Введение
Мочекаменная болезнь (МКБ) – это хроническое системное заболевание, являющееся следствием метаболических нарушений и/или влияния факторов внешней среды, проявляющееся образованием камней в верхних мочевых путях [1]. К одним из модифицируемых факторов риска камнеобразования относятся лекарственные средства (ЛС). В случае если МКБ возникает под действием какого-либо препарата, применяется термин «лекарственно-индуцированная» (ЛИ) МКБ [2]. Препараты-индукторы приводят к литогенезу путем кристаллизации в моче и влияния на метаболические процессы [2]. Во второй части статьи будут рассмотрены кремнийсодержащие препараты, антибактериальные и прочие ЛС, приводящие к МКБ путем кристаллизации в моче. Будут рассмотрены и ЛС, влияющие на различные метаболические процессы и тем самым приводящие к нефролитиазу.
Кремнийсодержащие препараты
Препаратами – индукторами МКБ могут быть кремния диоксид и алюминий-магния силикат [2].
Распространенность. Первые случаи кремниевого литогенеза описаны еще в середине прошлого столетия, а на данный момент в литературе существует описание чуть более 100 случаев силикатных камней у лиц, длительно принимавших силикат магния в качестве антацида [2].
Патофизиологический механизм. Кристаллизация кремния. В описанных случаях камни состояли либо полностью из диоксида кремния, либо в сочетании с оксалатом и/или фосфатом кальция [2]. В отличие от остальных камней кремнийсодержащие камни имеют высокое содержание органических веществ [3].
Факторы риска. Большая продолжительность приема препарата служила фактором риска развития МКБ при приеме кремнийсодержащих антацидов. Предрасполагающими условиями к развитию МКБ у детей считались нейтральная или щелочная моча и протеинурия [2].
Клиническая картина и диагностика не отличаются от таковых при МКБ на фонедругихпрепаратов-индукторов[2]. Лечение. В некоторых случаях детям, получавшим загустители молока, для лечения кремнийсодержащих камней потребовалась ударно-волновая литотрипсия и уретероскопия [4].
Профилактика. Меры профилактики не разработаны.
Антибактериальные препараты
В литературе имеются описания случаев литогенеза на фоне приема ряда антибактериальных препаратов. Ведущее значение в контексте ЛИ МКБ принадлежит таким представителям данной группы препаратов, как аминопенициллины, хинолоны и цефтриаксон [2].
Ципрофлоксацин-индуцированная МКБ. Распространенность. Оценить истинную распространенность МКБ, индуцированной антибиотиками, затруднительно. Относительно ципрофлоксацина в литературе имеются лишь описания отдельных клинических случаев [5–7].
Патофизиологическим механизмом служит кристаллизация препарата в моче [8]. Около половины ципрофлоксацина и норфлоксацина выводится через почки в неизменном виде [9].
Факторы риска. Кристаллизация препарата происходит только в щелочной моче и при применении его в больших дозах [10]. Литогенный потенциал ципрофлоксацина при приеме в обычных дозах является низким.
Клинические проявления. Антибиотикассоциированная МКБ может протекать бессимптомно [2]. Однако некоторые авторы описывают случаи развития острого почечного повреждения (ОПП) вследствие обструкции кристаллами мочевыводящих путей на фоне применения ципрофлоксацина [5–7].
Лечение: отмена препарата, также может потребоваться хирургическое лечение [2].
Профилактика. Необходимо с осторожностью использовать ципрофлоксацин с учетом его химических свойств в случае инфекций мочевыводящего тракта, вызванных бактериями, продуцирующими уреазу, такими как протей. Это связано с тем, что данные микроорганизмы приводят к увеличению рН мочи [2]. Возможно также применение общих для всех препаратов-индукторов профилактических мер, таких как употребление больших объемов жидкости [8].
Цефтриаксон-индуцированная МКБ. Распространенность камнеобразования у детей, получавших терапию цефтриаксоном в рекомендованных дозах, оказалась выше, чем предполагалось ранее. Согласно результатам исследований, на фоне приема цефтриаксона в педиатрической практике распространенность цефтриаксон-индуцированной МКБ варьируется от 1,4 до 8,3% [11].
Патофизиологическим механизмом служит кристаллизация препарата в моче [8]. К примеру, описана кристаллизация цефтриаксона в форме солей с кальцием [12].
Факторы риска. Для цефтриаксониндуцированной МКБ имеет значение возраст пациента – данная нежелательная реакция (НР) характерна преимущественно для педиатрической практики, во взрослой популяции описаны лишь единичные случаи [13]. Также играет роль снижение объема мочеиспускания и закисление мочи [2].
Клиническая картина. Нефролитиаз на фоне применения цефтриаксона в педиатрической практике чаще манифестирует картиной ОПП [14]. Согласно Y. Zhang et al. [14], в китайской базе данных есть сведения о 161 пациенте с цефтриаксон-индуцированной МКБ, большинство из них – дети с ОПП. Это связано с тем, что цефтриаксон способен к аггрегации с формированием крупных пластинок, что приводит к обструкции мочевыводящих путей [2]. Кроме того, согласно литературным данным, камни, образованные из цефтриаксона, могут быть и бессимптомными со спонтанным отхождением [11].
Лечение. ОПП вследствие билатеральной обструкции требует хирургического вмешательства [14].
Профилактика. Возможно применение общих для всех препаратов-индукторов профилактических мер, таких как употребление больших объемов жидкости [8].
Интересен тот факт, что цефтриаксон, образуя соли с кальцием, может кристаллизоваться не только в моче, но и в желчи, что приводит к холецистолитиазу. В ряде случаев у пациента могут наблюдаться одновременно две патологии [15].
Аминопенициллин-индуцированная МКБ. Распространенность МКБ на фоне приема ампициллина составляет 4,47% [16].
Патофизиологическим механизмом является кристаллизация препарата в моче [8]. Аминопенициллины кристаллизуются в моче с формированием крупных игольчатых кристаллов.
Факторы риска. Ведущая роль принадлежит дозе препарата: все описанные случаи наблюдались на фоне применения препаратов в очень высоких дозах – от 8 до 18 г/сут. [2].
Клиническая картина. Из-за обструкции мочевыводящих путей МКБ может манифестировать ОПП. Так, G.B. Fogazzi et al. [17] описали клинический случай развития ОПП и макрогематурии на фоне применения данного ЛС.
Лечение и профилактика – по обычным принципам.
Другие лекарственные средства
Гвайфенезин-индуцированная МКБ. Распространенность. Гвайфенезин – широко применяемый безрецептурный противокашлевый препарат. Оценить распространенность данной НР на фоне его приема затруднительно, однако в научной литературе имеется описание несколько клинических случаев [18, 19].
Патофизиологический механизм. Метаболит гвайфенезина кристаллизуется в виде кальциевой соли и служит главным либо единственным компонентом камня [18].
Факторы риска. Злоупотребление препаратом в больших дозах в течение продолжительного времени [18].
Клиническая картина. У пациентов, злоупотребляющих данным ЛС, описано появление ОПП на фоне гвайфенезин-индуцированного нефролитиаза [19].
Диагностика. Камни рентген-неконтрастны, но их можно визуализировать с помощью компьютерной томографии (КТ) с контрастированием [20].
Лечение. D.G. Assimos et al. [18] описывают несколько случаев успешного лечения гвайфенезин-индуцированной МКБ с помощью литотрипсии.
Профилактика. S. Gabardi et al. [21] при назначении этого препарата рекомендуют обращать особое внимание на лиц с нарушением функции почек.
Эфедрин-индуцированная МКБ. МКБ на фоне эфедрина описана в основном при применении средств китайской медицины, в состав которых входит данное вещество [22]. В литературе также имеются описания случаев нефролитиаза при злоупотреблении данным веществом [23].
Распространенность. В связи с вышеизложенным точную распространенность данной НР оценить затруднительно. Однако S. Bennet et al. [24] приводят данные, согласно которым употребление эфедрина и гвайфенезина вместе либо по отдельности составляет около 35% всех случаев ЛИ МКБ, наблюдаемых в США.
Патофизиологический механизм. Кристаллизация препарата в моче [2].
Данных об особенностях факторов риска, клинической картины и диагностики недостаточно.
Лечение. Описан случай успешного растворения эфедрин-содержащих камней с помощью алкалинизации [25].
Профилактика. Поскольку эфедрин-ассоциированный нефролитиаз наблюдается при немедицинском использовании препарата, представляется, что эффективным методом профилактики служит использование эфедрина с лечебной целью только по назначению врача.
Метотрексат-индуцированная МКБ.
Распространенность. М.А. Perazella [26] сообщает, что у 30 до 60% пациентов, принимавших терапию метотрексатом в высокой дозе внутривенно, развивается кристаллизация препарата. Однако на данный момент в литературе отсутствуют описания случаев развития именно нефролитиаза, ассоциированного с приемом данного препарата.
Патофизиологический механизм. Из-за того, что метотрексат относительно слаборастворим (2 ммоль/л при рН<5,5, увеличение растворимости в 10 раз при рН 7), он может кристаллизовываться в почечных трубочках [27]. Факторы риска. Фактором риска кристаллизации метотрексата слкжит преимущественно почечный путь выведения препарата [28]. Доза препарата также имеет большое значение – описанные случаи кристаллизации наблюдались при приеме препарата внутривенно в высоких дозах [27].
Закисление мочи также увеличивает риск кристаллизации.
Клиническая картина. Описанные случаи метотрексат-индуцированной кристаллизации приводили к ОПП из-за обструкции почечных трубочек [27].
Лечение. Основными методами лечения ОПП на фоне кристаллизации препарата являются защелачивание мочи, поддержание больших объемов мочеиспускания и применения лейковорина, который минимизирует токсический эффект метотрексата [26]. Возможно также использование гемодиализа [29].
Профилактика. Те методы, которые применяются в лечении, такие как защелачивание мочи, большой объем мочеиспускания, могут также предотвращать ОПП на фоне кристаллизации метотрексата [27].
Лекарственные средства, приводящие к ЛИ МКБ путем влияния на метаболизм
Добавки кальция/витамина D. Распространенность. Данные препараты служат причиной большинства камней, образованных по механизму влияния на метаболические процессы. Распространенность нефролитиаза на фоне применения данных средств оценить затруднительно ввиду массового использования, причем случаи их применения не всегда попадают в поле зрения специалистов. Однако авторы многих крупных работ, в т.ч. рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и мета-анализов, делают вывод о значимом увеличении распространенности МКБ на фоне применения витамина D и кальция [30–32]. Так, согласно данным РКИ, в котором участвовали 36 282 женщины в постменопаузе, принимавшие 1 г Ca2+ и 400 МЕ витамина D, распространенность нефролитиаза в группе пациенток, принимавших эти добавки, была выше на 17% по сравнению с плацебо [30]. Об увеличении риска МКБ на фоне применения добавок кальция/ витамина D cообщают и авторы еще одного РКИ [31]. Вероятнее всего, распространенность литогенеза на фоне данной терапии недооценена еще и из-за того, что симптомы МКБ могут проявляться спустя длительное время после отмены препаратов кальция/ витамина D.
Патофизиологический механизм.
Добавки Са2+, особенно назначаемые вместе с витамином D, могут приводить к гиперкальцийурии и последующему нефролитиазу [33]. Вероятнее всего, кальций и витамин D действуют синергично и повышают риск развития нефролитиаза у предрасположенных лиц.
Факторы риска. К литогенезу на фоне терапии Са2+/витамином D предрасполагают МКБ в анамнезе и бессимптомная гиперкальцийурия [33]. Кроме того, возможна индивидуальная предрасположенность к развитию данной НР. Рецидивы МКБ на фоне терапии витамином D могут происходить у лиц с мутацией в определенном гене, что приводит к снижению активности фермента 24-гидроксилазы и нарушению метаболизма 1,25-дигидроксивитамина D. Это в свою очередь приводит к кальцитриол-зависимой гиперкальциемии [34].
Лечение не отличается от такового при МКБ, вызванной действием других этиологических факторов [35].
Профилактика. Перед назначением терапии Са2+/витамином D возможно оценить уровень Са2+ в моче, чтобы диагностировать латентную гиперкальцийурию. Также желательно мониторировать уровень Са2+ в моче в динамике во время терапии. При наличии кальциевого нефролитиаза, гиперкальциурии в анамнезе, а также повышенного уровня Са2+ в моче во время данной терапии следует предпочитать другие методы лечения остеопороза. Кроме того, вместе с назначением этих добавок возможно применение тиазидных диуретиков, которые снижают экскрецию Са2+ с мочой [33]. Ввиду того, что цитрат является ингибитором кристаллизации, предпочтительнее использовать именно цитрат кальция в качестве терапии [36]. Кроме того, всем пациентам, получающим терапию препаратами Са2+/витамина D, следует употреблять больше жидкости, чтобы объем суточного диуреза составлял по крайней мере 2 л [37].
Витамин С. Распространенность.
Так же как и витамин D, аскорбиновая кислота применяется очень широко и в некоторых случаях бесконтрольно, что затрудняет определение истинной распространенности МКБ, индуцированной приемом витамина С. Однако, как и в случае добавок Ca2+/витамина D, упоминавшихся ранее, проведены крупные исследования, которые показали, что на фоне применения аскорбиновой кислоты риск развития МКБ возрастает. Так, по данным Р.М. Ferraro et al. [38], у мужчин, принимавших добавки витамина С в дозе 1 г/сут., риск нефролитиаза увеличивался на 19%. По данным других исследований, частота камнеобразования у лиц, принимавших витамин С, была в 1,9 раза выше по сравнению с контрольной группой [39].
Патофизиологический механизм. Нефролитиаз на фоне приема добавок витамина С обусловлен тем, что препарат метаболизируется в оксалаты, что приводит к увеличению концентрации данных ионов в моче. Кроме того, витамин С может приводить к закислению мочи [8].
Факторы риска. Камни образуются далеко не у всех из того множества лиц, которые принимают витаминные добавки. Более того, в литературе имеются сведения, согласно которым среди лиц с онкологическими заболеваниями, получавших инфузии высоких доз витамина С, нефролитиаз не наблюдался. Возможно, это связано с избыточной гидратацией во время инфузии [40, 41]. Это предполагает наличие предрасположенности к развитию НР, ассоциированной с существовавшей гиперкальциурией и чувствительностью к большим количествам аскорбиновой кислоты.
Следовательно, вопрос витамин С-индуцированного нефролитиаза сложен и до конца не изучен. Тем не менее следует помнить об увеличении риска развития МКБ при приеме пищевых добавок, содержащих аскорбиновую кислоту, у предрасположенных лиц и о возможности ее профилактики с помощью увеличения объема употребляемой жидкости.
Ингибиторы карбоангидразы. Ацетазоламид и его аналоги применяются при глаукоме, эпилепсии и высотной болезни [42].
Распространенность. Данные препараты – одни из значимых препаратов – индукторов МКБ, приводящих к ее развитию путем влияния на метаболические процессы. Распространенность нефролитиаза на фоне применения ацетазоламида достигает 10% [43].
Патофизиологический механизм. Применение ацетазоламида или его аналогов приводит к МКБ путем гипоцитратурии, увеличения рН мочи и гиперкальцийурии [44]. Данные препараты блокируют реабсорбцию гидрокарбонат-аниона и ингибируют выведение ионов Н+, что приводит к увеличению реабсорбции цитрат-аниона и гипоцитратурии [45]. Цитратанион в моче является эндогенным ингибитором литогенеза, приводя к образованию цитрата кальция, более растворимого, чем другие соли кальция [44]. В свою очередь увеличение рН мочи >6,7 является фактором риска образования кальциево-фосфатных камней [46].
Факторы риска. К развитию МКБ на фоне применения ацетазоламида предрасполагают МКБ и/или гиперкальциурия [2].
Клиническая картина, диагностика и лечение ацетазоламид-индуцированного нефролитиаза не отличаются от таковых при МКБ, возникшей при действии других этиологических факторов [35].
Профилактика. Важным способом профилактики в офтальмологической практике является применение местных форм ингибиторов карбоангидразы, т.к. во многих случаях применение препарата показано в связи с глаукомой, что препятствует его отмене. Разработка местных ингибиторов карбоангидразы привела к снижению частоты случаев нефролитиаза, ассоциированного с применением препаратов данного класса [47].
Противоэпилептические препараты со свойствами ингибирования карбоангидразы (топирамат и зонисамид). Топирамат и зонисамид – новые препараты, широко применяемые в лечении эпилепсии.
Распространенность. По данным литературы, топирамат часто приводит к развитию МКБ при применении как в педиатрической практике, так и у взрослых. В исследовании 75 пациентов, принимавших топирамат в дозе 30 мг на протяжении 48 месяцев, распространенность симптомной МКБ составила 10,7%, асимптомных, диагностированных с помощью КТ, – 20% [48]. Распространенность МКБ на фоне применения зонисамида несколько меньше. В Бретании среди 626 пациентов, получавших данное ЛС на протяжении 24 месяцев, камни, сопровождавшиеся соответствовавшими клиническими симптомами, диагностированы у 1,4% пациентов. Среди 1296 пациентов как в Бретании, так и в Европе, получавших зонисамид на протяжении 8,7 года, камнеобразование наблюдалось в 1,2% случаев [49]. Присоединение зонисамида к другой противоэпилептической терапии также увеличивало распространенность кристаллурии [50].
Патофизиологический механизм. Как и в случае ацетазоламид-индуцированной МКБ, механизмом камнеобразования является ингибирование карбоангиндразы [51]. Топираматиндуцированные камни состоят на 90% из фосфата кальция и на 10% из оксалата кальция [48].
Факторы риска. По данным S. Sato et al. [52], в литогенезе на фоне этих препаратов центральную роль играет дегидратация.
Клиническая картина, диагностика и лечение не отличается от таковых при МКБ, обусловленной применением других препаратов-индукторов [2].
Профилактика. Пациентам, получающим данные препараты, следует регулярно выполнять анализы мочи и оценивать кристаллурию [2].
Фуросемид. Распространенность. В литературе описано несколько случаев фуросемид-индуцированного нефролитиаза и нефрокальциноза у недоношенных младенцев, получавших длительную терапию фуросемидом по поводу незаращения Боталлова протока, а также у детей с сердечной недостаточностью [53–55]. Во взрослой популяции, несмотря на широкое применение фуросемида, случаев фуросемид-индуцированного нефролитиаза не описано. Имеется лишь описание случая медуллярного нефрокальциноза у женщины, принимавшей большие дозы фуросемида в течение длительного времени с целью снижения массы тела [56].
Патофизиологический механизм.
В противоположность тиазидам, снижающим выведение Ca2+, фуросемид ингибирует его тубулярную реабсорбцию, что приводит к гиперкальцийурии, которая в свою очередь обусловливает развитие нефролитиаза. При химическом анализе фуросемид-индуцированных камней обнаруживается оксалат кальция, чаще в сочетании с фосфатом кальция [57]. В литературе имеются данные, согласно которым в некоторых случаях одновременно наблюдается и холецистолитиаз [58]. Однако возможно, что гиперкальцийурия – не единственный механизм, лежащий в основе камнеобразования. У таких пациентов часто наблюдается хронический гипокалиемический метаболический алкалоз, снижение содержания хлоридов и защелачивание мочи, что напоминает метаболические изменения при синдроме Барттера [36]. Эти нарушения также могут приводить к появлению кальцийсодержащих камням. У детей, получающих длительную терапию фуросемидом, также наблюдается вторичный гиперпаратиреоз. В экспериментальных работах получены данные о фуросемид-индуцированном нефролитиазе и увеличении уровня паратгормона [59].
Факторы риска. Ведущую роль играют возраст пациента и продолжительность терапии. Как уже отмечалось, фуросемид-индуцированная МКБ наблюдалась лишь в неонатологической и педиатрической практике при терапии фуросемидом в высоких дозах [53–55].
Клиническая картина и диагностика не отличаются от таковых при МКБ у детей, связанной с другими причинами [60].
Лечение. При применении тиазидных диуретиков вместе с фуросемидом уровень кальциурии снижался в интервале от 4 до 15 раз, наблюдалось растворение камней [61, 62].
Профилактика. По данным S.K. Ali [63], на фоне терапии фуросемидом в педиатрической практике для ранней диагностики данной НР следует тщательно мониторировать общий анализ мочи и/или соотношение альбумин/ креатинин.
Аллопуринол. Аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы, является еще одним препаратом – индуктором МКБ.
Распространенность. Точные сведения о распространенности МКБ на фоне применения аллопуринола отсутствуют.
Патофизиологические механизмы. Механизм камнеобразования имеет смешанный характер. Одной из причин камнеобразования на фоне приема аллопуринола является кристаллизация препарата в моче [2]. Аллопуринол и его активный метаболит оксипуринол, который является плохо растворимым, выводятся с мочой. Это приводит к кальцификации аллопуринола и оксипуринола и образованию камней, содержащих данные ЛС. Кроме того, препарат приводит к нефролитиазу, образуя пуриновые камни. Это происходит из-за ингибирования биотрансформации ксантина в мочевую кислоту, что в свою очередь ведет к формированию ксантинсодержащих пуриновых камней [8]. Эти два механизма могут сочетаться, в результате чего камни имеют смешанный состав – состоят из ксантина и оксипуринола [64].
Фактором риска является доза препарата: описанные в литературе случаи аллопуринол-индуцированной МКБ наблюдались при приеме высоких (>600 мг/сут.) доз аллопуринола [2].
Клиническая картина, диагностика и подходы к лечению аллопуринолиндуцированной МКБ не отличаются от таковых при действии других этиологических факторов нефролитиаза [35].
Профилактика. Основные методы; защелачивание мочи, увеличение объема диуреза и назначение аллопуринола в минимально эффективной дозе [2].
Заключение
Среди ЛС, способных кристаллизоваться в моче, важную роль играют антибактериальные препараты, а также гвайфенезин и эфедрин. Препараты, вызывающие нефролитиаз путем влияния на метаболические процессы, включают витамин D и кальций, витамин С, а также ацетазоламид. Роль данных ЛС в качестве препаратов-индукторов особенно важна с учетом их широкого повсеместного применения, в т.ч. самостоятельного. Следует отметить и аллопуринол, который приводит к литогенезу путем смешанного механизма. Информирование специалистов практического здравоохранения о проблеме ЛИ МКБ будет способствовать диагностике и профилактике данной патологии. Кроме того, в профилактике нефролитиаза на фоне приема препаратов большое значение принадлежит разработке новых форм ЛС, что может позволить значительно уменьшить частоту ЛИ МКБ, как в случае ингибиторов карбоангидразы.
