Рак яичников (РЯ) – пятая по частоте причина женской онкологической смертности и одна из самых частых причин смертности при онкогинекологических заболеваниях [19]. Преимущественно неблагоприятный прогноз при данной опухоли прежде всего обусловлен тем, что в 70% случаев РЯ выявляется на поздней стадии. Несмотря на высокую эффективность лекарственной терапии, применяемой в первой линии лечения, у большей части пациенток возникает рецидив заболевания. Пятилетняя выживаемость составляет 45,6% [19].
BRCA1 и BRCA2 – гены опухолевой супрессии, отвечающие за репарацию повреждений ДНК, возникающих вследствие канцерогенного действия факторов окружающей среды или в результате генетических рекомбинаций [7]. Мутации данных генов могут приводить к утрате способности ДНК к восстановлению, что в свою очередь приводит к накоплению других мутаций и в конечном итоге – к возникновению злокачественной опухоли. Хотя эти наследственные мутации наблюдаются только в 10% случаев РЯ, они представляют собой мощный фактор риска развития данной опухоли [20]. При наличии мутации BRCA вероятность возникновения РЯ увеличивается в 27–44% по сравнению с 1,6% в ее отсутствие [8]. Герминальные и соматические мутации BRCA1 и BRCA2 обнаруживаются примерно у 17 и 6% больных серозным РЯ соответственно [1].
Больные распространенным РЯ чаще всего получают лекарственное лечение в объеме 6–8 циклов комбинации доцетаксел/паклитаксел+карбоплатин. Частота ответа при использовании этого режима достигает 75%, медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) составляет 16–21 месяц. У части пациенток в последующем возникает резистентность к платиносодержащим комбинациям препаратов [3]. В случае развития позднего рецидива болезни (более 6 месяцев после завершения химиотерапии) предпочтительным вариантом лечения служат комбинации таксанов и препаратов платины. Не существует стандартных режимов химиотерапии при раннем рецидиве РЯ (менее 6 месяцев после завершения химиотерапии), а также при последующих рецидивах. Такие больные могут получать лечение в режимах химиотерапии на основе доцетаксела, гемцитабина, паклитаксела и топотекана. Результаты лечения пациенток во второй и третьей линиях не представляются удовлетворительными.
Олапариб (Линпарза, AstraZeneca) одобрен FDA для использования в 2014 г. Препарат показан больным при наличии герминальных мутаций генов BRCA1 и BRCA2 и распространенном РЯ. Олапариб ингибирует белки поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) – ключевых ферментов в каскаде репарации одноцепочечной ДНК [15]. При ингибировании PARP и мутаций BRCA1 и BRCA2 в опухолевой клетке отсутствуют сразу два важных механизма репарации ДНК. Это приводит к аккумуляции повреждений ДНК, в результате которой происходит гибель клетки за счет «синтетической летальности» [8].
PARP – группа ферментов, участвующих в разнообразных сигнальных путях клеточного гомеостаза, таких как регуляция или транскрипция, репликация ДНК, репарация ДНК [7]. Два члена семейства PARP – PARP1 и PARP2 – задействованы в репарации ДНК и поддержании стабильности генома. В частности, ингибирование PARP1 и соответствующих ему механизмов репарации приводит в появлению разрывов одноцепочечной ДНК, что в свою очередь ведет к появлению разрывов в двухцепочечной ДНК [7].
В клетках с наличием мутации BRCA1/2 отсутствует способность репарации двухцепочечной ДНК, в связи с чем активируется запасной сигнальный путь репарации – негомологичное соединение концов [7, 20], что ведет к возникновению хромосомной нестабильности и гибели клетки.
PARP-ингибиторы высокоизбирательны в отношении клеток – носителей мутации BRCA1/2, и практически не воздействуют на здоровые клетки [7]. В клетках с герминальной мутацией BRCA обычно присутствует одна немутированнная аллель гена, позволяющая ему выполнять свою функцию. В опухолевой клетке – носителе мутации BRCA аллель гена «дикого» типа инактивирована, что сопровождается повышенной чувствительностью к ингибированию PARP. Наличие этих двух условий приводит к селективной гибели опухолевых клеток [20].
Олапариб – пероральный PARP-ингибитор (PARP-1, PARP-2, PARP-3), обладающий противоопухолевой активностью при РЯ и ряде других злокачественных опухолей [9]. Препарат обладает селективной активностью в отношении клеток опухоли, в которых нарушен такой механизм репарации ДНК, как гомологичная рекомбинация [4]. Ингибирование PARP приводит к нарушению репарации одноцепочечной ДНК, что вызывает появление разрывов двухцепочечной ДНК. Нарушение механизма гомологичной репарации ведет к остановке клеточного цикла или к гибели клетки.
Доклинические данные о чувствительности клеток с BRCA-дефицитом к PARP-ингибитору cтали основанием для проведения клинических исследований олапариба I фазы.
Fong и соавт. провели исследование с эскалацией доз олапариба при рефрактерных солидных злокачественных опухолях. В него были включены 60 больных, у 22 из которых были обнаружены герминальные мутации BRCA [5]. Максимально переносимой дозой олапариба оказалось 400 мг 2 раза в сутки, дозолимитирующей токсичностью стала слабость 3-й ст., тромбоцитопения 4-й ст. и сомноленция 3-й ст.
Высокая частота ответа (9 из 19; 47%) отмечена в группе пациенток с BRCA-ассоциированными опухолями. Эскалация доз проведена в диапазоне от 40 до 600 мг 2 раза в сутки. В связи с тем что препарат продемонстрировал нелинейные фармакокинетические параметры в дозах выше 200 мг 2 раза в сутки, ингибирование PARP было расценено как дозонезависимое. В дозировке 400 мг 2 раза в сутки частота нежелательных явлений была высокой, в связи с чем для расширенной когорты была выбрана доза 200 мг 2 раза в сутки. Среди 50 больных этой когорты с BRCA-ассоциированным РЯ у 13 была платиночувствительная опухоль, у 13 – платинорезистентность и у 13 – платинорефрактерность.
У 20 (40%) больных имел место частичный или полный (радиологический или маркерный) ответ в соответствии с критериями RECIST, еще у 3 (6%) отмечена стабилизация болезни, длившаяся более 4 месяцев. Токсичность оценивалась в соответствии с критериями CTC. Переносимость олапариба в целом была удовлетворительной. Наиболее частыми нежелательными явлениями на фоне лечения олапарибом были тошнота (48%), слабость (22%), рвота (20%), диспепсия (16%) и анорексия (16%). Анемия 3-й ст. отмечена у 8% больных, лимфопения 4-й ст. – у 2% [6].
В международном многоцентровом исследовании олапариба II фазы при распространенном РЯ, ассоциированном с герминальной мутацией BRCA, отмечена взаимосвязь между дозой и эффектом препарата [2]. У всех больных имели место подтвержденная мутация BRCA1/2, рецидив заболевания и несколько линий предыдущего лечения (медиана – 3, диапазон – 1–16). Пациентки были рандомизированы в 2 группы: 33 получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, 24 – 100 мг 2 раза в сутки. Первичной целью исследования было определение частоты объективного ответа. У пациенток, получавших более высокую дозировку препарата, частота объективного ответа составила 33% (95% доверительный интервал [ДИ] – 20–51). В их число входили 5 из 13 (38%) больных с платиночувствительным рецидивом болезни и 6 из 20 (30%) платинорезистентных пациентов. Частота прогрессирования болезни в течение 16 недель составила 33%. В группе, получавшей олапариб по 100 мг 2 раза в сутки, объективный ответ наблюдался только у 3 из 24 пациенток (13%; 95% ДИ – 4–31). После предварительного анализа результатов лечения остальным больным этой группы было рекомендовано повышение дозы олапариба до 400 мг 2 раза в сутки.
К самым частым нежелательным явлениям в группе 400 мг олапариба отнесены тошнота (48,4%), астения (33,3%), анемия (18,1%) и диарея (15,2%). Самыми частыми нежелательными явлениями 3–4-й ст. были нейтропения (9%), тошнота (6%), астения (3%) и анемия (3%) [2].
В многоцентровом нерандомизированном исследовании II фазы Kaufman и соавт. изучали эффективность и безопасность олапариба при рецидивирующем BRCA1/2-ассоциированном солидном злокачественном новообразовании (РЯ, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы). В исследование были включены 298 больных, у 193 из которых был РЯ. У 77% из них отмечено наличие мутации BRCA1, у 23% – мутация BRCA2 (у 1 пациентки отмечена мутация обоих генов) [9].
Больные получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Первичной целью исследования была оценка частоты объективного ответа в соответствии с критериями RECIST. Частота объективного ответа составила 26,2% (95% ДИ – 21,3–31,6), в т.ч. при РЯ – 31,1%. Среди 298 включенных больных стабилизация болезни в течение ≥8 недель наблюдалась у 41,6% пациенток (95% ДИ – 36,0–47,4%), в т.ч. при РЯ – у 40,4%. Годичная выживаемость больных РЯ оказалась самой высокой и составила 64,4% (при раке предстательной железы – 50,0%, при раке молочной железы – 44,7%). Частота объективного ответа у больных BRCA1 и BRCA2 была сходной: 26,3% (95% ДИ – 20,3–33,0) и 26,5% (95% ДИ – 18,1–36,4%).
Наиболее частыми нежелательными явлениями были астения (59,1%), тошнота (59,1%), рвота (37,2%) и анемия (32,9%). У более чем половины больных (54%) отмечены нежелательные явления 3–4-й ст.: анемия (17,4%) и астения (6,4%) были наиболее частыми. Модификация дозы потребовалась 120 (40,3%) пациенткам в связи с анемией, рвотой и астенией [9].
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании Ledermann и соавт. изучали эффективность олапариба в качестве поддерживающей терапии больных платиночувствительным рецидивом РЯ после ≥2 линий лечения [10]. Наличия мутации BRCA для включения в исследование не требовалось. В исследовании участвовали 265 больных, 136 из которых получали олапариб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, 129 – плацебо. При промежуточном анализе у 60 (44,1%) пациенток группы олапариба отмечено прогрессирование заболевания; медиана БРВ составила 8,4 месяца. В группе плацебо прогрессирование заболевания отмечено у 93 (72,1%) больных; медиана БРВ составила 4,8 месяца (р<0,001).
Также оценивалась активность олапариба в соответствии со статусом гена BRCA. При промежуточном анализе медиана БРВ у носителей мутаций BRCA в группе олапариба и плацебо существенно различалась: 11,2 месяца (95% ДИ – 8,3, подсчет невозможен) и 4,3 месяца (95% ДИ – 3,0–5,4) соответственно. Среди 136 больных, получавших олапариб, наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (68,4%), астения (48,5%), рвота (31,6%) и диарея (22,8%). Самыми частыми нежелательными явлениями 3–4-й ст. в данной группе были астения (6,6%) и анемия (5,1%).
В нескольких рандомизированных исследованиях II фазы изучалась эффективность олапариба в комбинации с различными препаратами. PARP-ингибиторы потенциально способны индуцировать эффект химиотерапии за счет вмешательства в эксцизионную репарацию, отвечающую за восстановление повреждений ДНК, вызванных цитостатиками. Доклинические исследования позволяют предполагать увеличение эффективности комбинации цитостатиков на основе препаратов платины за счет добавления олапариба у лабораторных мышей при опухолях с отсутствием BRCA1 [17]. Oza и соавт. включили в исследование 162 больных рецидивирующим платиночувствительным РЯ, ранее получавших до трех линий химиотерапии на основе препаратов платины. Больные были рандомизированы в две группы, получавшие паклитаксел и карбоплатин+олапариб 200 мг 2 раза в сутки в 1–10-й дни 3-недельного цикла с последующей поддерживающей терапией олапарибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или паклитаксел+карбоплатин [14]. БРВ в группе олапариба оказалась значимо выше (12,2 против 9,6 месяца; p=0,0015). Наибольшим увеличение БРВ было у больных мутацией BRCA.
Liu и соавт. провели исследование II фазы по изучению эффективности комбинации олапариба и седираниба – тирозинкиназного ингибитора с анти-VEGFR-активностью. В исследование были включены 90 больных платиночувствительным рецидивирующим серозным или эндометриоидным РЯ или герминальной мутацией BRCA [12]. Пациентки были рандомизированы в группы, получавшие олапариб 400 мг 2 раза в сутки или олапариб 200 мг 2 раза в сутки+седираниб 30 мг ежедневно. БРВ при использовании комбинации оказалась гораздо выше, чем при монотерапии олапарибом (17,7 против 9 месяцев; p=0,005). Кроме того, при ретроспективном анализе выяснилось, что у больных без мутации BRCA, получавших комбинацию препаратов, БРВ также существенно увеличилась по сравнению с группой монотерапии (16,7 против 5,7 месяца; p=0,008). Однако небольшое число больных, включенных в исследование, не позволяет сделать однозначные выводы из полученных результатов. В группе олапариб+седираниб токсичность 3–4-й ст. встречалась у 70% больных, наиболее частыми видами токсичности были диарея, слабость и артериальная гипертензия. На основании результатов работы планируется проведение исследования III фазы [12].
В настоящее время проходят три исследования III фазы по применению олапариба при РЯ в монотерапии. SOLO-1 (NCT1844986) – рандомизированное исследование олапариба по сравнению с плацебо в качестве поддерживающей терапии больных BRCA-ассоциированным РЯ III–IV стадий после завершения первой линии химиотерапии с включением препаратов платины. SOLO-2 (NCT01874353) – клиническое испытание, инициированное на основании успешных результатов исследования II фазы [10] по применению олапариба больными BRCA-положительным РЯ в качестве поддерживающей терапии после эффективной платиносодержащей химиотерапии по поводу рецидива болезни. SOLO-3 – рандомизированное исследование по сравнению эффективности и переносимости олапариба в моно- и химиотерапии по поводу рецидивирующего РЯ у больных герминальной мутацией BRCA. Кроме того, проводится исследование III фазы PAOLA-1 (NCT02477644) по сравнению эффективности комбинации бевацизумаб+олапариб и бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии после завершения первой линии химиотерапии в комбинации с бевацизумабом.
В настоящее время доза олапариба в монотерапии, рекомендуемая FDA больным рецидивирующим РЯ с герминальной мутацией BRCA, составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение проводится до прогрессирования болезни или возникновения непереносимой токсичности. В случае возникновения нежелательных явлений может осуществляться перерыв в приеме препарата или редукция дозы до 200 мг 2 раза в сутки.
В случаях когда нежелательные явления не разрешаются, рекомендуется повторная редукция дозы до 100 мг 2 раза в сутки.
Во время приема препарата рекомендуется исключить использование ингибиторов CYP3A в связи с возможным увеличением концентрации олапариба. В случае необходимости постоянного приема ингибиторов CYP3A больному рекомендуется применение олапариба в редуцированной дозе (150 или 200 мг 2 раза в сутки). Индукторы CYP3A могут снижать концентрацию олапариба, в связи с чем одновременный прием таких препаратов с олапарибом также не рекомендуется.
Олапариб одобрен для применения у пациенток с BRCA1/2-ассоциированным рецидивирующим РЯ, которые ранее получали 1–3 линии терапии. Частота ответа на олапариб в клинических исследованиях составляет 26–40%. Одобрение олапариба для применения основано скорее на частоте объективного эффекта, нежели на данных об общей выживаемости. Альтернативой в лечении таких больных служит химиотерапия в монорежиме или комбинацией препаратов. Сравнительных исследований эффективности олапариба и химиотерапии не проводилось, однако частота ответа при использовании олапариба в лечении рецидивирующего РЯ сопоставима с таковой топотекана в монорежиме и комбинации препаратов [18]. При этом олапариб имеет существенно более благоприятный профиль токсичности по сравнению с химиотерапией. На фоне терапии олапарибом нередко возникают сыпь, слабость, тошнота и миалгии, но только у 10, 8 и 5% больных соответственно наблюдается анемия, нейтропения и тромбоцитопения 3–4-й ст. Олапариб может быть вариантом лечения BRCA-ассоциированного РЯ в качестве четвертой линии терапии. Препарат изучался в качестве поддерживающей терапии больных РЯ после эффективной второй или последующих линий терапии и продемонстрировал увеличение БРВ по сравнению плацебо у больных мутацией BRCA [10, 11].
Олапариб обладает противоопухолевой активностью и при ряде других нозологий. В частности, необходимо упомянуть результаты III фазы клинического исследования эффективности олапариба при метастатическом HER2-негативном раке молочной железы у больных герминальной мутацией BRCA по сравнению со стандартной терапией. В исследование были включены 302 пациентки, получавшие не более 2 линий лечения. Рандомизация осуществлена в соотношении 2:1 в группы олапариба (300 мг 2 раза в сутки; n=205) и стандартной монотерапии на выбор исследователя (капецитабин, эрибулин, винорельбин; n=97). Первичной целью исследования была оценка БРВ, которая оказалась существенно выше в группе олапариба (7,0 против 4,4 месяца; p<0,001). Частота ответа составила 59,9% в группе олапариба и 28,8% в группе стандартной терапии. Частота токсичности 3–4-й ст. в группах олапариба и стандартной терапии составила 36,6 и 50,5% соответственно. Таким образом, олапариб оказался эффективной лечебной опцией для больных диссеминированным HER2-отрицательным раком молочной железы с герминальной мутацией BRCA [16].
Также олапариб продемонстрировал эффективность при раке предстательной железы. В исследовании II фазы TOPARP 50 пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы получали олапаприб в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Ранее все больные получали химиотерапию доцетакселом, 49 (98%) пациентов принимали абиратерон и энзалутамид, 29 (58%) – кабазитаксел. У 16 (32%) пациентов наблюдался клинический ответ, 12 больных получали лечение в течение более 6 месяцев. У пациентов с нарушениями в генах, отвечающих за репарацию ДНК (треть больных), наблюдалась гораздо более высокая частота ответа на лечение олапарибом – 88% (p<0,001). Кроме того, в этой подгруппе отмечена значительно более высокая безрецидивная (медиана – 9,8 против 2,7 месяца; p<0,001) и общая выживаемость (медиана – 13,8 против 7,5 месяцев) [13].
В настоящий момент проводится набор больных во вторую часть исследования TOPARP-B. Таким образом, олапариб может рассматриваться как перспективный препарат для лечения метастатического гормонорезистентного рака предстательной железы.
