Остеопороз (ОП) — многофакторное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности кости (МПК) и нарушением ее микроархитектоники, приводящее к снижению прочности кости и увеличению риска переломов при минимальной травме. На протяжении нескольких десятилетий ОП считался преимущественно заболеванием женщин постменопаузального возраста, в то время как проблема ОП у мужчин оставалась малоизученной. Тем не менее около 30 % всех переломов проксимального отдела бедра приходится на долю лиц мужского пола [1] и в 50 % случаев – в возрасте до 80 лет [2]. По данным проведенных исследований, через год после перелома шейки бедра около 50 % больных требуют длительной реабилитации и только лишь 20 % из них возвращаются к прежнему образу жизни [3, 4]. Число летальных исходов в течение первых 12 месяцев после травмы у мужчин составляет 37,5 % (в то время как у женщин – 17–22 %) [4, 5]. Ожидается, что со временем заболеваемость, связанная с остеопоротическими переломами шейки бедра, будет расти и к 2050 г. эта цифра у мужчин увеличится на 310 % [6].
По сравнению с переломами бедра переломы позвонков у мужчин встречаются лишь в 12,2 % случаев [7] и в меньшей степени ограничивают трудоспособность, но достоверно снижают качество жизни в результате развития болевого синдрома в спине, снижения роста и формирования кифоза [8, 9].
В зависимости от этиологического фактора выделяют первичный (идиопатический, сенильный) и вторичный ОП. Если в ходе детального обследования больного причину развития ОП установить невозможно, то у мужчин старше 70 лет может быть поставлен диагноз сенильного ОП, а у лиц моложе 70 лет – идиопатического ОП. Вторичный ОП встречается в 65 % случаев [10] и обычно является осложнением различных заболеваний, состояний или проводимой лекарственной терапии (см. таблицу). Наиболее значимые среди них – гипогонадизм, использование глюкокортикостероидов (ГКС) и злоупотребление алкоголем [12].
Установлено, что частота встречаемости гипогонадизма среди мужчин, имеющих переломы бедра, значительно выше, чем при переломах позвонков (66 и 22 % соответственно) [13]. Потеря костной ткани у лиц мужского пола коррелирует с дефицитом уровня как тестостерона, так и эстрадиола и преимущественно обусловлена истончением трабекулярной ткани. При обследовании мужчин с вторичным ОП на фоне гипогонадизма показано, что влияние низкого уровня тестостерона на развитие заболевания наблюдалось лишь в 25 % случаев, в то время как нарушение процессов ароматизации тестостерона в эстроген – в 75 % [14]. В ряде исследований продемонстрирована высокая значимость андрогенных рецепторов, нормальное функционирование которых является необходимым условием формирования и последующего ремоделирования костной системы по мужскому типу для поддержания активности остеобластов [15].
К факторам риска развития остеопоротических переломов кроме вышеуказанных причин необходимо отнести такие показатели, как возраст, низкая масса тела (индекс массы тела – ИМТ) менее 20 кг/м2), использование антиандрогенной терапии рака предстательной железы, малоподвижный образ жизни, предшествующие низкоэнергетические переломы, семейный анамнез ОП [16].
Стоит отметить, что склонность к падениям также увеличивает риск развития переломов и может быть обусловлена немощностью больного, снижением физической активности, нарушением зрения и сна, вестибулярными расстройствами, деменцией [17].
В диагностике ОП важна клиническая оценка состояния больного, которая должна включать тщательный сбор анамнеза для оценки факторов риска и проведение полного обследования для выявления остеопоротических переломов и исключения возможных причин вторичной потери костной массы.
Выполнение лабораторных исследований является важным для оценки вторичных причин ОП у мужчин. Рекомендовано определение уровня кальция, фосфора, тиреотропного гормона, щелочной фосфатазы, печеночных ферментов, общего и свободного тестостерона, эстрадиола, метаболитов витамина D в сыворотке крови, а также суточной экскреции кальция с мочой. Специфичными маркерами, характеризующими костный обмен, являются остеокальцин и С-концевой телопептид коллагена 1-го типа (β-Cross-Laps). Концентрация остеокальцина в крови отражает метаболическую активность остеобластов и регуляцию процессов резорбции. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем данного белка и резорбцией костной ткани, что также применимо и для β-Cross-Laps. Необходимость оценки данных маркеров определяется в каждом конкретном случае в связи с достаточно высокими материальными затратами [18, 19].
«Золотым» стандартом диагностики ОП остается двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA, денситометрия), которая на сегодняшний день является доступным, безопасным и относительно дешевым методом исследования. Денситометрия позволяет обнаруживать даже 1 %-ные потери костной массы, в то время как рентгенологическое исследование информативно при снижении минеральной плотности кости на 30 % и более [20].
Проведение DXA показано в следующих случаях [21]:
- мужчинам в возрасте 70 лет и старше;
- мужчинам моложе 70 лет, имеющим факторы риска ОП и остеопоротических переломов;
- мужчинам любого возраста, имеющим в анамнезе низкоэнергетические переломы (при минимальной травме или падении с высоты собственного роста);
- мужчинам любого возраста, длительное время принимающим лекарственные препараты, оказывающие негативное влияние на кальций-фосфорный обмен;
- мужчинам любого возраста с заболеваниями, ассоциированными со снижением МПК;
- для оценки эффективности проводимой антиостеопоротической терапии.
В 1994 г. ВОЗ определила критерии постановки диагноза ОП, по данным МПК, измеренной при помощи DXA на основании проведенных исследований женщин в постменопаузальном периоде. Вопрос о возможности применения данных показателей у мужчин остается открытым [22, 23]. Тем не менее в небольшом количестве проведенных исследований показано, что риск развития переломов у лиц с одинаковыми показателями МПК вне зависимости от пола не имел значимых различий. Поэтому большинство авторов считают возможным использование этих критериев и для мужчин. Так, нормальными показателями МПК считаются значения Т-критерия от +2,5 и выше -1,0 стандартных отклонений (СО) от пиковой костной массы, остеопенией – показатели Т-критерия от -1,0 до -2,5 СО, ОП может быть поставлен при Т-критерии ≤ -2,5 СО [21].
Использование Т-критерия применимо к лицам мужского пола в возрасте старше 50 лет, а в возрасте до 50 лет применяется Z-критерий, при этом его снижение должно быть на 2 СО и более от ожидаемого показателя МПК для сопоставимого возраста; также необходимо учитывать наличие факторов риска ОП и переломов [21, 24]. В проведенных исследованиях доказано, что при оценке значений Т- и Z-критерий на основании измерения МПК позвоночника мужчин показатели могут быть завышены за счет дегенеративных изменений, в связи с чем рекомендована оценка данных по МПК шейки бедра [20, 22]. У пациентов с установленным диагнозом гиперпаратиреоза или рака предстательной железы, получающих терапию антиандрогенными препаратами, считается более целесообразным проведение DXA костей предплечья [24].
При наличии в анамнезе низкоэнергетических переломов, эпизодов длительного приема ГКС (более 3 месяцев), признаков гипогонадизма ОП может быть диагностирован на основании данных Т-критерия ≤ -1,5 СО, а у мужчин, получающих лечение антиандрогенными препаратами по поводу рака предстательной железы, представляется целесообразным назначение антирезорбтивной терапии при значении Т-критерия -1,0 СО и менее в связи быстрой начальной потерей костной массы [20, 22, 23].
В проспективном исследовании, включившем 7806 лиц мужского пола в возрасте старше 55 лет, было показано, что 79 % всех случаев переломов возникло у больных со значением Т-критерия выше -2,5 СО [24, 25].
В связи с этим в 2008 г. ВОЗ был разработан метод, основанный на клинической оценке риска развития переломов, – программа FRAX, которая позволяет определять абсолютную десятилетнюю вероятность возникновения основных остеопоротических переломов и переломов шейки бедра. В программу заложена оценка имеющихся у пациента факторов риска (возраст; пол; масса тела; рост; наличие переломов в анамнезе, в т. ч. шейки бедра; курение; прием ГКС; длительный прием алкоголя; ревматоидный артрит; выявленный вторичный ОП), причем этот риск может быть расчитан, как с учетом значений МПК, так и без этих данных. Алгоритм FRAX применим к мужчинам старше 50 лет. Программа доступна для пользователей на официальном сайте http://www.shef.ac.uk/FRAX/, и показатели риска рассчитываются с учетом эпидемиологических особенностей каждой страны, в т. ч. России [16, 21, 26]. Выявление увеличения общего 10-летнего риска переломов ≥ 20 % или 10-летнего риска перелома бедра ≥ 3 % является показанием к назначению терапии.
Основная цель профилактики и лечения ОП заключается в снижении риска развития переломов, в т. ч. и повторных. Это достигается не только с помощью медикаментозной терапии, но и путем устранения модифицируемых факторов риска, таких как курение, злоупотребление алкоголем, низкая физическая активность [27]. Установлено, что люди, ведущие малоподвижный образ жизни, примерно в 2 раза быстрее теряют костную ткань по сравнению с людьми, ведущими активный образ жизни. Комплексы упражнений могут включать силовые нагрузки, ходьбу, тренировку равновесия и должны быть подобраны с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. Они должны быть направлены не только на укрепление мышечной силы, но и на улучшение координации, что способствует предотвращению возможных падений, а соответственно, снижает риск развития переломов. Профилактика падений лиц пожилого возраста также включает коррекцию зрения, своевременное выявление и лечение заболеваний костно-мышечной и нервной систем, использование вспомогательных средств для передвижения [9, 21, 27].
В проведенном мета-анализе с участием 63 897 мужчин и женщин старше 50 лет было доказано, что ежедневное употребление 1500 мг кальция и 800 МЕ витамина D достоверно снижало риск развития основных остеопоротических переломов на 10–15 % [28]. Для мужчин моложе 50 лет нормы потребления кальция и витамина D несколько ниже: 1000 мг/сут и 400 МЕ соответственно.
Среди лекарственных средств, рекомендованных для лечения ОП у мужчин, препаратами выбора являются бисфосфонаты (БФ) – средства с наиболее доказанной эффективностью [29–34]. Механизм их действия обусловлен непосредственным воздействием на остеокласты (подавление их активности, индукция апоптоза), связыванием с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и смещением равновесия в сторону образования костной ткани. В настоящее время в нашей стране зарегистрировано три бисфосфоната, рекомендованных для лечения ОП у мужчин: алендронат, ризендронат и золендронат.
С учетом большой клинической базы данных по эффективности и безопасности алендронат является препаратом первого выбора. Доказана эффективность и безопасность его применения как в профилактике, так и в лечении ОП в ряде крупных исследований [29, 32–35]. Так, в двухлетнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 241 мужчины в возрасте 31–87 лет с установленным диагнозом ОП ежедневный прием 10 мг алендроната значительно повышал уровень МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (на 7,1 и 2,5 % соответственно) [29].
Из фармакологических особенностей алендроната следует подчеркнуть, что препарат ограниченно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Поэтому важно принимать препарат как минимум за полчаса до еды строго натощак и запивать стаканом простой воды. После всасывания наблюдается относительно быстрое (около 30–60 минут) распределение алендроната в мягкие ткани, а затем и в костную ткань. Около 40–60 % от поступившей в системную циркуляцию дозы концентрируются в скелете в зависимости от скорости протекающих в ней процессов ремоделирования. Препарат выводится в неизмененном виде преимущественно почками.
В костной ткани алендронат связывается с гидроксиапатитом, что обусловливает его длительное нахождение в скелете (период полужизни алендроната, связанного с костью, составляет около 10 лет). В результате процессов ремоделирования, приводящих к разрушению костной ткани, высвобождающийся препарат повторно связывается с кристаллами гидроксиапатита.
В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказано, что прием 70 мг алендроната один раз в неделю эквивалентен ежедневной дозе препарата 10 мг, отмечена лучшая переносимость. Пациенты отмечают, что еженедельный прием значительно удобнее ежедневного [36, 37].
Противопоказания к назначению алендроната: гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, заболевания пищевода (ахалазия или стриктуры). У пациентов с почечной недостаточностью при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью. Препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам.
Препарат Фороза является полным аналогом оригинального алендроната (натрия алендроната тригидрат, компании «Сандоз») применяется в РФ уже почти 5 лет. Препарат полностью биоэквивалентен оригинальному препарату и применяется для лечения ОП у мужчин с целью предупреждения переломов, ОП у женщин в постменопаузе, в т. ч. для снижения риска компрессионных переломов позвоночника и переломов шейки бедра, а также для лечения ОП, вызванного длительным приемом ГКС. Его как и любой другой алендронат следует принимать за 30 минут до первого приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема препарата с целью предупреждения гастроэзофагального рефлюкса. До начала терапии препаратом Фороза необходима коррекция гипокальциемии и дефицита вита-мина D.
Пациентам, имеющим противопоказания к применению пероральных форм БФ, может быть рекомендован бисфосфонат для внутривенного введения (золедроновая кислота) [31].
В исследованиях E. Orwoll и соавт. [37] и J. Kaufman и соавт. [38] продемонстрировано достоверное снижение частоты возникновения новых случаев переломов позвонков на фоне лечения терипаратидом – рекомбинантным человеческим паратиреоидным гормоном, а также наблюдалось дозозависимое увеличение МПК в позвоночнике и бедренной кости, повышение маркеров костеобразования и снижение показателей костной резорбции. Тем не менее в настоящее время препарат на территории РФ не продается.
Назначение тестостерона не всегда рассматривается в рекомендациях по лечению ОП у мужчин как терапия выбора в связи с развитием тяжелых побочных эффектов: полицитемии, апноэ сна, гипертрофии предстательной железы.
В настоящее время данные по применению стронция ранелата [39], деносумаба (моноклонального антитела к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа β (RANKL)) у мужчин с ОП только накапливаются.
Таким образом, проблема лечения ОП у мужчин актуальна и охватывает большой спектр новых направлений в изучении как механизмов развития мужского ОП, так и разработку новых биологических препаратов для коррекции нарушений костного метаболизма. Однако наиболее доказанным методом лечений ОП остается применение БФ с обязательной коррекцией факторов риска его развития и переломов.
