Диарея является распространенным следствием нарушения переваривания и всасывания в пищеварительном тракте. Ежегодно, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), различные формы диареи уносят 1,5– 2,0 млн жизней [1]. Следствием диареи является обезвоживание организма с потерей солей, нарушение всасывания пищевых субстратов, что ведет к тяжелым метаболическим изменениям, особенно у детей раннего возраста.
По длительности выделяют острую и хроническую диарею. Длительность острой диареи составляет 1–3 недели. Диагноз синдрома персистирующей диареи ставят при продолжительном ее течении (более 14 дней) или наличии эпизодов диареи в анамнезе. При острой диарее необходимо в первую очередь исключить инфекционную природу, тогда как синдром хронической диареи более часто имеет неинфекционное происхождение.
К диареям неинфекционного происхождения в первую очередь относятся разнообразные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), клинически протекающие с синдромом мальабсорбции, в т. ч. сопровождающиеся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, пищевой аллергией, воспалительными заболеваниями кишечника, синдромом раздраженного кишечника и др. Возникновение неинфекционных диарей может быть связано с гормонально активными опухолями (випомой, апудомой), эндокринными заболеваниями (тиреотоксикозом, сахарным диабетом).
Наиболее частой причиной острой диареи в детской практике является кишечная инфекция, которая может быть вызвана различными вирусами, бактериями (патогенными и условнопатогенными) и паразитарной инвазией (простейшими, плоскими и круглыми червями и др.) [2].
По данным ВОЗ, ежегодно в мире острыми кишечными инфекциями (ОКИ) заболевают около 2 млрд человек, при этом 60–65 % всех случаев ОКИ регистрируются среди детей. Особенно высока заболеваемость (до 70 %) в раннем детском возрасте [3, 4].
Все кишечные инфекции независимо от этиологии клинически проявляются симптомами интоксикации (вялостью, сниженным аппетитом, лихорадкой), часто – развитием синдромов инфекционного токсикоза (токсикозом с эксикозом, нейротоксикозом, гиповолемическим или инфекционнотоксическим шоком) и местными проявлениями, связанными с поражением различных отделов пищеварительного тракта (гастритом, энтеритом, гастроэнтеритом, колитом). Особенности клинических проявлений каждой нозологической формы ОКИ обусловлены главным образом наличием того или иного набора “пусковых” факторов патогенности у возбудителя инфекции (таких как способность к инвазии, продукция экзои эндотоксинов, тропизм их действия и др.)
Кишечные патогены способны разрушать эпителиальные клетки за счет различных вирулентных факторов. Например, энтеропатогенная Escherichia coli (EPEC) за счет фосфорилирования 20-kDa легкой цепи миозина (MLC20) вызывает сокращение клеточного каркаса, что ведет к значительному увеличению проницаемости кишки [5]. Лямблии аналогично используют легкоцепочечную миозинкиназу (MLCK) для разрушения плотных соединений, с помощью которых эпителиальные клетки прикрепляются друг к другу [6]. Токсины Clostridium difficile вызывают дезорганизацию апикального и базального волокнистого (F-) актина и диссоциацию окклюдина, ZO-1 и ZO-2 из латеральной мембраны в культивируемых клетках эпителия кишечника [7]. NSP4-протеин ротавируса перераспределяет F-актин и мешает латеральному сцеплению окклюдина, ZO-1 с плотным соединением протеина TJ-комплекса, что ведет к быстрому нарастанию проницаемости в кишечнике в острой фазе заболевания [8]. Vibrio cholerae вырабатывает токсин к зоне окклюдинов (ZOT), вызывающий перераспределение F-актина клеточного каркаса, что связано с повышением проницаемости слизистой оболочки кишки [9]. Таким образом, патогенные микроорганизмы за счет различных вирулентных механизмов способны повреждать целостность слизистой оболочки пищеварительного тракта, способствуя развитию диарейного синдрома.
В последние годы широкое распространение получило персистирование таких вирусов, как ротавирус. По данным ВОЗ, ротавирусы вызывают ежегодно у детей до 5 лет во всем мире около 110 млн случаев легкой диареи, 10 млн случаев диареи средней тяжести и 9 млн тяжелых случаев ротавирусной инфекции [10]. Доля ротавирусной инфекции в структуре острых диарей на территории России у детей до 14 лет составляет около 90 %, причем дети до года составляют 28 %, до 6 лет – 66,4 % [11].
Второе место по частоте занимают калицивирусы (14–17 %), более редко встречаются астрои аденовирусы (1,4–10 % и 3 % соответственно) [12]. По данным зарубежных авторов, 60–87 % вспышек ОКИ обусловлены норовирусами [13].
Патогенез ротавирусной инфекции характеризуется проникновением вируса в эпителиоциты слизистой оболочки преимущественно тонкой кишки, что приводит к их повреждению и отторжению от ворсинок. Вследствие этого на ворсинках тонкой кишки появляются функционально и структурно незрелые энтероциты с низкой способностью синтезировать дисахаридазы (лактазу, сахаразу и др.) Клетки эпителия, секретирующие жидкость, при этом сохраняются, вследствие чего в полости кишечника накапливаются нерасщепленные дисахариды, повышается осмотическое давление, что привлекает жидкость в просвет кишки и приводит к диарее. Ротавирус долгое время может персистировать в энтероцитах кишечника и при определенных условиях возникает повторяющийся диарейный синдром.
В клинической картине других вирусных диарей обращает на себя внимание частое сочетание диареи и лихорадки с диспепсическими расстройствами, а нередко и с поражением верхних дыхательных путей.
В структуре этиологических факторов бактериальной диареи в настоящее время произошли существенные изменения. Уменьшилась частота инфекционной диареи, вызванной привычными возбудителями (шигеллами, сальмонеллами), и возросло число случаев заболеваний, обусловленных энтеропатогенными штаммами кишечной палочки и кампилобактерной инфекцией.
В развитии бактериальной диареи выделяют несколько патофизиологических механизмов, обусловленных выработкой токсинов и структурными особенностями бактериального агента.
При инвазивных диареях бактерии (шигеллы, сальмонеллы, энтероинвазивные эшерихии и др.) прикрепляются к клеткам слизистой оболочки кишечника, проникают в них, где размножаются и вырабатывают токсины. Образующиеся токсины, а в некоторых случаях и сами бактерии проникают в кровь, что приводит к интоксикации с лихорадкой. Инвазия шигелл и энтероинвазивных кишечных палочек происходит преимущественно в подвздошной и толстой кишке. Там возникает выраженный воспалительный процесс, сопровождающийся деструкцией слизистой оболочки с образованием эрозий и язв. Нарушается всасывание воды и электролитов в кишечнике, повышается секреция воды энтероцитами.
Некоторые возбудители способны адгезироваться к поверхности эпителиальных клеток слизистой оболочки кишки. Данное свойство обеспечивается наличием на поверхности бактерий адгезивных антигенов. Прикрепление бактерий к эпителию при этом происходит прочно и необратимо. Вырабатываемые микробными клетками экзотоксины подразделяются на энтерои цитотоксины. Энтеротоксины (термолабильный и термостабильный) вызывают диарею через активацию аденилат (термолабильный) и гуанилат (термостабильный) циклазной системы. Заболевание проявляется потерей интестинальной жидкости, дегидратацией. Лихорадки, интоксикации, бактериемии не бывает. По данному типу возникает диарея при холере, энтеротоксигенном эшерихиозе, энтеритической форме сальмонеллеза, заболеваниях, вызванных некоторыми представителями условно-патогенных микробов, криптоспоридиями и лямблиями.
В группе диареи паразитарного происхождения наибольшее клиническое значение имеют амебиаз и лямблиоз, которые могут протекать в острой и хронической формах. Для острых форм характерно острое начало с лихорадкой, абдоминальным синдромом, диареей со слизью, редко – с кровью. При хроническом течении заболевания лямблии, плотно примыкая к эпителиоцитам тонкой кишки, активно вмешиваются в процесс пищеварения и всасывания питательных веществ, вызывают морфологические изменения клеток. В местах персистенции возбудителя развиваются отечность, воспаление слизистой оболочки кишечника, атрофические и дегенеративные изменения, что клинически проявляется синдромом мальабсорбции и гиповитаминозами. Хроническая форма амебиаза ведет к образованию некрозов с последующим формированием в кишечной стенке фиброзной ткани. Клиническими симптомами хронического амебиаза являются слабость, плохой аппетит, нарушение моторики кишечника, боли по ходу толстой кишки. В ряде случаев хронический кишечный амебиаз является следствием перенесенной амебной дизентерии.
Особого внимания требует диагностика заболеваний, при которых для выделения возбудителей необходимо использование специальных методов исследования, а также имеются особенности в лечебных программах.
К таким паразитам относят криптоспоридии, которые паразитируют на микроворсинках слизистых оболочек ЖКТ. В настоящее время род Cryptosporidium официально включает шесть видов, однако практически все случаи заболевания людей криптоспоридиозом были вызваны C. parvum. Наиболее подвержены заболеванию дети в возрасте до 2 лет. Кумулятивная заболеваемость криптоспоридиозом составляет около 1–3 % в индустриально развитых и 5–10 % – в развивающихся странах [14]. Гиподиагностика данного заболевания связана с несовершенством диагностических методов и необходимостью специальной окраски образцов, что проводится далеко не во всех лабораториях Основной механизм передачи инфекции – фекально-оральный. Инфицирующая доза криптоспоридий очень мала – достаточно около 10 ооцист. Наиболее типичная локализация инфекции – дистальные отделы тонкой кишки. Однако у пациентов с выраженными иммунодефицитными состояниями может быть инфицирован весь пищеварительный тракт – от ротоглотки до слизистой оболочки прямой кишки [15].
Гистопатологическая картина при криптоспоридиозе включает неоднородные участки инфицирования слизистой оболочки кишечника с атрофией ворсинок (от незначительной до умеренной степени), гипертрофией крипт, мононуклеарной и полиморфно-ядерной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки. Различные стадии развития криптоспоридий могут быть визуализированы с помощью электронной микроскопии. Клинически заболевание развивается остро, протекает с водянистой диареей и продолжается от нескольких дней до 2 недель.
Особую группу представляют антибиотико-ассоциированные диареи (ААД) на фоне антибактериальной терапии или после ее прекращения. В результате антибиотикотерапии происходит уменьшение численности нормальной микрофлоры, выполняющей защитную барьерную функцию, в результате чего нарушается “колонизационная резистентность” и увеличивается число условно-патогенных микроорганизмов. Частота развития этого состояния составляет 5–30 % у взрослых и 8–26 % у детей [16]. Помимо снижения численности нормальной микрофлоры антибиотики широкого спектра действия способны подавлять экспрессию антимикробных пептидов – дефенсинов, что ведет к повышенной восприимчивости к кишечным инфекциям и избыточному размножению бактерий в кишке [17, 18].
Антибиотико-ассоциированная диарея приобретает важное клиническое значение в тех случаях, когда она обусловлена C. difficile. В индустриальных странах примерно 10–25 % случаев ААД у госпитализированных больных обусловлены C. difficile [19]. К факторам риска развития диареи, ассоциированной с C. difficile, кроме антибиотикотерапии относят возраст (менее 6 и более 65 лет), интенсивную терапию, зондовое питание, применение антацидов, длительное пребывание в стационаре [20].
Частота носительства данных микроорганизмов, составляющая среди взрослого населения 3–15 %, существенно возрастает (до 15–40 %) при приеме антибиотиков (в первую очередь линкозамидов, аминопенициллинов, цефалоспоринов), угнетающих рост штаммов кишечной флоры, в норме подавляющих жизнедеятельность C. difficile. Спектр клинических проявлений этой инфекции колеблется от легкого послабления стула до тяжело протекающего псевдомембранозного колита, связанного с повреждающим действием на колоноциты энтеротоксинов А и В, вырабатываемых данными микроорганизмами. Псевдомембранозный колит, как правило, протекает с высокой лихорадкой, схваткообразными болями в животе, жидким стулом (часто с примесью крови), высоким лейкоцитозом. Заболевание может осложняться электролитными нарушениями, развитием артериальной гипотонии и токсического мегаколона. Диагностика инфекции C. difficile представляет некоторую трудность ввиду невозможности многих лабораторий провести адекватные исследования на обнаружение токсинов.
Одновременно с патогенными клостридиями у части пациентов с ААД выделяют энтеротоксигенные штаммы Bacteroides fragilis. Исследования, проведенные в Польше, идентифицировали энтеротоксин-продуцирующие штаммы B. fragilis у 7 % пациентов с синдромом ААД, причем в половине случаев имело место сочетание B. fragilis и C. difficile, продуцирующие токсины А и В [21].
При любой острой и персистирующей диарее целесообразно назначение пробиотических препаратов. В настоящее время в качестве пробиотиков с доказанной эффективностью и безопасностью используют препараты, содержащие Lactobacillus (L. acidophilus, L. casei, L. plantarum и L. fermentum, L. brevis, L. bulgaricus, L. reuteri, L. rhamnosus GG), Bifidobacterium (B. longum, B. lactis, B. bifidum, B. breve), грамположительные кокки (Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium) и Saccharomyces boulardii.
Благотворное влияние пробиотических штаммов доказано во многих двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Доказательной базой обладают B. bifidum, L. acidofilus, Lactobacillus GG. В последние годы было проведено несколько многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, результаты которых подтвердили многолетний эмпирический опыт положительного влияния пробиотических препаратов при синдроме раздраженного кишечника с преобладанием диареи [22, 23] и других заболеваниях кишечника c клиническими проявлениями диарейного синдрома.
В России и ряде стран Европы широкое применение в лечении острых, персистирующих и антибиотикоассоциированных диарей у детей нашел пробиотик (Энтерол), содержащий грибковую культуру S. boulardi, относящуюся к группе самоэлиминирующихся пробиотиков – средств, содержащих живые микроорганизмы или продукты их жизнедеятельности, которые нормализируют микрофлору кишечника, при этом не являясь ее типичными постоянными представителями.
В многочисленных исследованиях доказано противомикробное действие, обусловленное антагонистическим эффектом в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов: Rotavirus, C. difficile, Candida albicans, Candida crusei, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Yersinia enterocolitica, E. coli, Shigella dysenteriae, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia [24, 25].
Высокая эффективность S. boulardii обусловлена особенностями строения, ферментативной активности и способности синтезировать различные гормоноподобные субстанции и белки. Так, благодаря маннозе, присутствующей в высокой концентрации на клеточной мембране S. boulardii, патогенные бактерии адгезируются к дрожжевой клетке, взаимодействуя с лектиновыми рецепторами (адгезинами), и выводятся из кишечника наружу. Этот механизм предотвращает адгезию патогенных бактерий к слизистой оболочке пищеварительного тракта [26]. Лиофилизированные S. boulardii выделяют полиамины: спермин и спермидин – гормоноподобные субстанции, стимулирующие регенерацию кишечного эпителия, что способствует быстрому восстановлению функции кишечника и сопровождается повышением ферментативной его активности за счет стимуляции выработки мембранных ферментов (лактазы, сахаразо-изомальтазы, мальтазы) [27].
Препарат оказывает антитоксическое действие, особенно в отношении токсинов C. difficile, вызывающих псевдомембранозный колит, а также энтеротоксинов. Также S. boulardii снижают гиперсекрецию воды и электролитов, обусловленную энтеротоксинами патогенных бактерий, высвобождая белок 120kDa, который подавляет стимуляцию аденилатциклазы и тем самым снижает продукцию циклического АМФ, а также секрецию хлоридов и жидкости [28].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (Польша, 2005) “Saccharomyces boulardii в профилактике ААД у детей”, в котором приняли участие 269 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, было показано, что лиофилизированные S. boulardii эффективно предотвращают появление ААД у детей (в группе получающих S. boulardii – 3,4 %, в группе плацебо – 17,3 %). Побочных эффектов S. boulardii при этом не отмечено [29].
В последнее время изучается противовоспалительный эффект S. boulardii у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [30]. Однако с учетом сложного патогенеза болезни Крона и язвенного колита требуются дополнительные исследования, доказывающие эффективность и безопасность применения сахаромицет у пациентов с ВЗК.
Таким образом, показаниями к применению препарата Энтерол служат лечение острой диареи у детей и взрослых, лечение синдрома раздраженной толстой кишки, профилактика и лечение псевдомембранозного колита, обусловленного антибиотикотерапией, лечение рецидивирующих заболеваний, вызванных C. difficile.
Сложный характер диарей при схожих клинических симптомах требует углубленной диагностики и лечебных мероприятий, включающих регидратацию, диетотерапию и медикаментозную терапию. Комплексная терапия требует учета возбудителя, патогенетических звеньев диареи и индивидуальных особенностей организма.
На основании многочисленных клинических исследований, указывающих на широкий спектр клинического применения, S. boulardii используется как в амбулаторной, так и стационарной практике. Безопасность и хорошая переносимость S. boulardii позволяют широко использовать его в практической деятельности педиатров при диареях.
