Введение
Согласно определению Монреальского консенсуса-2006, «гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это состояние, развивающееся в случаях, когда заброс содержимого желудка в пищевод вызывает у больного причиняющие неудобство симптомы и/или приводит к развитию осложнений» [1]. Согласно определению Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), ГЭРБ представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем – цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Барретта [ПБ] [2].
На сегодняшний день выделяют две формы ГЭРБ [2]: неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ), составляющую 60–65% всех случаев, и эрозивную рефлюксную болезнь (ЭРБ), выявляемую у 30–35% пациентов. Анализ эпидемиологических исследований демонстрирует, что распространенность симптомов ГЭРБ среди взрослого населения достигает 40% [2]. В России распространенность ГЭРБ составляет в среднем 13,3% [3], однако в Московском регионе достигает 23,6%, что является одним из самых высоких показателей среди западной популяции [4].
Мета-анализ популяционных исследований, проведенных к 2010 г., показал, что при еженедельном наличии симптомов ГЭРБ риск развития аденокарциномы пищевода увеличивается примерно в 5 раз [5]. Считается, что у предрасположенных лиц патологический гастроэзофагеальный рефлюкс может приводить к эрозивному эзофагиту, а затем к формированию кишечной метаплазии (ПБ) вследствие нарушения процессов физиологической регенерации слизистой оболочки пищевода. Как правило, аденокарцинома развивается только как осложнение ПБ, который служит следствием хронической ГЭРБ. При этом у пациентов с ПБ риск развития аденокарциномы пищевода в 30–125 раз выше, чем в общей популяции [6].
Суточная рН-импедансометрия позволяет с высокой точностью устанавливать диагноз ГЭРБ путем выявления патологических рефлюксов в пищеводе, что имеет особое значение в случае предполагаемой НЭРБ. Кроме того, с помощью рН-импедансометрии можно определить, есть ли связь имеющихся у пациента симптомов (как пищеводных, так и внепищеводных) с рефлюксами, а также оценить эффективность проводимой антисекреторной терапии, что также важно в случаях осложненного течения ГЭРБ, т.е. при ПБ [7].
Согласно рекомендациям РГА, план обследования пациентов с ГЭРБ включает проведение манометрии пищевода [2]. Манометрическое исследование в первую очередь становится актуальным при неэффективной или недостаточно эффективной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), особенно в случае решения вопроса об антирефлюксном хирургическом лечении пациентов с различными формами ГЭРБ и ПБ [7, 8]. При персистирующих симптомах ГЭРБ манометрия позволяет выявлять различные моторные расстройства пищевода, кроме того – исключать другие его заболевания, сопровождающиеся схожей с ГЭРБ симптоматикой, а также помогает оценивать в динамике эффективность терапии, направленной на коррекцию моторных нарушений [7, 9].
Цель исследования – проследить закономерности изменения основных показателей рН-импедансо- и манометрии пищевода высокого разрешения (МПВР) у пациентов с НЭРБ, ЭРБ и ПБ по сравнению со здоровыми лицами.
Материал и методы
В лаборатории функциональных методов исследования в гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова на базе отделения гастроэнтерологии и паллиативной терапии НУЗ ЦКБ № 2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД проспективно были обследованы 35 пациентов, в т.ч. 11 – с НЭРБ, 8 – с ЭРБ, 6 – с ПБ, и 10 здоровых лиц, составивших контрольную группу (КГ). В гендерной структуре преобладали мужчины (n=21) по сравнению с женщинами (n=14). Средний возраст обследованных пациентов составил 47±13 лет (табл. 1).
Распределение пациентов на группы базировалось на основании предъявленных жалоб, анамнеза заболевания, результатов эзофагогастродуоденоскопии (в случаях подозрения на ПБ с множественной 4-квадрантной биопсией измененной слизистой оболочки), а также данных суточного рН-импеданс-мониторирования.
В соответствии с протоколом исследования всем пациентам проведена суточная рН-импедансометрия и МПВР.
Для проведения 24-часовой рН-импедансометрии использован амбулаторный рН-рекордер для суточной рН-импедансометрии OHMEGA (Medical Measurement Systems, Нидерланды). Мониторирование всем пациентам проведено без назначения ИПП (в случаях приема ИПП с их отменой не менее чем за 72 часа до исследования).
Первичной целью суточного рН-импеданс-исследования стала диагностическая. Критериями диагноза ГЭРБ считались показатели рН-анализа, такие как процент времени с рН<4 за сутки >4,5%, количество кислых рефлюксов (с рН<4) выше 50, обобщенный показатель DeMeester > 14,72, наличие связи симптомов с рефлюксами [10]. На основании данных критериев 25 пациентов из 35 были отнесены в целом к группе с ГЭРБ с распределением на подгруппы НЭРБ, ЭРБ и ПБ в соответствии с результатами эзофагогастродуоденоскопии (с биопсией при подозрении на ПБ).
Согласно цели исследования, также по результатам суточной рН-импе-дансометрии в представленных группах пациентов проведен сравнительный анализ таких показателей, как количество кислых рефлюксов (с рН<4), процент времени с рН<4 за сутки, время химического пищеводного клиренса и средний ночной базальный импеданс.
Для проведения манометрии высокой разрешающей способности использован твердотельный катетер с 36 круговыми датчиками давления, расположенными на расстоянии 1 см друг от друга. Исследование всех пациентов проведено в отсутствие приема препаратов, влияющих на моторную функцию пищевода. Использована стандартная методика с 10 глотками воды по 5 мл в положении пациента лежа на спине. Оценка двигательной функции пищевода и его сфинктерного аппарата произведена путем анализа автоматически рассчитанных параметров – IRP, DCI, CDP, DL, Breaks (табл. 2) с последующей оценкой результатов, согласно Чикагской классификации III пересмотра (2015, табл. 3) [11].
Статистическая обработка результатов проведена с помощью специализированного программного обеспечения MedCalc (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Проверка статистических гипотез осуществлена с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни и параметрического критерия Фишера. Полученные результаты расценивались как достоверные при р<0,05.
Результаты
Сравнительные данные по результатам 24-часовой рН-импедансометрии
Изначальным критерием для лиц КГ, определяющим принадлежность к данной группе, считалось в т.ч. количество кислых рефлюксов за сутки в пределах 50 [10]. В среднем у лиц КГ количество рефлюксов с рН<4 составило 20. В остальных группах данный показатель превышал нормальные значения. При сравнительной оценке среднего количества кислых рефлюксов отмечено значительно большее их число в группах с ЭРБ (123) и ПБ (111), т.е. при более тяжелых формах ГЭРБ, чем в группе пациентов с НЭРБ (61; рис. 1). Различия между КГ и группами НЭРБ, ЭРБ и ПБ оказались статистически достоверными (p<0,05).
Одним из главных критериев в диагностике ГЭРБ стало значение общего времени с рН<4 в пищеводе (экспозиция кислоты), которое в норме составляет не более 4,5% за сутки [10]. В КГ данный показатель в среднем составил 2,2%. В остальных группах экспозиция кислоты превышала нормальные значения как дифференциальный критерий ГЭРБ. При сравнении общего времени с рН<4 в пищеводе в целом наблюдалось повышение его значения от менее к более тяжелым формам ГЭРБ: от 14,2% в группе НЭРБ до 31% при ПБ (рис. 1). Достоверные различия были отмечены между группами КГ и НЭРБ, КГ и ЭРБ, КГ и ПБ, а также НЭРБ и ПБ (p<0,05).
При оценке времени химического клиренса имело место его увеличение в среднем до 3,8 минуты в группах с ЭРБ и ПБ, в то время как в КГ и в группе пациентов с НЭРБ данный показатель составил соответственно 1,6 и 2,3 минуты, что не превышало нормальных значений (норма – 2–3 минуты) [12]. При статистической обработке данных различия между КГ и группами ЭРБ и ПБ оказались статистически достоверными (p<0,05).
При оценке показателей среднего ночного базального импеданса на уровне дистального отдела пищевода (3 и 5 см) в целом отмечено снижение значений в группах пациентов с ГЭРБ по сравнению с КГ (2420 [2395–2444] Ом). При этом более значительное снижение выявлено в группах с ЭРБ (978 [972–984] Ом) и ПБ (1039 [999–1079] Ом; рис. 2). Различия по показателю среднего ночного базального импеданса на уровне дистального отдела пищевода (3 и 5 см) между КГ и группами НЭРБ, ЭРБ и ПБ оказались статистически достоверными (p<0,05).
Сравнительные данные по результатам МПВР
В ходе исследования с помощью МПВР проанализировано 350 глотков. Произведена оценка двигательной функции пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) и грудного отдела пищевода.
Для оценки функции ПЖП использованы такие параметры, как давление покоя нижнего пищеводного сфинктера (НПС), наличие или отсутствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). Давление покоя НПС считалось сниженным при его значении<10 мм рт.ст. Наличие ГПОД констатировалось в случае визуализации двух параллельных зон давления в области ПЖП, соответствовавших уровню ножек диафрагмы (нижняя зона давления) и уровню НПС (верхняя зона давления).
Согласно полученным данным, нормальные показатели функции ПЖП преимущественно наблюдались в КГ (90%), а также у большинства пациентов с НЭРБ (64%), а в группах с ЭРБ и ПБ – лишь в 12,5 и 33% случаев соответственно. Нарушения функции ПЖП в виде наличия ГПОД и/или гипотонии НПС имело место у 10% пациентов КГ и 36% пациентов с НЭРБ, тогда как в группах с ЭРБ и ПБ данные расстройства встречались значительно чаще – в 87,5 и 67% случаев соответственно (рис. 3). При статистической обработке результатов были выявлены достоверные различия по частоте регистрации нормальной моторики между КГ и ЭРБ, КГ и ПБ, КГ и НЭРБ+ЭРБ, КГ и НЭРБ+ЭРБ+ПБ (p<0,05).
С целью оценки двигательной функции грудного отдела пищевода использованы такие манометрические параметры, как DCI, CDP, DL, Breaks, на основании которых, согласно Чикагской классификации, давалось заключение о наличии или отсутствии моторных расстройств.
Полученные данные позволяют сделать вывод о достоверном различии по среднему показателю DCI между КГ и ЭРБ, КГ и ПБ, а также КГ и всей популяцией пациентов с ГЭРБ и ПБ (p<0,05; рис. 4). Нормальные показатели двигательной функции грудного отдела пищевода наблюдались у большинства пациентов КГ (80%) и пациентов с НЭРБ (73%). У пациентов с ЭРБ и ПБ нормальная моторика отмечена в 25 и 33% случаев соответственно. Нарушения двигательной функции грудного отдела пищевода в КГ были представлены в 10% случаев неэффективной моторикой и гиперсократимостью в виде пищевода Jackhammer («отбойный молоток») также в 10% случаев. В группе НЭРБ у 18% пациентов выявлена неэффективная моторика, у 9% пациентов – гиперсократимость в виде пищевода Jackhammer. В группах пациентов с ЭРБ и ПБ расстройства двигательной функции грудного отдела пищевода были представлены преимущественно неэффективной моторикой – у 75 и 50% пациентов соответственно. Кроме того, в группе пациентов с ПБ в 17% случаев наблюдались тяжелые расстройства моторной функции в виде отсутствия сократимости грудного отдела пищевода (рис. 5). Достоверные различия при регистрации неэффективной моторики были отмечены между КГ и группой ЭРБ (p<0,05).
Обсуждение результатов
Цель настоящего исследования состояла в выявлении закономерностей изменения основных показателей суточной рН-импедансометрии и МПВР у пациентов с НЭРБ, ЭРБ и ПБ по сравнению с КГ.
Результаты суточного рН-импеданс-мониторирования обнаруживают более высокие показатели количества кислых рефлюксов и экспозиции кислоты в пищеводе, а также увеличение времени химического клиренса в группе ГЭРБ по сравнению с КГ. Причем значения этих показателей возрастают по мере повышения тяжести ГЭРБ – от НЭРБ к ЭРБ и ПБ, что отражает взаимосвязь между более длительным воздействием кислого рефлюктата и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода. По данным E. Savarino и соавт., также отмечено увеличение количества кислых рефлюксов в группах с ЭРБ (51) и НЭРБ (34) по отношению к КГ (17). Время с рН<4 было достоверно больше в группе ЭРБ (7,4%) по сравнению с группой НЭРБ (4,2%) и КГ (0,7%), время химического клиренса в большей степени превышало нормальные значения у пациентов с ЭРБ относительно группы с НЭРБ [13]. Сходные результаты демонстрируют и другие исследования пациентов с ГЭРБ [12, 14, 15].
Кроме того, в настоящем исследовании оценивался средний ночной базальный импеданс. Была выявлена тенденция к снижению значений данного показателя у пациентов с НЭРБ относительно КГ (1543 и 2420 Ом соответственно) и еще более выраженное снижение в группах с ЭРБ (978 Ом) и ПБ (1039 Ом). Таким образом, можно предполагать, что средний ночной базальный импеданс косвенно свидетельствует о наличии поражения слизистой оболочки пищевода, что согласуется с данными ряда исследований, в которых была отмечена связь низких значений данного показателя с наличием воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода, в т.ч. при ГЭРБ [16–19]. Кроме того, при комплексном анализе полученных данных можно отметить, что уровень среднего ночного базального импеданса обратно пропорционален значениям времени с рН<4: чем дольше агрессивное воздействие соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода, тем более выражены ее изменения, что отражается в более низких значениях среднего ночного базального импеданса. Данные закономерности отражены и в других исследованиях [20–22]. Следует отметить, что, согласно европейскому консенсусу специалистов (г. Порто, 2017), рекомендовано использовать оценку среднего ночного базального импеданса в анализе результатов рН-импедансометрии [20]. Однако в настоящее время данный показатель в должной мере не валидизирован и требует дальнейшего изучения.
По результатам МПВР выявлено, что частота встречаемости расстройств со стороны ПЖП в виде ГПОД и/или гипотонии НПС растет от 10% в КГ до 36% у пациентов с НЭРБ, 87,5% в группе ЭРБ и 67% в группе с ПБ. В целом наиболее часто гипотония НПС и ГПОД встречались в группе с ЭРБ. В исследовании E. Savarino и соавт. также наблюдалось увеличение частоты обнаружения ГПОД и гипотонии НПС в группах с ЭРБ, особенно с ПБ, по сравнению с пациентами с НЭРБ [18].
При оценке двигательной функции грудного отдела пищевода также отмечено, что моторные нарушения в КГ и у пациентов с НЭРБ встречаются сравнительно реже (в 20 и 27% случаев соответственно), чем в группах с ЭРБ и ПБ (в 75 и 67% случаев соответственно). Наиболее частым моторным расстройством в целом была неэффективная моторика пищевода, значительно преобладавшая в группах с ЭРБ и ПБ (75 и 50% соответственно), по сравнению с КГ и пациентами с НЭРБ (10 и 18% соответственно). По данным K. Rerych и соавт., а также других исследователей, неэффективная моторика – наиболее частое расстройство двигательной функции пищевода у пациентов с ГЭРБ, ассоциированное с величиной экспозиции кислоты [23, 24]. В настоящем исследовании отмечено, что в группах пациентов с ЭРБ и ПБ, у которых экспозиция кислоты была сравнительно выше, чем в КГ и у пациентов с НЭРБ, также чаще выявлялась неэффективная моторика, а в группе с ПБ в 17% случаев наблюдалось отсутствие сократимости. Также существует взаимосвязь между нарушениями моторики и временем химического клиренса [13]. Так, в группах пациентов, где чаще встречались нарушения двигательной функции в виде неэффективной моторики и отсутствия сократимости (ЭРБ и ПБ), отмечен замедленный химический клиренс.
В связи с небольшим количеством наблюдений полученные результаты требуют дальнейшего анализа и статистической обработки по мере увеличения выборки.
Заключение
В целом увеличение уровня экспозиции кислоты, замедление химического клиренса, а также расстройства функции грудного отдела пищевода и ПЖП ассоциированы с тяжестью ГЭРБ, о чем также свидетельствует ряд иностранных исследований [14, 18, 24, 25]. Вероятно, что чем выраженнее нарушения моторики пищевода, тем более замедлен клиренс кислоты. В свою очередь замедленный клиренс и снижение тонуса НПС ведут к увеличению времени с рН<4 в пищеводе, что обусловливает тяжесть воздействия кислого рефлюктата на слизистую оболочку.
Таким образом, следует отметить важность и необходимость применения современных высокотехнологичных методов исследования, таких как суточная рН-импедансометрия и МПВР, для более точной диагностики и определения тяжести ГЭРБ, что незаменимо в случаях решения вопроса о хирургическом лечении пациентов.
Финансовая поддержка
Работа выполнена в рамках реализации государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (№ госрегистрации АААА-А16-116042810060-3).
