Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и остеопоротические переломы, в особенности бедренной кости, считаются частыми осложнениями перенесенного инсульта.
Остеопороз (ОП) после инсульта отличается от других его вариантов большей выраженностью на паретической стороне и преимущественным вовлечением верхних конечностей [12].
Клиническое значение послеинсультного остеопороза заключается в развитии хрупкости осевого скелета с последующим увеличением риска переломов, в особенности бедра [3]. Именно переломы диктуют необходимость углубленного изучения состояния КТ у пациентов, перенесших инсульт.
Возникновение переломов сопряжено с увеличением общей заболеваемости и смертности, а также с избыточными затратами национальных систем здравоохранения. Возникновение перелома бедра у инсультного больного неизбежно приводит в тяжелой инвалидности [4].
Инсульт, костная ткань и переломы
В ряде исследований убедительно показано снижением МПКТ и костной массы (КМ) после инсульта [5, 6]. При этом уменьшение МПКТ проходило 2 фазы – быструю (3–4 месяца после иснульта) и медленную (до года) [7].
В последующем по аналогии со спинальными травмами наступает фаза плато с перманентной потерей КМ и увеличением риска переломов [8].
К сожалению, в перечисленных проспективных работах продолжительность наблюдения за пациентами, перенесшими острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), не превышало 12 месяцев.
Имеющиеся доказательства демонстрируют преимущественную потерю КМ на паретической стороне. Так, в течение первого года после инсульта больной может потерять до 14% МПКТ в проксимальных отделах бедра и до 17% – в руках [9]. В отдаленном послеинсультном периоде (до 9 лет) общая потеря МПКТ может достигать 21% в верхних и 4,5% в нижних конечностях [10].
Одним из парадоксов послеинсультного ОП служит снижение МПКТ бедра и ее повышение на руке непаретической стороны [11]. Другая особенность – отсутствие гендерных различий в отличие от других типов ОП. Также отмечено, что он развивается у пациентов старше 65 лет [12].
Вне зависимости от возраста и пола пациенты после ОНМК имеют повышенный риск развития переломов опорных скелета [13]. Наблюдая за группой из 1139 пациентов, госпитализированных по поводу инсульта, в течение 2,9 года, А. Ramnemark и соавт. зарегистрировали 154 перелома у 120 лиц. Таким образом, частота новых случаев составила 37 на 1000 пациентов. При этом 84% переломов были обусловлены падениями с подавляющим преимуществом проксимальных переломов бедра, которые встречались в 2–4 раза чаще, чем в сходной возрастной популяции [14]. В последующем те же авторы изучали «костные исходы» у пациентов после инсульта [15]. Выживаемость, восстановление моторных функций, способность к самообслуживанию были достоверно ниже после перелома бедра у лиц, ранее перенесших инсульт.
Используя национальный регистр Швеции, J. Kanis и соавт. изучили данные 273 288 пациентов, перенесших инсульт. В течение 2,54 года было отмечено 24 666 переломов, потребовавших госпитализации больных, из которых 58% пришлись на переломы бедра. По заключению авторов, после инсульта риск переломов бедра возрастает в 7 раз. Риск переломов оказался выше в первый год после инсульта и у более молодых лиц [16].
Наряду с самим инсультом дополнительными факторами риска переломов являются наличие предшествующего ОП и падения. Причинами падений могут служить снижение силы на пораженной стороне, постуральная нестабильность, зрительные нарушения и послеинсультная эпилепсия.
В среднем падения после инсульта на паретическую сторону отмечаются у 73% пациентов даже при легком ограничении подвижности [42].
Патогенетические механизмы послеинсультного остеопороза
Патогенез ОП после инсульта определяется сочетанием четырех групп факторов:
- Снижение мобильности и нагрузки на КТ;
- Эндокринные нарушения;
- Пищевой статус;
- Фармакологические воздействия.
У больных с гемиплегией потеря мобильности является основной детерминантой потери КМ, а ее продолжительность – дополнительным фактором [6]. По аналогии со спинальной травмой наблюдается увеличение локусов ремоделирования КТ с усилением остеокластической активности и подавлением остеобластических стимулов. Костная резорбция проявляется феноменом, получившим название «иммобилизационная гиперкальциемия». Ранее такой феномен был описан в отношении детей и подростков с остро возникшим неврологическим дефицитом и проявлялся повышением уровней ионизированного и общего кальция в сыворотке крови. При инсульте иммобилизационная гиперкальциемия имеет свои особенности [18]. Она наиболее отчетливо выявляется у пожилых лиц, характеризуется умеренным повышением уровня ионизированного (а не общего) кальция крови. Концентрация ионизированного кальция находится в прямой корелляционной зависимости от тяжести моторных нарушений [19].
В последующем была установлена взаимосвязь уровня кальция и баллов по шкале активности повседневной жизнедеятельности Бартела, что позволяет считать иммобилизационную гиперкальциемию проявлением усиленной костной резорбции [12].
В других работах была выявлена взаимозависимость пареза, степени мобильности и ОП как верхних, так и нижних конечностей [20]. Также отмечено, что способность передвигаться (количество шагов в день) и длительно находиться в вертикальном положении ассоциируется с высокими значениями МПКТ [21].
Значительное снижение МПКТ и КМ в верхних конечностях, по-видимому, объясняется большей выраженностью пареза и меньшей степенью активных движений в них на фоне инсульта. При этом продолжительность пареза служит независимым фактором костных нарушений верхних конечностей [2, 6]. Выраженность послеинсультной спастичности также усугубляет нарушения МПКТ в верхних конечностях [20]. В отношении взаимосвязи топической локализации инсульта и ОП данные остаются спорными. Предполагается, что поражение передних отделов мозга сочетается с большим последующим снижением МПКТ [22].
Среди эндокринных факторов наиболее часто обсуждаются нарушения в оси кальций–витамин D–ПТГ. Доказано, что риск развития инсульта у пожилых значительно выше при наличии дефицита витамина D [23]. Ряд авторов выявил такой дефицит у 83% пациентов в восстановительном периоде после инсульта [24, 25].
H.W. Kim и соавт. показали, что развитию инсульта нередко предшествуют не только ОП, но и компрессионные переломы поясничного отдела позвоночника. В их работе распространенность ОП в острой фазе инсульта достигала 43% [26]. Из-за снижения мобильности послеинсультные больные реже пребывают на свежем воздухе, что приводит к снижению инсоляции и возникновению эндогенного D-дефицита [27]. Установлено, что 15-минутная инсоляция в течение суток восстанавливает концентрацию витамина D и снижает риск переломов бедра у пожилых больных после инсульта [28].
Важным фактором, определяющим развитие послеинсультного ОП, служит подавление секреции ПТГ. Как указывалось ранее, наличие D-дефицита в обычных условиях приводит к компенсаторной выработке ПТГ (вторичный гиперпаратиреоз). Однако с началом инсульта происходит усиленная мобилизация кальция из резервов организма (включая костную систему), проявляющаяся гиперкальциемией, подавляющей в свою очередь секрецию ПТГ. Это приводит к снижению синтеза кальцитриола в почках и способности кишечника к всасыванию пищевого кальция. Таким образом, особенностью кальциевого гомеостаза при инсульте являются низкие уровни витамина D и кальцитриола, нормальные или низкие значения ПТГ при умеренном повышении концентрации ионизированного кальция [29].
Особого внимания в развитии костных нарушений заслуживает роль дефицита витамина К. Витамин К участвует в процессах карбоксилирования Gla-белков и образования костного матрикса [27]. Ранее было установлено, что низкие значения циркулирующих Gla-белков ассоциируются с повышением риска переломов бедра [30]. Сходные результаты получены от пациентов с гемиплегией, у которых дефицит витамина К, особенно К1, сочетался с низкими показателями МПКТ и увеличенным риском переломов бедра на пораженной стороне [31].
Пациенты с инсультом подвержены дефициту питательных веществ вследствие возраста, нарушений мобильности, дисфагии, когнитивного дефицита и социальной изоляции. Недостаточное питание (malnutrition) приводит к дефициту витаминов D и К с включением вышеописанных механизмов. Наряду с этим часто выявляется дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты. Больных инсультом дефицит указанных витаминов приводит к развитию вторичной гипергомоцистеинемии, ассоциирующейся с повышенным риском переломов вне зависимости от показателей МПКТ [32]. Причиной такого феномена является нарушение образования костного матрикса без существенного снижения МПКТ. Y. Sato и соавт. показали, что добавление к пище пожилых меткобаламина и фолиевой кислоты в течение двух лет снижало риск развития переломов бедра [33].
При обсуждении ятрогенных (медикаментозных) факторов ОП после инсульта часто упоминается применение непрямых антикоагулянтов. В ряде исследований показано, что применение варфарина инсультными больными с гемиплегией сочетается с быстрым снижением МПКТ [34]. По-видимому, это связано с ингибированием синтеза витамина К1 и Gla-белков. Даже в отсутствие инсульта терапия варфарином лицу с неклапанной фибрилляцией предсердий повышает риск остеопоротических переломов.
Антиэпилептические препараты также могут быть причиной снижения КМ вследствие нарушения метаболизма витамина D и изменения процессов костного ремоделирования. Практически все антиэпилептические препараты вызывают остеопению. Среди предполагаемых механизмов называют индукцию системы цитохрома Р450, приводящую к ускорению разрушения метаболитов витамина D под влиянием фенобарбитала, фенитоина, примидона и карбомазепина. Препараты, не обладающие индукторной активностью (вальпроевая кислота, этосуксимид, габапентин, топирамат, клоназепам), в меньшей степени влияют на МПКТ [35, 36].
Гепарин часто назначается больным инсультом и может вызывать развитие ОП. Наряду с эмболическим инсультом показанием к его назначению может быть профилактика венозной тромбоэмболии в течении 3 месяцев и более. Непосредственно при инсульте влияние назначения гепарина на развитие ОП не изучалось. Однако его применение беременными для профилактики венозных тромбозов в течение 3–6 месяцев ассоциировалось со снижением МПКТ бедра на 5–10% и увеличением частоты компрессионных переломов позвоночника. Использование низкомолекулярных гепаринов значительно снижало риск развития ОП и переломов [37, 38].
Пероральные сахароснижающие препараты класса глитазонов (роси- и пиоглитазон) для лечения сахарного диабета 2 типа увеличивают риск переломов у женщин, а росиглитазон способствует снижению КМ у мужчин [39]. Указанное обстоятельство требует взвешенного подхода к выбору антидиабетической терапии инсультных больных.
Лечение послеинсультного остеопороза
В ходе лечения необходим комплексный подход, включающий несколько звеньев: 1) реабилитационные мероприятия; 2) диетотерапия; 3) лекарственные препараты.
Реабилитационные мероприятия
Физические упражнения для перенесших инсульт больных должны быть направлены на:
- снижение частоты падений;
- сохранение КМ;
- повышение устойчивости;
- уменьшение проявлений спастичности.
Наиболее показаны аэробные упражнения для увеличения продолжительности ходьбы, а также силовые упражнения для предотвращения потери мышечной массы.
Для снижения частоты падений требуется организация «безопасной среды» в домашних условиях (см. таблицу).
Особое внимание уделяется пребыванию на солнце. По данным Y. Sato и соавт. [28], инсоляция лица и рук по 15 минут в день в полуденные часы способствует повышению концентрации витамина D, увеличению МПКТ и снижению риска переломов.
Диетические рекомендации
С учетом выраженности дефицита витамина D у больных после ОНМК показана его своевременная коррекция. Установлено, что добавление в пищевой рацион 1α(OH)D3 сопровождалось уменьшением потери КМ и снижением риска переломов [29]. В другой своей работе авторы использовали иприфлавон (корректор метаболизма костной и хрящевой ткани), который улучшал костный метаболизм даже в большей степени, чем витамин D [31]. Использование препаратов фолиевой кислоты и меткобаламина также повышало МПКТ костей предплечья [33].
Применение витамина К2 (метатетренон) в дозе 45 мг/сут улучшало показатели МПКТ у послеинсультных больных [41]. К сожалению, применение указанного препарата невозможно для пациентов, принимающих варфарин.
Лекарственная терапия
С учетом скорости снижения МПКТ при инсульте больше исследований было направлено на предотвращение потери КМ у больных гемиплегией, чем на ее повышение у больных с установленным диагнозом ОП.
Первым бисфосфонатом, изучавшимся в связи с этим, был этидронат. Рандомизированное контролируемое исследование было проведено с участием 98 больных инсультом в возрасте старше 65 лет. Препарат назначался в дозе 400 мг/сут в течение года. В группе этидроната наблюдалось меньшее снижение МПКТ костей предплечья, чем в группе плацебо [42].
В другом рандомизированном контролируемом исследовании, включившим 40 женщин раннего постменопаузального периода после инсульта, этидронат применялся в течение 2 недель в дозе 200 или 400 мг/сут. В группе сравнения плацебо не назначалось [43]. Лечение начиналось в период до 6 месяцев после перенесенного инсульта. Было показано меньшее снижение МПКТ в группе этидроната. Лучший эффект препарата был отмечен при более выраженном неврологическом дефиците.
Первым препаратом, показавшим благоприятное влияние не только на МПКТ, но и на частоту переломов бедра, был ризедронат. В опубликованном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 374 пожилых лиц (старше 65 лет) женщины были рандомизированы в 2 группы – получавшие плацебо или ризедронат в дозе 2,5 мг/сут. Обеим группам назначалась поддерживающая терапия препаратами кальция и витамина D. Показано, что назначение ризедроната со вторых суток после инсульта продолжительностью не менее года уменьшает потерю КМ и значимо снижает риск перелома бедра. Сходные результаты были получены авторами при изучении костных исходов у послеинсультных мужчин [44]. Ограничением последних двух исследований стало включение исключительно лиц азиатской расы и измерение МПКТ костей предплечий.
К.Е. Poole и соавт. [45] продемонстрировали эффективность раннего (14±8 дней после инсульта) болюсного однократного введения 4 мг золедроновой кислоты по сравнению с плацебо. В обеих группах проведена поддерживающая терапия препаратами кальция и витамина D. Введение золедроната способствовало «сохранению МПКТ» в течение года, тогда как в группе плацебо МПКТ прогрессивно снижалась. Риск переломов в указанной работе не изучался.
В случае послеинсультного ОП абсолютно показано назначение препаратов витамина D и кальция при учете следующих факторов: преимущественно пожилой возраст, выраженность исходного дефицита витамина D, длительная иммобилизация, высокая вероятность эктопического кальциноза, подавление активности ПТГ, наличие специфических факторов риска падений (головокружения, когнитивное снижение, зрительные нарушения, депрессии, лекарственные взаимодействия, нарушения равновесия), а также коморбидность [46, 47].
В этих условиях препаратом выбора может служить альфакальцидол. Являющийся активным метаболитом витамина D альфакальцидол (в дозе 0,25 мкг) не требует для своего превращения в кальцитриол участия почечной 1α-гидроксилазы, что позволяет использовать его при хронической болезни почек, не опасаясь развития D-гипервитаминоза и эктопического кальциноза [48].
Альфакальцидол не только является строительным материалом для синтеза кальцитриола, но и оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты (усиление секреции коллагена и минерализации костей). Также он повышает МПКТ наряду с противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.
Заключение
В отличие с постменопаузального ОП алгоритмов по диагностике и лечению послеинсультного ОП не опубликовано [49].
Ведение таких больных должно начинаться с тщательной оценки факторов риска. Невозможность передвижения должна расцениваться в качестве ключевого фактора риска возникновения ОП нижних конечностей. Другие общеизвестные факторы риска ОП рассматриваются в качестве дополнения к длительной иммобилизации при ОНМК [50].
Для определения исходных значений МПКТ показано проведение денситометрии, предпочтительно по программе «все тело» методом DEXA (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) в ранний период после инсульта.
После комплексной оценки факторов риска больным показана антирезорбтивная терапия с использованием бисфосфонатов и обязательным применением активных метаболитов витамина D с включением кальция.
После выписки из стационара целесообразно назначение препаратов витамина В12 и фолиевой кислоты в качестве безопасного и эффективного средства для предотвращения переломов бедра в позднем послеинсультном периоде.
Поскольку первый год после инсульта является ключевым для развития ОП, лечение, направленное на снижение остеокластической активности, должно быть начато как можно раньше. Лечение больных после инсульта с уже развившимся ОП следует начинать с бисфосфонатов. В настоящее время зарегистрированы следующие препараты этой группы – аледронат, ризедронат, ибандронат и золедронат [50].
Результаты проведенных исследований позволяют считать целесообразным возможность совместного назначения препаратов витамина D (для снижения риска переломов у пожилых) и этидроната (для снижения потери КМ) [43]. В то же время доказательная база, поддерживающая применение бисфосфонатов в послеинсультном периоде, пока недостаточна.
Особого внимания заслуживает использование пролонгированных парентеральных форм бисфосфонатов в виде однократной инфузии (золендронат), что позволяет избегать затруднений, связанных с нарушением глотания, и повышать приверженность к лечению данной категории пациентов.
В качестве «золотого» стандарта проведения денситометрии следует использовать методику DEXA, поддерживаемую обширной доказательной базой и стандартизованную по Т-критерию МПКТ опорных частей скелета.
Таким образом, ОП после инсульта является не только медицинской, но и социальной проблемой, требующей длительного проспективного изучения (не менее 3 лет), с учетом не только костных, но сердечно-сосудистых исходов с целью определения объема и продолжительности терапии с тщательным подбором лекарственных препаратов.
