Основные механизмы резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR

Д.Д. Сакаева (1), М.Г. Гордиев (2)
(1) ГБУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, Уфа (2) ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ, Казань

Понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), привело к революционным изменениям в терапевтических подходах благодаря появлению таргетных лекарственных препаратов. Одно из основных направлений – блокирование рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) с помощью ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR, таких как гефитиниб, эрлотиниб и афатиниб, которые продемонстрировали преимущество в отношении химиотерапии в 1-й линии терапии распространенного EGFR-положительного НМРЛ. Рано или поздно у всех пациентов на фоне терапии ИТК-EGFR развивается прогрессирование заболевания с медианой ВБП в среднем 9–13 месяцев. Понимание механизмов, лежащих в основе развития резистентности к ИТК-EGFR, может помочь в разработке новых лекарственных препаратов и терапевтических стратегий для преодоления резистентности. Разработка ИТК 3-го поколения служит наглядной иллюстрацией такого подхода. Препараты этой группы эффективно воздействуют на мутацию Т790М, являющуюся наиболее частым механизмом приобретенной резистентности к ИТК-EGFR первого поколения. В данной статье мы осветим основные механизмы первичной и вторичной резистентности к ИТК-EGFR при НМРЛ с наличием мутации EGFR.

немелкоклеточый рак легких

рецептор эпидермального фактора роста

резистентность

Введение

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR – epidermal growth factor receptor) – один из наиболее важных и наиболее изученных сигнальных путей, регулирующий рост, выживаемость, пролиферативную активность и дифференцировку клеток у млекопитающих [1]. Повышенная активность сигнального пути EGFR была обнаружена при многих видах опухолей, таких как рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). К этому могут приводить активирующие мутации в гене рецептора, увеличенное число копий этого гена или аутокринные петли (процесс, когда фактор роста, секретируемый клеткой, индуцирует синтез своего рецептора в той же клетке) [2].

Мутации гена EGFR встречаются примерно в 10% случаев в популяции больных НМРЛ Северной Америки и Западной Европы и в 30–50% случаев в странах Восточной Азии [3]. В российской популяции мутации гена EGFR встречаются среди 20% больных аденокарциномой [4]. Активирующие мутации гена EGFR находятся в 4 первых экзонах, кодирующих тирозинкиназный домен рецептора, – 18–21-й. Эти мутации очень разнообразны и включают точечные мутации, делеции и инсерции [3]. К наиболее распространенным мутациям относятся делеции в 19-м экзоне (45% случаев НМРЛ). Другая частая мутация – L858R в 21-м экзоне (40–45% случаев НМРЛ), изменяющая конформацию активационной петли тирозинкиназного домена. Замены нуклеотидов в 18-м экзоне (например, G719C или G719S) и инсерции в 20-м экзоне встречаются с одинаковой частотой – 5%. Редкие точечные мутации также могут встречаться ингибиторы тирозинкиназ в различных участках гена [3].

В настоящее время ингибиторы тирозинкиназы (ИТК)-EGFR служат стандартом терапии 1-й линии распространенного НМРЛ с наличием EGFR-мутации [5]. Однако у небольшой части пациентов нет ответа на таргетную терапию, что связано с наличием первичной резистентности к ИТК. У остальных пациентов после ответа на лечение неизбежно развивается прогрессирование заболевания, вызванное различными механизмами приобретенной резистентности.

В данной статье мы осветим основные механизмы, лежащие в основе первичной и приобретенной резистентности к ИТК-EGFR.

Первичная резистентность

Первичная резистентность имеется у 4–10% пациентов еще до начала таргетной терапии. У разных авторов встречается различное определение первичной резистентности от «отсутствия объективного ответа» до «наличия прогрессирования заболевания в качестве лучшего ответа опухоли на таргетную терапию» [6].

Хотя механизмы первичной резистентности еще не полностью изучены, их можно разделить на две группы:

Зависящие от пациента (курение, полиморфизм гена BCL2L11 – BIM).
Зависящие от опухоли (редкие EGFR-мутации, не отвечающие на терапию ИТК, молекулярные повреждения, связанные с мутацией EGFR, – активация PIK3CA).

Рассмотрим роль каждого из них.

Курение. Известно, что сигаретный дым вызывает активацию цитохрома CYP1A1, который является одним из цитохромов, вовлеченных в метаболизм ИТК-EGFR [7] и высвобождение реактивных компонентов оксидативного стресса, и запускает аутофосфорилирование, приводящее к уменьшению подавления «дикого» и «мутированного» EGFR даже в присутствии ИТК [8, 9].

Полиморфизм гена BCL2L11 (BIM). BIM – это белок из семейства BCL-2, который требуется для апоптоза, вызванного некоторыми видами ИТК, включая ИТК-EGFR [10–12]. In vitro-ингибирование экспрессии BIM вызывало резистентность к ИТК-EGFR.

Редкие мутации в гене EGFR. Не все мутации в гене EGFR имеют схожую чувствительность к ИТК. Так, хотя во всех исследованиях подтверждена чувствительность к ИТК для двух наиболее частых мутаций (делеции в 19-м экзоне del19ex и мутация L858R в 21-м экзоне), более редкие мутации в гене EGFR продемонстрировали устойчивость к данной терапии. Так, например, инсерции в 20-м экзоне встречаются с частотой 5–10%, характеризуются высокой вариабельностью, вызывают активацию рецептора EGFR, но в отличие от драйверных мутаций del19ex и L858R демонстрируют низкую аффинность к ИТК и являются таким образом причиной первичной резистентности [13].

Мутация Т790М, служащая превалирующей причиной приобретенной резистентности, редко, но может выявляться у первичных пациентов в небольшом количестве случаев. Наличие мутации Т790М в таких случаях обычно ассоциировано с наличием активирующей мутации и связано с меньшей частотой и меньшей продолжительностью ответа на ИТК-EGFR [14].

Молекулярные повреждения, связанные с мутацией в гене EGFR

Мутации в генах, вовлеченных во внутриклеточные пути, связанные с передачей сигнала от активированного EGFR, также могут приводить к запуску каскада внутриклеточных биохимических процессов, активации клеточного роста и пролиферации независимо от активности рецептора, таким образом приводя к первичной резистентности. Одним из таких механизмов является активация PIK3CA [15]. Соматические мутации PIK3CA встречаются примерно в 1–3% случаев НМРЛ [16].

Приобретенная резистентность

Приобретенная, или вторичная, резистентность развивается в клетках опухоли в ответ на проводимую терапию после объективного ответа или длительной стабилизации заболевания. D. Jackman и совт. предложили детальные критерии приобретенной резистентности к ИТК-EGFR [17]:

Предшествующая терапия ИТК (в монорежиме).
Наличие хотя бы одного условия:
- мутации гена EGFR, предсказывающей чувствительность к лекарственной терапии или клинический эффект от проведенного лечения (полный ответ/частичный ответ или стабилизация 6 месяцев и более);
- прогрессирования в ходе продолжавшейся в течение последних 30 дней терапии ИТК;
- отсутствия промежуточной системной терапии в период после окончания ИТК и перед началом последующей схемы лечения.

Приобретенная резистентность развивается у всех пациентов в ходе таргетной терапии ИТК-EGFR и может быть вызвана различными механизмами:

модификацией EGFR, вызванной вторичной мутацией;
включением обходных и нижележащих сигнальных путей;
трансформацией фенотипа опухоли.

Модификация EGFR, вызванная вторичной мутацией

Наиболее частым механизмом вторичной резистентности является развитие мутации T790M в 20-м экзоне гена EGFR. Она составляет от 52 до 63% от всех случаев вторичной резистентности (табл. 1) [18–22].

Мутация Т790М вызывает вторичные изменения в структуре рецептора эпидермального фактора роста, что приводит к затруднению соединения молекулы ИТК 1-го поколения с рецептором и обеспечивает устойчивость опухолевой клетки к действию препарата [23–24]. Кроме того, приобретенная резистентность к ИТК может развиваться из-за возникновения мутаций в нижележащих сигнальных путях (RAS, RAF, MEK) или из-за активации обходных путей (MET, FGFR, HER2 и т.д.), а также в результате фенотипической трансформации опухоли в мелкоклеточный рак [25].

Согласно клиническим рекомендациям Всеобщей национальной онкологической сети (NCCN), обоснованно проведение биопсии при подтверждении прогрессирования заболевания на фоне терапии ИТК-EGFR пациентов с наличием активирующих мутаций в гене EGFR перед сменой терапии для идентификации механизма приобретенной резистентности. Определение механизма приобретенной резистентности к ИТК-EGFR может помочь подобрать последующую терапию [26]. Клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO – European Society for Medical Oncology) также предписывают проведение биопсии пациентам на момент прогрессирования на фоне терапии ИТК-EGFR для определения мутации Т790М в гене EGFR или другого альтернативного механизма резистентности [27].

Возможность выполнения и клиническая значимость проведения биопсии при прогрессировании НМРЛ были оценены в нескольких исследованиях (табл. 2) [18, 28–31].

Определение мутации Т790М возможно также и в плазме. Исследование сцоДНК плазмы обладает рядом преимуществ перед биопсией: минимальная инвазивность, возможность получения материала в любое время (до, во время, после лечения), потенциальная возможность исследовать ДНК из всех клонов опухоли при условии ее гетерогенности [32]. Но исследование сцоДНК плазмы также обладает и рядом недостатков по сравнению с исследованием опухолевой ткани: в зависимости от времени, локализации опухоли, наличия некроза уровень циркулирующей опухолевой ДНК может быть низким или неопределимым, кроме того, на ранних стадиях заболевания или при ограниченном метастазировании число копий циркулирующей опухолевой ДНК может быть низким [32].

При сравнении результатов молекулярно-генетического тестирования плазмы и гистологического материала необходимо учитывать такие показатели, как чувствительность и специфичность метода. Чувствительность – показатель частоты ложноотрицательных результатов, а специфичность – показатель частоты ложноположительных результатов анализа. G. Oxnard и соавт. [33] оценили молекулярно-генетическое тестирование сцоДНК плазмы для выявления мутации Т790М при прогрессировании на фоне терапии ИТК-EGFR в исследовании AURA I.

Среди результатов 216 пациентов, имевших как гистологические образцы, так и образцы плазмы, чувствительность составила 70,3%, специфичность – 69%. Чтобы оценить, был ли 31% случаев (18 пациентов) с положительным статусом мутации Т790М в плазме и отрицательным в биопсийном материале ложноположительным, исследователи проанализировали эти образцы с помощью альтернативных методов и подтвердили наличие этой мутации в плазме 14 из 18 пациентов. Таким образом, положительный статус мутации служит не результатом низкой специфичности метода, а следствием гетерогенности опухоли. Чувствительность определения мутации Т790М в плазме пациентов в объединенном анализе исследований II фазы AURA и AURA2 составила 61,4%, специфичность при определении мутации Т790М составила 78,6% [13]. Эти результаты позволяют считать, что риск ложноположительных результатов невысок [34].

Мы также провели оценку плазмы как материала для определения активирующих мутаций EGFR и мутации Т790М у 35 пациентов, получавших гефитиниб в 1-й или 2-й линиях терапии. Для активирующих мутаций проведено сравнение частоты выявления с гистологическим материалом (чувствительность составила 83,3%, специфичность – 100%). Частота мутации Т790М составила 57,9% (в 36,8% случаев выявлена только Т790М, в 21,1% случаев – Т790М вместе с активирующей мутацией EGFR) [35]. Наши собственные данные сопоставимы с результатами международных исследований.

Учитывая вышеизложенные данные о возможностях и ограничениях как биопсии при прогрессировании на фоне первой линии терапии ИТК, так и анализа сцоДНК плазмы, возможный алгоритм диагностики может быть двухэтапным (представлен на рисунке).

Включение обходных и нижележащих сигнальных путей

Помимо развития вторичных мутаций EGFR опухолевая клетка может сформировать резистентность за счет активации внутриклеточных сигнальных путей в обход заблокированного рецептора EGFR, например, путем амплификации МЕТ, МАРК или НЕR2. Данные механизмы встречаются с частотой 5–12% и могут развиваться как совместно, так и независимо от статуса мутации Т790М [36].

Еще одним вариантом развития резистентности к ИТК помимо активации альтернативных путей может быть таковая эффекторных молекул на пути передачи сигнала от EGFR. Таким образом, даже при заблокированном и неактивном рецепторе происходит запуск каскада биохимических реакций, который поддерживает пролиферацию клеток [36]. Примером таких внутриклеточных каскадов служит передача сигнала RAS-RAF-MEK-ERK. Мутация BRAF может вызывать активацию данного сигнального пути и быть причиной вторичной резистентности. Данный механизм встречается с частотой около 1–2%. Другим примером служат сигнальный каскад PI3K-AKT-mTOR и мутация PIK3CA, которая вызывает его активацию, а также развитие не только первичной, но и приобретенной резистентности [36].

Трансформация фенотипа опухоли

Примерно у 3% пациентов может происходить перерождение опухоли в мелкоклеточный гистологический вариант. Механизмы, лежащие в основе такой трансформации, пока не изучены, но примечательно, что в таком случае опухоль демонстрирует высокую чувствительность к стандартным режимам химиотерапии [36].

Обсуждение

Накопленные данные о молекулярных механизмах опухолевого развития позволяют более точно подобрать вариант терапии 1-й линии для пациентов с распространенным НМРЛ. А понимание механизмов резистентности к ИТК может дать клиницисту дополнительные возможности для эффективной терапии второй и поздних линий, а также уточнить прогноз заболевания. С учетом полученных данных необходимо внедрять в клиническую практику гистологическую и молекулярно-генетическую диагностику перед назначением 2-й линии терапии при прогрессировании на фоне ИТК. Использование жидкостной биопсии может дать возможность ряду больных определить наиболее частые механизмы резистентности без использования инвазивных процедур, а остальным больным необходимо рассматривать возможность проведения биопсии для получения опухолевого материала и проведения гистологического и молекулярно-генетического анализа.

1. Salomon D.S., Brandt R., Ciardiello F., Normanno N. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1995;19:183–232.

2. Gazdar A.F., Shigematsu H., Herz J., Minna J.D. Mutations and addiction to EGFR: the Achilles ‘heal’ of lung cancers? Trends. Mol. Med. 2004;10:481–86.

3. Sharma S., Bell D.W., Settleman J., Haber D.A. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat. Rev. Cancer. 2007;7:169–81.

4. Моисеенко В.М., Проценко С.А., Семенов И.И. Современная онкология. 2010;12(1):60–6.

5. Горбунова В.А., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Лактионов К.К., Моисеенко Ф.В., Реутова Е.В., Сакаева Д.Д. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Злокачественные опухоли. 2016;4(спецвыпуск 2): 22–33.

6. Cortot A.B., Jänne P.A. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. European Respiratory Review. 2014;23:356–66.

7. Alfieri R.R., Galetti M., Tramonti S., Andreoli R., Mozzoni P., Cavazzoni A., Bonelli M., Fumarola C., La Monica S., Galvani E., De Palma G., Mutti A., Mor M., Tiseo M., Mari E., Ardizzoni A., Petronini P.G. Metabolism of the EGFR tyrosin kinase inhibitor gefitinib by cytochrome P450 1A1 enzyme in EGFR-wild type non small cell lung cancer cell lines. Mol. Cancer. 2011;10:143.

8. Filosto S., Khan E.M., Tognon E., Becker C., Ashfaq M., Ravid T., Goldkorn T. EGF receptor exposed to oxidative stress acquires abnormal phosphorylation and aberrant activated conformation that impairs canonical dimerization. PLoS One 2011;6:e23240.

9. Filosto S., Becker C.R., Goldkorn T. Cigarette smoke induces aberrant EGF receptor activation that mediates lung cancer development and resistance to tyrosine kinase inhibitors. Mol. Cancer Ther. 2012;11:795–804.

10. Costa D.B., Halmos B., Kumar A., Schumer S.T., Huberman M.S., Boggon T.J., Tenen D.G., Kobayashi S. BIM mediates EGFR tyrosine kinase inhibitor-induced apoptosis in lung cancers with oncogenic EGFR mutations. PLoS Med. 2007;4:1669–79.

11. Cragg M.S., Kuroda J., Puthalakath H., Huang D.C., Strasser A. Gefitinib-induced killing of NSCLC cell lines expressing mutant EGFR requires BIM and can be enhanced by BH3 mimetics. PLoS Med. 2007;4:1681–89.

12. Gong Y., Somwar R., Politi K., Balak M., Chmielecki J., Jiang X., Pao W. Induction of BIM is essential for apoptosis triggered by EGFR kinase inhibitors in mutant EGFR-dependent lung adenocarcinomas. PLoS Med. 2007;4:e294.

13. Arcila M.E., Nafa K., Chaft J.E., Rekhtman N., Lau C., Reva B.A., Zakowski M.F., Kris M.G., Ladanyi M. EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol. Cancer Ther. 2013;12:220–29.

14. Yu H.A., Arcila M.E., Hellmann M.D., Kris M.G., Ladanyi M., Riely G.J. Poor response to erlotinib in patients with tumours containing baseline EGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing. Ann. Oncol. 2014;25:423–28.

15. Yamamoto C., Basaki Y., Kawahara A., Nakashima K., Kage M., Izumi H., Kohno K., Uramoto H., Yasumoto K., Kuwano M., Ono M. Loss of PTEN expression by blocking nuclear translocation of EGR1 in gefitinib-resistant lung cancer cells harboring epidermal growth factor receptor-activating mutations. Cancer Res. 2010;70:8715–25.

16. Kawano O., Sasaki H., Endo K., Suzuki E., Haneda H., Yukiue H., Kobayashi Y., Yano M., Fujii Y. PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. Lung Cancer. 2006;54:209–15.

17. Jackman D., Pao W., Riely G.J., Engelman J.A., Kris M.G., Jänne P.A., Lynch T., Johnson B.E., Miller V.A. Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2010;28:357–60.

18. Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N., Sima C.S., Zakowski M.F., Pao W., Kris M.G., Miller V.A., Ladanyi M., Riely G.J. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin. Cancer Res. 2013;19:2240–47.

19. Oxnard G.R., Arcila M.E., Sima C.S., Riely G.J., Chmielecki J., Kris M.G., Pao W., Ladanyi M., Miller V.A. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin. Cancer Res. 2011;17:1616–22.

20. Sun J.M., Ahn M.J., Choi Y.L., Ahn J.S., Park K. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer. 2013;82(2):294–98.

21. Kuiper J.L., Heideman D.A., Thunnissen E., Paul M.A., van Wijk A.W., Postmus P.E., Smit E.F. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer. 2014;85(1):19–24.

22. Li W., Ren S., Li J., Li A., Fan L., Li X., Zhao C., He Y., Gao G., Chen X., Li S., Shi J., Zhou C., Fei K., Schmid-Bindert G. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer. 2014;84(3):295–300.

23. Kobayashi S., Boggon T.J., Dayaram T., Jänne P.A., Kocher O., Meyerson M., Johnson B.E., Eck M.J., Tenen D.G., Halmos B. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2005;352:786–92.

24. Cross D.A.E., Ashton S.E., Ghiorghiu S., et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046–61.

25. Yu H.A., Arcila M.E., Rekhtman N., Sima C.S., Zakowski M.F., Pao W., Kris M.G., Miller V.A., Ladanyi M., Riely G.J. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers. Clin. Cancer Res. 2013;19:2240–47.

26. NCCN Guidelines. V 4. 2016 Портал национальной всеобщей онкологической сети nccn.org.

27. Novello S., Barlesi F., Califano R., Cufer T., Ekman S., Levra M.G., Kerr K., Popat S., Reck M., Senan S., Simo G.V., Vansteenkiste J., Peters S. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.2016;27(Suppl. 5):1–27.

28. Chouaid C., Dujon C., Do P., Monnet I., Madroszyk A., Le Caer H., Auliac J.B., Berard H., Thomas P., Lena H., Robinet G., Baize N., Bizieux-Thaminy A., Fraboulet G., Locher C., Le Treut J., Hominal S., Vergnenegre A. Feasibility and clinical impact of re-biopsy in advanced non small-cell lung cancer: a prospective multicenter study in a real-world setting (GFPC study 12-01). Lung Cancer. 2014;86:170–73.

29. Arcila M.E., Oxnard G.R., Nafa K., Riely G.J., Solomon S.B., Zakowski M.F., Kris M.G., Pao W., Miller V.A., Ladanyi M. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a locked nucleic acid-based assay. Clin. Cancer Res. 2011;17:1169–80.

30. Yoon H.J., Lee H.Y., Lee K.S., Choi Y.L., Ahn M.J., Park K., Ahn J.S., Sun J.M., Kim J., Kim T.S., Chung M.J., Yi C.A. Repeat biopsy for mutational analysis of non-small cell lung cancers resistant to previous chemotherapy; adequacy and complications. Radiology. 2012;265:939–48.

31. Nosaki K., Satouchi M., Kurata T., Yoshida T., Okamoto I., Katakami N., Imamura F., Tanaka K., Yamane Y., Yamamoto N., Kato T., Kiura K., Saka H., Yoshioka H., Watanabe K., Mizuno K., Seto T. Re-biopsy status among non-small cell lung cancer patients in Japan: A retrospective study, Lung Cancer. 2016;101:1–8.

32. Oxnard G., et al. ELCC. J. Thoracic Oncology. 2016;11(Suppl. 4):аbstr. 1350_PR):153.

33. Oxnard G.R., Thress K.S., Alden R.S., Lawrance R., Paweletz C.P., Cantarini M., Yang J.C., Barrett J.C., Jänne P.A. Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib (AZD9291) in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J. Clin. Oncol. 2016;34(28):3375–82.

34. Jenkins S., Yang J., Ramalingam S., et al. Plasma ctDNA analysis for detection of EGFR T790M mutation in patients (pts) with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) J. Thoracic. Oncology. 2016; 11 (Suppl. 4):S153–S154.

35. Sakaeva D., Gordiev M., et al. Monitoring of EGFRm level in cfDNA in patients with advanced NSCLC on the gefitinib therapy. Ann. Oncol. 2016;27(Suppl. 6):abstr. 1247 р.

36. Sequist L.V., Waltman B.A., Dias-Santagata D., et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci. Transl. Med. 2011;3:75ra26.

Автор для связи: Д.Д. Сакаева – д.м.н., зам. главного врача по химиотерапии ГБУЗ РКОД МЗ РБ, Уфа; e-mail: e-mail: d_sakaeva@mail.ru

Основные механизмы резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR

Д.Д. Сакаева (1), М.Г. Гордиев (2)

Ключевые слова