообусловленных нарушений моторики и ДПК, имеющих место у больных ФД независимо от принадлежности к той или иной группе по Римским критериям III.
