Остеопороз (ОП) – заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костной ткани и ухудшением ее качества (микроархитектоники), что приводит к хрупкости костей и развитию переломов. Диагноз заболевания основывается на количественных методах оценки минеральной плотности кости (МПК) – основного фактора прочности кости. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, ОП – одно из наиболее распространенных заболеваний, которое наряду с инфарктом миокарда, онкологической патологией и внезапной смертью занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения.
По данным НИИ ревматологии РАМН, в России каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина старше 50 лет страдают ОП, также более чем у 40% лиц обоего пола выявляются признаки остеопении. Таким образом, ОП в России страдают 14 млн человек (10% населения страны), еще у 20 млн есть остеопения. Это означает, что 34 млн жителей имеют высокий риск остеопоротических переломов [1]. При этом мужчин на обследование по поводу ОП направляют в 20 раз реже, чем женщин [2].
Пик костной массы у мужчин на 15–20% выше, чем у женщин. Это связано с более поздним (примерно на 2 года) наступлением пубертатного периода у мальчиков и с тем, что кости у них имеют генетически больший размер, массивны, с большим количеством кальция в кортикальной кости. У мужчин в отличие от женщин трабекулы толще. При одинаковой толщине кортикального слоя у мужчин менее выражены его порозность и эндокортикальное ремоделирование. Кроме того, у мужчин менее интенсивно костное ремоделирование в связи с отсутствием сопоставимого с женским снижения уровня половых гормонов, служащего причиной постменопаузального ОП. Потеря костной массы у мужчин происходит линейно и постепенно в течение десятилетий. В возрасте старше 50 лет у мужчин теряется до 85% массы кортикальной кости [3, 4].
Основные факторы риска развития ОП у мужчин: предшествующие переломы, случившиеся в возрасте после 40 лет; прием глюкокортикостероидов более 3 месяцев; возраст 70 лет и старше. Дополнительными факторами считают болезни или состояния, ассоциирующиеся с низкой МПК, наследственность (переломы у родителей), курение, злоупотребление алкоголем, первичный или вторичный гипогонадизм, низкий индекс массы тела (менее 20 кг/м2), прием аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона по поводу рака предстательной железы. Сочетание нескольких факторов риска у одного пациента увеличивает риск ОП и переломов.
У курильщиков МПК в 1,5–2,0 раза ниже, чем у некурящих. Выявлено влияние числа выкуренных сигарет на ремоделирование костной ткани [5]. Курение повышает активность костной резорбции, снижает всасывание кальция в кишечнике. Мета-анализ J.A. Kanis (2005), включивший 10 проспективных исследований (59 232 обследованных), показал, что у курящих пациентов повышен риск переломов любых локализаций, особенно бедра [6].
Влияние алкоголя на остеогенез связано с его прямым антипролиферативным эффектом на остеобласты. Кроме того, при злоупотреблении алкоголем повышается склонность к падениям, а значит, возрастает риск переломов костей. Фактор риска ОП и переломов – потребление свыше 35 мл алкоголя в пересчете на чистый этанол. Употребление алкоголя в дозе свыше 30 мл этанола (500–600 мл пива) в молодом возрасте оказывает прямое токсическое действие на остеокласты, что снижает пик костной массы [7].
Особенность ОП у мужчин – относительно высокая по сравнению с женщинами частота вторичного ОП, который выявляется среди 30–60% мужчин [8]. Гипогонадизм – одна из главных причин потери костной массы у мужчин. Андрогены увеличивают пролиферацию остеобластов и выработку ими щелочной фосфатазы, а также усиливают синтез коллагена III типа. Также установлено, что дигидротестостерон может увеличивать продукцию трансформирующего фактора роста-β, количество рецепторов к инсулиноподобному фактору роста II в костных клетках, активность щелочной фосфатазы и синтез проколлагена I типа, что свидетельствует об усилении функции остеобластов. Кроме того, действие андрогенов на костную ткань опосредовано через влияние на эстрогеновые рецепторы после превращения андрогена в эстроген с участием ароматазы. Гипогонадизм выявляется примерно среди 20–30% мужчин с переломами позвонков и среди 50% пожилых мужчин с переломами бедра. Согласно Американским клиническим рекомендациям, наличие гипогонадизма (вследствие недостатка эстрогенов или тестостерона) длительностью более 5 лет рассматривается у мужчин как один из факторов риска ОП [9].
При обследовании мужчин с вторичным ОП на фоне гипогонадизма показано, что влияние низкого уровня тестостерона на развитие заболевания наблюдалось лишь в 25% случаев, в то время как нарушение процессов ароматизации тестостерона в эстроген – в 75%. В ряде исследований продемонстрирована высокая значимость нормального функционирования андрогенных рецепторов для формирования и последующего ремоделирования костной ткани [10].
Патогенез стероидного ОП связан с многофакторным влиянием избытка глюкокортикоидов на костный метаболизм. Основным влиянием глюкокортикоидов на кость является подавление пролиферации клеток остеобластического ряда. Кроме этого существует множество непрямых негативных эффектов на фосфорно-кальциевый обмен: снижение абсорбции кальция в кишечнике и тубулярной реабсорбции, усиление экскреции кальция с мочой, что ведет к гиперсекреции паратгормона. Отмечено также опосредованное подавление глюкокортикоидами половых гормонов и соматотропина [11].
Еще одним фактором риска развития вторичного ОП является воздействие различных факторов как физической, так и химической природы. Во вредных условиях труда работают в основном мужчины, поэтому они в большей степени подвержены влиянию остеотропных факторов.
Воздействие химических веществ вызывает нарушения в различных звеньях метаболизма организма человека. Широко распространенный в природе и в промышленности фтор (и его соединения) является остеотропным элементом, в результате чего развивается эндемичный или профессиональный флюороз. Фтор образуется при первичном получении алюминия, в производстве минеральных удобрений. С этим связывают высокую распространенность полиостеоартроза среди рабочих алюминиевых заводов. По мере поступления фтора в организм увеличивается содержание его в хрящевой ткани, в хондроцитах увеличивается продукция количественно и качественно неполноценных протеиногликанов и коллагена. В результате замещения нормального оксиапатита фторапатитом в костях снижается содержание кальция и магния, увеличивается концентрация натрия и калия, что приводит к снижению прочности костей.
У человека при интоксикации фтором выявляются преимущественно остеосклеротические изменения [12].
Патологические изменения в костной системе развиваются и при хронической фосфорной интоксикации. Избыточное поступление фосфора и его соединений приводит к повышению содержания фосфора в крови и реципрокному снижению кальция (возможно также за счет снижения абсорбции его в кишечнике). В ответ на снижение кальция крови появляется тенденция к увеличению паратгормона, увеличению потерь кальция с мочой. Контакт с фосфором вызывает два варианта изменений в костях: снижение МПК с развитием ОП и склерозирование. В патогенезе ОП при воздействии фосфора имеет значение снижение костеобразования. Склерозирование костной ткани меняет ее характеристики в сторону повышения, что создает картину «мнимого благополучия», но при этом снижается качество кости, увеличивается хрупкость костей и частота переломов [13].
На территории с высокой техногенной нагрузкой выше частота патологии костно-мышечной системы [14]. В.В. Багирова и соавт. (2000) приводят данные о более высокой частоте остеопении и ОП среди рабочих металлургического комбината, чем у населения, не контактирующего с производственными вредностями [15]. При длительном воздействии алюминия в организме нарушается минерализация костей из-за отложения алюминия на границе минерализации и уменьшается клеточная активность. Обследование мужчин, длительно подвергавшихся действию аэрозолей алюминия, свинца, меди, марганца, свидетельствует, что у них разобщен процесс костного ремоделирования – происходит угнетение костеобразования при практически неизмененном процессе резорбции костной ткани [16].
Изменения в костной ткани способны вызывать и хлорированные углеводороды, стойкими примесями которых являются диоксины. В работе А.Ф. Вербового (2002) приводятся данные обследования работников основного и вспомогательного производств завода химических удобрений г.Чапаевска, свидетельствующие, что чем больше контакт с хлорированными углеводородами, тем значительнее изменяется эластичность, плотность костной ткани, ее микроархитектоника. В основе снижения МПК, развивающейся при воздействии хлорированных углеводородов, лежит разобщение процесса ремоделирования – преобладание процесса резорбции костной ткани при незначительном изменении костеобразования. В костях развивается процесс остеомаляции, что ведет к высокому риску переломов [17]. Вся территория г. Чапаевска загрязнена полихлорированными углеводородами и их микропримесями диоксинами. А.Ф. Вербовым (2002) была изучена частота остеопоротических переломов проксимального отдела бедренной кости среди всех жителей г. Чапаевска в возрасте 50 лет и старше. Начиная от 60 и до 79 лет частота переломов у мужчин в 1,5 раза превышает таковую среди женщин, а к возрасту 80 лет и старше – в 1,8 раза. Преобладание частоты переломов у мужчин старше 60 лет можно объяснить, по-видимому, тем, что именно мужчины – рабочие завода химических удобрений, в наибольшей степени контактировали на производстве с вышеназванными супертоксикантами [18, 19].
Описаны изменения состояния костной ткани при воздействии общей и локальной вибрации. Общая вибрация оказывает микротравмирующее влияние на организм, что приводит к нарушению микроциркуляции, дистрофическим изменениям в органах и тканях. У рабочих, контактирующих с локальной вибрацией, наиболее часто изменения развиваются в костях кистей, т.е. в месте непосредственного контакта с травмирующим фактором. Воздействие общей вибрации ведет к изменениям в позвоночнике. Высказывается мнение о системном влиянии локальной вибрации на организм. По данным А.Ф. Вербового (2002), при рентгеноморфометрии позвоночника двояковогнутые, передние клиновидные компрессионные деформации тел позвонков встречаются с сопоставимой частотой среди лиц, подвергшихся воздействию как общей, так и локальной вибрации. В основе патогенеза снижения МПК при действии и общей, и локальной вибрации лежит снижение костеобразования [20–23]. Воздействие вибрации на скелет сопровождается развитием склеротической реакции, возникающей прежде всего в отделах скелета вблизи ее действия. Проявления остеосклероза могут маскировать признаки ОП, что затрудняет диагностику.
Основное, что отличает ОП от других заболеваний, – практически полное отсутствие клинических симптомов вплоть до наступления перелома. Клинические проявления ОП схожи для мужчин и женщин. Так же как и у женщин, переломы позвонков у мужчин сопровождаются болью, усилением кифоза в грудном отделе позвоночника и снижением роста. Снижение роста на 2 см и более за 1–3 года наблюдения позволяет предположить перелом позвонка, произошедший за данный период времени. Снижение роста на 4 см по сравнению с ростом в 25 лет – повод заподозрить остеопоротические переломы позвонков, случившиеся когда-либо в течение жизни [24].
Спектр остеопоротических переломов у мужчин не отличается от такового у женщин. Уже в 2000 г. в мире среди мужчин зафиксировано 490 тыс. переломов проксимального отдела бедренной кости (30,1% всех переломов этой локализации), 554 тыс. переломов позвонков (39,1% всех переломов позвонков), 3,5 млн низкоэнергетических переломов (38,7% всех случаев низкоэнергетических переломов). В последние годы отмечено, что ОП и остеопоротические переломы у мужчин становятся все более значимой проблемой здравоохранения, поскольку частота указанных переломов среди мужчин увеличивается быстрее, чем среди женщин. Несмотря на более низкую распространенность переломов, смертность после них, в т.ч. после перелома шейки бедра, выше у мужчин, чем у женщин. Возможно, это связано с тем, что переломы у мужчин происходят на 10 лет позднее, чем у женщин, кроме того, мужчины с данными переломами имеют худшее состояние здоровья, что приводит к развитию осложнений после переломов [25].
Исследование, проведенное в 2008–2009 гг. в четырех городах России, показало, что частота переломов проксимального отдела бедра составила 239 случаев на 100 тыс. населения. При этом у мужчин в возрасте 50–64 лет она была в 2 раза выше, чем у женщин, а в возрасте 75 лет и старше эта тенденция была диаметрально противоположной. Летальность в течение первого года после этого перелома составляет от 12 до 40%, причем данный показатель выше для мужчин. Особенность по частоте переломов проксимального отдела бедра у мужчин в нашей стране можно объяснить тем, что у пациентов чаще всего имеется сочетание нескольких факторов риска ОП. Особенно следует отметить высокую встречаемость курения и систематического употребления алкоголя [26].
Диагностический поиск при ОП включает выявление снижения МПК и переломов, оценку метаболизма в костной ткани (исследование маркеров костной резорбции и костеобразования, а также показателей фосфорно-кальциевого обмена), исключение возможных причин вторичной потери костной массы.
В настоящее время «золотым» стандартом диагностики является измерение МПК с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Диагностика ОП у мужчин старше 50 лет основана на тех же принципах, что и у женщин в период постменопаузы: для определения высокого риска переломов используется Т-критерий в стандартных отклонениях (СО). Т-критерий -1,0 СО и выше считается нормой, от -1,0 до -2,5 СО диагностируется остеопения, -2,5 СО и ниже – ОП.
У мужчин моложе 50 лет для диагностики ОП используется Z-критерий. Если он составляет -2,0 СО и ниже, регистрируется уменьшение МПК ниже возрастной нормы. Постановка диагноза в данной возрастной группе основывается на клинической картине, но помимо констатации низкой МПК требуется указание на перенесенный низкоэнергетический перелом.
Российская ассоциация по ОП на основе рекомендаций Международного общества клинической денситометрии рекомендует проводить денситометрию всем мужчинам старше 70 лет. На это исследование следует направлять всех мужчин старше 50 лет при наличии факторов риска ОП и переломов костей [27].
Выполнение лабораторных исследований важно для выявления вторичного ОП у мужчин. Рекомендовано определение уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, общего и свободного тестостерона, эстрадиола, метаболитов витамина D в сыворотке крови, а также суточной экскреции кальция с мочой. К специфичным маркерам, характеризующим костный обмен, относятся остеокальцин и С- и N-концевые телопептиды коллагена 1-го типа. Концентрация остеокальцина в крови отражает метаболическую активность остеобластов и регуляцию процессов резорбции.
В качестве скрининга ОП наиболее целесообразен FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) – метод прогнозирования вероятности остеопоротических переломов на основе оценки клинических факторов риска. FRAX определяет абсолютный риск перелома у мужчин и женщин старше 40 лет (у женщин в постменопаузе) в течение последующих 10 лет. FRAX рассчитывается для жителей России по российской модели [28].
Основная задача лечения ОП – нормализация процесса костного ремоделирования. Она предполагает в первую очередь подавление увеличенной костной резорбции и стимуляцию сниженного костеобразования, что приводит к увеличению МПК или по крайней мере к ее стабилизации, улучшению качества кости и снижению частоты переломов. Клинически это проявляется снижением болевого синдрома, расширением двигательной активности, улучшением качества жизни. Немедикаментозное лечение направлено как на снятие боли в спине, так и на профилактику новых переломов. К нему относятся образовательные программы, ходьба и физические упражнения, коррекция питания (потребление продуктов, богатых кальцием), отказ от курения и злоупотребления алкоголем. Профилактика падений у лиц пожилого возраста также включает коррекцию зрения, своевременное выявление и лечение заболеваний костно-мышечной и нервной систем, использование вспомогательных средств для передвижения [29, 30].
Кальций и его соединения играют ключевую роль в процессах минерализации и формирования скелета. Кроме того, кальций усиливает антирезорбтивный эффект эстрогенов на кости. Эпидемиологическими исследованиями доказана связь дефицита кальция с частотой развития ОП. Нехватка кальция ведет к нарушению процессов минерализации кости и снижению МПК. В мета-анализе, проведенном B.M. Tang (2007) с участием 63 897 мужчин и женщин старше 50 лет, доказано, что ежедневное употребление 1500 мг кальция и 800 МЕ витамина D достоверно снижало риск развития основных остеопоротических переломов на 10–15% [31]. Для мужчин моложе 50 лет нормы потребления кальция и витамина D несколько ниже: 1000 мг/сут и 400 МЕ соответственно [32].
Число лекарственных препаратов для лечения ОП у мужчин с доказанной эффективностью существенно ниже, чем у женщин. У мужчин сложнее провести столь крупные испытания из-за меньшего числа больных. Для лечения ОП у мужчин зарегистрированы бисфосфонаты (алендронат и золедроновая кислота), деносумаб и терипаратид. Препарат второго выбора у мужчин с повышенным риском переломов – стронция ранелат [33].
Механизм действия бисфосфонатов обусловлен непосредственным воздействием на остеокласты (подавление их активности, индукция апоптоза), связыванием с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и смещением равновесия в сторону образования костной ткани.
С учетом большой клинической базы данных по эффективности и безопасности алендронат остается препаратом первого выбора. У мужчин с первичным ОП наблюдалась высокая терапевтическая эффективность алендроната: прирост МПК в позвоночнике к концу 3-го года исследования составил 8,8%, в шейке бедра – 4,2%, его применение позволяло снизить риск переломов позвонков [34]. Алендронат показал свою эффективность и в лечении вторичного ОП у мужчин, получавших терапию гонадотропин-рилизниг-гормоном по поводу рака предстательной железы [35].
Золендронат – наиболее активный азотосодержащий бисфосфонат, обладающий самым высоким сродством к гидроксиапатиту кости. С учетом парентерального способа введения золендроновая кислота представляет собой альтернативу пероральным формам для пациентов с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, а возможность применения один раз в год повышает приверженность терапии. По данным многоцентрового исследования, в котором приняли участие 1199 мужчин, на фоне применения золендроновой кислоты риск развития переломов позвонков снижался на 67% по сравнению с группой плацебо [36]. В настоящее время золендронат показан также для профилактики новых переломов проксимального отдела бедренной кости у мужчин и женщин.
Терипаратид – костноанаболический препарат, представляющий собой последовательность из 34 аминокислотных остатков паратиреоидного гормона. Применение терипаратида в дозе 2 мкг в сутки подкожно стимулирует преимущественно костеобразование за счет увеличения числа и активности остеобластов. В исследовании у мужчин с низкой костной массой применение терипаратида в течение 11 месяцев способствовало приросту МПК в позвоночнике на 5,9%, шейке бедра – на 1,5% независимо от функции половых желез. Через 18 месяцев после окончания лечения отмечено значимое снижение риска переломов позвонков средней и тяжелой степеней (1,1 против 6,8% в группе плацебо; р<0,02) [37]. Терапия с использованием терипаратида должна проводиться в течение 24 месяцев, после чего пациента необходимо переводить на антирезорбтивный препарат.
Деносумаб – человеческое моноклональное антитело, являющееся ингибитором лиганда RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), который относится к цитокинам костной резорбции. Связываясь с высокой специфичностью с RANKL, деносумаб имитирует действие остеопротегерина – эндогенного ингибитора RANKL. Это предупреждает его взаимодействие с рецептором RANK на остеокластах. Таким образом, деносумаб предотвращает образование, активацию и выживание остеокластов (антирезорбтивные свойства). Как следствие – выраженное и стойкое снижение маркеров костной резорбции, повышение МПК и снижение риска переломов.
Эффективность деносумаба в лечении ОП у мужчин была продемонстрирована в исследовании ADAMO (Study to Compare the Efficacy and Safety of DenosumAb Versus Placebo in Males With Osteoporosis), в котором участвовали 242 пациента с низкой костной массой и наличием в анамнезе низкоэнергетических переломов. Сравнивалась эффективность применения деносумаба в течение 12 месяцев в стандартной дозе 60 мг (подкожно один раз в 6 месяцев) и плацебо. Все пациенты также получали 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D ежедневно. На фоне терапии деносумабом через год МПК позвонков увеличилась на 5,7%, в группе плацебо – на 0,9%. В дистальной трети предплечья МПК увеличилась на 0,9% (-0,3% в группе плацебо). Заметный прирост МПК отмечен уже через 6 месяцев. Лечение способствовало существенному и стойкому снижению уровня маркера костной резорбции С-концевого телопептида: достигнутый результат сохранялся на 6-й и 12-й месяцы [38]. Исследование было продлено еще на 12 месяцев, в течение которых отмечен прогрессивный рост МПК. К концу второго года наблюдалось повышение МПК на 8% в позвоночнике и 3,4% в общем показателе бедра и шейке бедра [39]. Деносумаб хорошо переносился мужчинами. Его профиль безопасности не отличался от такового у женщин.
Эффективность и безопасность деносумаба при лечении ОП, ассоциированного со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-летнем исследовании, включившем 1468 мужчин с неметастатическим раком предстательной железы. Средний возраст участников исследования составил 75 лет. Через 24 месяца наблюдения у пациентов, получавших деносумаб 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев, отмечено увеличение МПК позвонков на 6,7% по сравнению с группой плацебо, МПК шейки бедра – на 3,9%. Риск возникновения новых вертебральных переломов после 36 месяцев применения деносумаба снизился на 62%. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации [40].
Использование стронция ранелата в настоящее время ограничено применением для лечения тяжелого ОП у мужчин с высоким риском переломов, если лечение другими препаратами невозможно по причине противопоказаний или индивидуальной непереносимости. Стронция ранелат не рекомендован пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, заболеваниями периферических артерий, плохо контролируемой артериальной гипертензией, с тромбозами и тромбоэмболиями, в т.ч. в анамнезе, а также пациентам с факторами риска повышенного тромбообразования [41].
Препараты тестостерона не зарегистрированы для лечения первичного ОП у мужчин, однако терапия вторичного ОП невозможна без коррекции гипогонадизма. Эффект терапии тестостероном на МПК мужчин с гипогонадизмом уже достаточно изучен. Лечение андрогенами приводит к снижению костной резорбции и стимуляции костной минерализации, способствуя повышению плотности костей предплечья и поясничного отдела позвоночника.
В долгосрочных исследованиях было показано, что заместительная терапия тестостероном может улучшать МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедренной кости [42].
Таким образом, ОП у мужчин представляет важную медицинскую проблему, по негативному воздействию на состояние здоровья населения не менее значимую, чем ОП у женщин. Это обусловлено, в частности, тем, что ОП у мужчин считается редкой патологией и отсутствие настороженности приводит к тому, что многие пациенты остаются без лечения. Кроме того, медикаментозное лечение данной категории больных характеризуется низкой приверженностью терапии. Активная диагностика, выявление вторичных причин ОП, профилактика и лечение являются важной задачей современной медицины.
