Несмотря на значительные успехи современной химиотерапии за последние 20 лет, тошнота и рвота остаются наиболее частым осложнением современной лекарственной терапии, что значительно ухудшает качество жизни пациентов. Развитие неконтролируемой тошноты и рвоты приводит к откладыванию химиотерапии, ухудшая прогноз течения болезни. Преодоление этих симптомов является важной задачей эффективного лечения онкологических больных.
Для успешного купирования тошноты и рвоты у больных, получающих химиотерапию, необходимо начинать противорвотную терапию с первого курса химиотерапии, вводить антиэметики до начала введения цитостатиков, применять наиболее эффективную схему, а также соблюдать правильный режим дозирования, продолжительность и периодичность введения. Важная роль в купировании тошноты и рвоты лежит в первичной ее профилактике. Для этого необходимо правильно оценить эметогенный потенциал назначаемого режима химиотерапии и придерживаться основных принципов использования препаратов для купирования тошноты и рвоты.
К высокоэметогенным препаратам относятся цисплатин, высокие дозы циклофосфамида, дакарбазин, кармустин, стрептозотоцин, мехлоретамин [1–3]. В настоящее время, как правило, используется комбинация химиотерапевтических препаратов и эметогенность режима определяется препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Комбинация цитостатиков, обладающих среднеэметогенным потенциалом в отдельности, может повышать в целом эметогенность режима. Современные Клинические рекомендации MASCC/ESMO и NCCN относят режим химиотерапии на основе антрациклина и циклофосфана к высокоэметогенным режимам. Женский пол, молодой возраст, предыдущие курсы химиотерапии, особенно если они сопровождались тошной и рвотой, редкое употребление алкоголя увеличивают риски развития тошноты и рвоты [4].
Антагонисты 5-HT3-рецепторов являются основной группой препаратов терапии и профилактики острой тошноты и рвоты. К группе антагонистов 5-HT3-рецепторов первого поколения относятся ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и доласетрон. При их использовании более чем половина пациентов продолжают страдать от тошноты и рвоты в остром периоде после высокоэметогенной химиотерапии [5–9]. Препараты этой группы обладают низкой токсичностью, не оказывают значимого влияния на функции печени и почек, не вызывают экстрапирамидных расстройств.
Палоносетрон относится к группе антагонистов 5-HT3-рецепторов второго поколения, являясь новым, очень мощным селективным антагонистом 5-НТ3-рецепторов, который обладает высоким сродством к рецептору [10] и длинным периодом полувыведения (~40 часов) [11]. По данным проведенных исследований, палоносетрон обладает меньшей, чем ондансетрон, кардиотоксичностью.
В августе 2012 г. было опубликовано письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № 04И-759/12 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Зофран». На основании проведенных исследований показано, что доза 32 мг в виде внутривенной инфузии вызывает дозозависимое удлинение скорректированного интервала QTc. Удлинение интервала QTc может приводить к нарушению сердечного ритма, потенциально угрожающему жизни. Сообщается также о других исследованиях по изучению как высоких, так и низких доз ондансетрона. Во всех исследованиях было показано удлинение интервала QT, что в некоторых случаях приводит к желудочковой тахикардии. Сообщается, что в настоящее время доза 32 мг больше не является рекомендованной и не должна применяться. Для профилактики тошноты и рвоты на фоне умеренно- и высокоэметогенной химиотерапии препарат Зофран может использоваться взрослыми в дозе, не превышающей 16 мг, вводимой внутривенно в течение как минимум 15 минут. Пожилым пациентам дозу рекомендуется редуцировать.
В настоящее время, как правило, используется комбинация противорвотных препаратов: антагонист 5-НТ3-рецепторов + антагонист NK-I-рецепторов + дексаметазон при проведении высоко- и в некоторых случаях среднеэметогенной химиотерапии.
Представителем антагонистов NK-I-рецепторов является апрепитант. Апрепитант метаболизируется в печени с участием цитохрома CYP3A4, что необходимо учитывать при одновременном использовании препаратов, метаболизирующихся той же системой. Апрепитант не влияет на фармакокинетику антагонистов 5-НТ3-рецепторов, но повышает концентрацию кортикостероидов в плазме крови в 2 раза, поэтому в комбинации с апрепитантом доза дексаметазона должна быть уменьшена на 50 %. В сравнительных исследованиях апрепитант несколько уступал антагонистам 5-НТ3-рецепторов в профилактике острой тошноты и рвоты, но значительно превосходил их в профилактике отсроченной тошноты и рвоты [13–15]. Апрепитант снижает концентрацию варфарина на 43 %, что требует тщательного мониторирования МНО на протяжении 2 недель после назначения препарата пациентам, получающим варфарин. Апрепитант назначается в дозе 125 мг в день за час до введения цитостатиков (в сочетании с антагонистом 5‑HT3-рецепторов и дексаметазоном) и в дозе 80 мг во 2-й и 3-й дни цикла высокоэметогенной химиотерапии.
К препаратам резерва относятся замещенные бензамиды (метоклопрамид, итоприд), бензодиазепины (диазепам, лоразепам, альпразолам), фенотиазины (хлорпромазин, или аминазин, прометазин, метопемазин), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), которые используются в комбинированных режимах для усиления противорвотного эффекта. Эти препараты рекомендуется использовать в качестве комплексной терапии при отсроченной тошноте и рвоте и при неконтролируемой и рефрактерной рвоте.
В настоящее время широко исследуется новый препарат, оланзапин, относящийся к группе нейролептиков. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2А, 5-НТ2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4 и D5; мускариновым [1–5]; адренергическим α1- и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях выявлено наличие антагонизма оланзапина по отношению к серотониновым, допаминовым и холинергическим рецепторам.
Эффективность оланзапина была доказана в III фазе рандомизированного исследования по сравнению оланзапина и апрепитанта для профилактики отложенной тошноты и рвоты у 247 пациентов, получивших высокоэметогенную химиотерапию (цисплатин или режим АС). Результаты опубликованы J.A. Roscoe et al. в 2004 г. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: группа А получала оланзапин по 10 мг внутрь в день 1 и по 10 мг во 2–4-й дни, группа В – апрепитант 125 мг в день 1 и по 80 мг внутрь во 2–3-й дни. Обе группы получали палоносетрон 0,25 мг в день 1 и дексаметазон в стандартных дозировках. При анализе 1 цикла полный контроль тошноты и рвоты в острый период составил 97 % в группе А и 87 % в группе В. В отложенный период полный контроль тошноты и рвоты составил 77 % в группе А и 73 % в группе В. Эффективность сохранялась на протяжении всех 4 курсов химиотерапии.
С появлением палоносетрона значительно возрос контроль над тошнотой и рвотой при проведении средне- и высокоэметогенной химиотерапии [12].
R. Gralla, M. Lichinitser et al. представили результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого стратифицированного исследования по сравнению различных доз палоносетрона и ондансетрона. В исследование были включены 570 пациентов, получавших среднеэметогенную химиотерапию. Палоносетрон вводился внутривенно в дозе 0,25, 0,75 мг и ондансетрон в дозе 32 мг внутривенно за 30 минут до проведения химиотерапии. При анализе полученных данных не было отмечено эпизодов тошноты и рвоты (полный эффект) в группе палоносетрона в дозе 0,25 мг в 81 % случаев по сравнению с ондансетроном в 68,6 % случаев (P < 0,01), в острый период (0–24 часа). В отложенный период (2–5-й дни) полный эффект наблюдался в группе палоносетрона в 74,1 %, в группе ондансетрона – в 55,1 % случаев (p < 0,001). За весь период наблюдения (1–5-й дни) полный эффект наблюдался в группе палоносетрона в 69,3 %, а в группе ондансетрона в 50,3 % случаев (p < 0,001). Доза палоносетрона 0,75 мг не продемонстрировала статистически значимых превосходств по сравнению с дозой 0,25 мг [13].
Похожие результаты были получены в исследовании Eisenberg et al.
В мультицентровое рандомизированное двойное слепое параллельное стратифицированное исследование по сравнению различных доз палоносетрона и доласетрона при проведении среднеэметогенной химиотерапии были включены 569 пациентов. Палоносетрон вводился внутривенно в дозе 0,25, 0,75 мг и доласетрон в дозе 100 мг внутривенно за 30 минут до проведения химиотерапии. При анализе полученных данных в острый период не было отмечено эпизодов тошноты и рвоты (полный эффект) в группе палоносетрона в дозе 0,25 мг в 63 % случаев по сравнению с доласетроном в 52,9 % случаев (p = 0,04). В отложенный период (2–5-й дни) полный эффект наблюдался в группе палоносетрона в 54 % случаев, в группе доласетрона – в 38,7 % случаев (p = 0,004). За весь период наблюдения (1–5-й дни) полный эффект наблюдался в группе палоносетрона в 46 % случаев, в группе доласетрона – в 34 % случаев (P = 0,021). Некоторое статистически значимое превосходство палоносетрона в дозе 0,75 мг было получено по сравнению с доласетроном в отложенную фазу [14].
M.S. Aapro и соавт. в 2006 г. опубликовали результаты III фазы третьего ключевого двойного слепого рандомизированного сравнительного исследования палоносетрона и ондансетрона в профилактике тошноты и рвоты при проведении высокоэметогенной химиотерапии. Пациенты были рандомизированы на три основные группы. Две группы получали палоносетрон в различной дозе – 0,25 и 0,75 мг, и ондансетрон в дозе 32 мг перед проведением высокоэметогенной химиотерапии. Дексаметазон использовался по усмотрению исследователей. При статистическом анализе (n = 667) выяснили, что палоносетрон в дозе 0,25 и 0,75 мг не показал статистически значимых преимуществ по отношению к ондансетрону для профилактики острой тошноты и рвоты (0–24 часа) (59,2; 65,5 и 57,0 % соответственно). В отложенный период (24–120 часов) и в общий период наблюдения (0–120 часов) полный эффект в группе с палоносетроном был выше, чем в группе с ондансетроном. Однако при более тщательном анализе результатов было выявлено, что большинство (n = 447) пациентов, получавших палоносетрон 0,25 мг + дексаметазон, имели значительно лучшие показатели полного эффекта в отложенный период (24–120 часов), чем группа пациентов, получавших ондансетрон плюс дексаметазон в течение отложенного периода (42 и 28,6 % соответственно) и за весь период наблюдения (0–120 часов) (40,7 и 25,2 % соответственно). Переносимость препаратов была хорошей. Сделаны следующие выводы: однократная доза палоносетрона была столь же эффективной, как и ондансетрон в «острый период» при проведении высокоэметогенной химиотерапии, а комбинация палоносетрона и дексаметазона оказалась более эффективной в отложенный и за весь 5-дневный период наблюдения [15].
Эти исследования показали, что однократное внутривенное введение 0,25 мг палоносетрона по эффективности значительно превосходит однократное внутривенное введение ондансетрона или доласетрона пациентам, получавшим среднеэметогенную химиотерапию.
На основании проведенных исследований в июле 2003 г. палоносетрон хидрохлорид для инъекций был зарегистрирован FDA (Food and Drug Administration) в США для профилактики тошноты и рвоты, индуцированной средне- и высокоэметогенной химиотерапией.
Эффективность палоносетрона была также доказана многочисленными исследованиями, в которых данный препарат показал свое превосходство при сравнении с другими представителями группы 5-НТ3-блокаторов в контроле как острой тошноты и рвоты, так и, что особенно интересно и важно, отсроченных эметических реакций при использовании высокоэметогенных схем химиотерапии. В этих исследованиях критерием эффективности стало полное отсутствие рвоты, а также отсутствие необходимости в дополнительном лечении.
O. Clark в 2009 г. на основании опубликованных результатов мета-анализа 4 рандомизированных контролируемых исследований по сравнению эффективности первой генерации блокаторов 5-НТ3-рецепторов и однократной в/в дозы палоносетрона 0,25 мг при проведении высокоэметогенной химиотерапии показал значительное превосходство при использовании палоносетрона. В мета-анализ были включены 1298 пациентов. Палоносетрон сравнивался с ондансетроном, гранизетроном и доласетроном в сочетании с кортикостероидом. Пациенты в группе палоносетрона имели статистически значимо меньшую тошноту в острый период (0–24 часа) (RR = 0,75; CI = 0,64–0,88; p = 0,0004) и отсроченный период (24–144 часа) (RR = 0,73; CI = 0,66–0,82; p < 0,00001). Отмечено также уменьшение рвоты в острый (RR = 0,78; CI = 0,67–0,90; p = 0,0008) и отсроченный периоды (RR = 0,75; CI = 0,67-0,84; p < 0,00001). Статистически значимых различий по побочным эффектам отмечено не было. На основании в т.ч. и данных этого мета-анализа палоносетрон был рекомендован к внесению в Клинические рекомендации по профилактике тошноты и рвоты [16].
Результаты большого исследования были опубликованы Немецкой группой BNGO по изучению эффективности палоносетрона у 1299 женщин с РМЖ, которые в адъювантном режиме получали адриамицин в комбинации с другими цитостатиками (± циклофосфан, ± таксаны или другие цитостатические препараты). Медиана возраста составила 55 лет. С 11.2007 по 2010 г. палоносетрон был использован в монотерапии (56 %), в дальнейшем после публикации Клинических рекомендаций MASCC-2010 палоносетрон использовался в комбинации с дексаметазоном (15 %) или в комбинации с антагонистами NK1-рецепторов (23 %), 16 % пациенток получили дополнительную терапию. Эффективность оценивалась в течение 4 курсов химиотерапии. При использовании палоносетрона в монотерапии полный контроль тошноты в течение 4 курсов химиотерапии (допускалась тошнота 1-й ст.) и рвоты в течение всего периода наблюдения (0–120 часов) был достигнут 63,3 % пациенток, полный контроль рвоты – 73,7 % пациенток.
Дополнительное назначение медикаментов требовалось 15,6 % пациенток. При использовании комбинации палоносетрона и дексаметазона полный контроль тошноты и рвоты составил 48,7 %, полный контроль рвоты – 69,8 %.
При использовании тройной комбинации (палоносетрон + дексаметазон + антагонист NK1 рецепторов) полный контроль тошноты составил 76,3 %, полный контроль рвоты – 83,33 %.
В общий (0–5-й дни) период наблюдения 56 % пациенток не имели тошноты. Авторами делается вывод о высокой эффективности тройной комбинации (палоносетрон + дексаметазон + антагонист NK1-рецепторов) для профилактики тошноты и рвоты в течение многократных курсов химиотерапии пациенток, получающих режимы лечения на основе антрациклинов [17].
Одной из серьезных проблем остается многодневная высокоэметогенная химиотерапия.
S.A. Giralt и соавт. в 2010 г. опубликовали данные двойного слепого рандомизированного пилотного исследования пациентов с множественной миеломой (n = 73), получавших палоносетрон 0,25 мг 30-минутной внутривенной инфузией в 1-й, 2-й и 3-й день за 30 минут до мелфалана (100 мг/м2) (1-й, 2-й дни) с последующей трансплантацией костного мозга. Пациенты получали дексаметазон 20 мг внутривенно 1-й, 2-й дни перед или сразу после введения палоносетрона или плацебо. Полное отсутствие тошноты и рвоты в течение 7 дней было отмечено в 41,7 % [95 % конфиденциальный интервал – от 22,1 до 63,4 %], 41,7 % (95 % конфиденциальный интервал – от 22,1 до 63,4 %) и в 44,0 % (95 % конфиденциальный интервал – от 24,2 до 65,1 %) у пациентов, получавших 1-й, 2-й или 3-й дни палоносетрон соответственно (p = 0,43). Полное отсутствие тошноты и рвоты (без необходимости дополнительного использования препаратов) отмечено в 8,3, 20,8, и 20,0 % соответственно (p = 0,14). Серьезных побочных эффектов не отмечено. Авторами рекомендуется проведение дополнительных исследований [18].
D. Deauna-Limayo et al. в 2013 г. опубликовали результаты пилотного исследования многодневного использования пациентами с миеломой и лимфомой тройной комбинации палоносетрона, апрепитанта и низких доз дексаметазона при проведении высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга. Апрепитант назначался в дозе 125 мг/80 мг/80 мг внутрь в сочетании с дексаметазоном по 4 мг и палоносетроном в дозе 0,25 мг с 1–3-го дня для множественной миеломы и с 3–7-го дня для лимфомы. Палоносетрон повторно назначался на 3-й день курса в обеих группах.
В анализ были включены 18 пациентов. Полный контроль рвоты был достигнут в 78, 33 и 17 % в острой, отсроченной фазах и за весь период наблюдения соответственно. Тошнота отмечена в 78 %, незначительная – в 61 % случаев. Отмечена хорошая переносимость данной комбинации.
Высокую эффективность показали проведенные многочисленные исследования палоносетрона по профилактике острой и отсроченной тошноты и рвоты при среднеэметогенной химиотерапии [19].
G. Bernardo et al. в 2009 г. опубликовали фармакоэкономические данные, результаты эффективности и переносимости палоносетрона и ондансетрона при профилактике высоко- и среднеэметогенной химиотерапии на конференции ASCO. Были рандомизированы 1 : 1 235 пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группу А (палоносетрон 0,25 мг и дексаметазон 12 мг в день 1) и в группу В (ондансетрон 8 мг в/в и дексаметазон 8 мг в/в в день 1, затем по 8 мг 2 раза в день в течение 3 дней). В 2-ю группу были включены пациенты с различными локализациями (РМЖ 52 %, рак легкого 20 %, колоректальный рак 11 %, рак яичников 8 %, голова–шея 5 %, другие 4 %) и различным эметогенным потенциалом химиотерапии. Высокоэметогенный режим получили 78 пациентов, режим АС – 123; среднеэметогенные режимы получили 35 пациентов. При проведении высокоэметогенной химиотерапии в группе А полный эффект в острый период (0–24 часа) был зарегистрирован 82 % пациентов, в группе В – только 63,2 % пациентов. При проведении режима АС эффективность составила 93,4 и 80,6 % в группе А и В соответственно. Высокие результаты были получены при проведении среднеэметогенной химиотерапии. Эффективность в группе А – 100 % и 94,4 % – в группе В. Для отложенного периода эффективность составила 74,4 % в группе A в отличие от группы В – 63,2 %. Высокая эффективность палоносетрона была продемонстрирована пациентами, получавшими АС: 90,2 и 71,0 % в группах А и В соответственно. При проведении среднеэметогенной химиотерапии эффект составил 94 и 88,9 % в группах А и В соответственно. Фармакоэкономический анализ двух режимов показал преимущества палоносетрона по сравнению с группой ондансетрона, с финансовой экономией для пациента приблизительно в 50 % за цикл химиотерапии [20].
S.K. Kim et al. в 2011 г. на конференции ASCO представили результаты сравнительного исследования палоносетрона (n = 48) и ондансетрона (n = 108) на пациентах с раком желудка, получавших умеренноэметогенную химиотерапию (FOLFOX4). Пациенты получали палоносетрон в дозе 0,25 мг перед введением оксалиплатина. Тошнота и рвота были оценены в течение 7-дневного периода. Полный эффект определен как отсутствие рвоты без использования дополнительных медикаментов за весь период (0–168 часов), полный контроль определен как отсутствие рвоты, и допускалась только легкая тошнота. Химиотерапию ранее получали 66,7 % пациентов.
В группе палоносетрона полный эффект отмечен 54,2 % пациентов и 38,9 % – в группе пациентов, получавших ондансетрон. В острый период (0–24 часа) полный контроль (91,6 %) был значительно выше в группе палоносетрона в отличие от группы ондансетрона (75,0 %). Побочные эффекты были незначительными. Авторами делается вывод о высокой эффективности палоносетрона по сравнению с ондансетроном в отношении пациентов, получавших среднеэметогенную химиотерапию [21].
Высокая эффективность палоносетрона по сравнению с ондансетроном была также продемонстрирована в ретроспективном исследовании, опубликованном M.A. Blazer et al. Все пациенты получали режимы химиотерапии на основе фторпиримидинов, включившие иринотекан (FOLFIRI or XELIRI) или оксалиплатин (FOLFOX or XELOX). На 2 когорты были разделены 305 пациентов (80 % пациентов с раком толстой кишки). До 08.2009 157 пациентов получали ондансетрон 16 мг и дексаметазон 12 мг в день 1, а начиная с 08.2009 в связи с включением в локальные стандарты антиэметической терапии палоносетрона 148 пациентов получали палоносетрон 0,25 и дексаметазон 12 мг в день 1.
Статистический анализ сравнения когорт был проведен с помощью теста Fisher. Для всех пациентов показано, что риски неудачи были статистически значимо снижены с 50,3 (CI – 42,2, 58,4) до 28,4 % (CI – 21,3, 36,4) в группе пациентов, получавших палоносетрон (p < 0,001). При более детальном анализе групп пациентов, получавших химиотерапию на основе иринотекана, также было отмечено снижение рисков неудач с 55,7 (CI – 44,1, 66,9) до 28,6 % (CI – 17,3, 42,2) (p = 0,006). Та же закономерность просматривалась и группе пациентов, получавших химиотерапию на основе оксалиплатина. Снижение рисков неудач отмечено с 44,9 (CI – 33,6, 56,6) до 28,3 % (CI – 19,4, 38,6) в группе пациентов, получавших палоносетрон (p = 0,026) [22].
Основываясь на данных исследований, в настоящее время тройная комбинация, включающая антагонист NK1-рецепторов + антагонист 5-НТ3-рецепторов + дексаметазон, признана наиболее эффективной схемой профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты при высокоэметогенной химиотерапии. Из группы антагонистов 5-НТ3-рецепторов рекомендуется использовать палоносетрон, а из группы антагонистов NK1-рецепторов возможно использование как апрепитанта, так и фосапрепитанта.
В апреле 2014 г. проведен IV форум экспертов РФ. Консенсусом было принято решение о внесении дополнений в Клинические рекомендации по антиэметической терапии. В новые рекомендации включен также палоносетрон (Оницит).
Палоносетрон является высокоэффективным препаратом профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты у пациентов, получающих высоко- и среднеэметогенную химиотерапию, обладает максимальным спектром безопасности.
В настоящее время проводятся многочисленные исследования его при многодневных режимах высокэметогенной химиотерапии. Исходя из данных многочисленных исследований, можно утверждать, что палоносетрон значительно превосходит другие антагонисты 5-НТ3-рецепторов в комбинированной терапии острой тошноты и рвоты и, что наиболее ценно, – в отсроченный период. Широкое внедрение его в клиническую практику позволит максимально улучшить результаты лечения и качество жизни онкологических больных.
