По данным Международного агентства по изучению рака ВОЗ, рак шейки матки (РШМ) – одно из распространенных онкологических заболеваний, занимающее второе место по частоте встречаемости среди женщин во всем мире, по частоте уступающее только раку молочной железы. Ежегодно в мире диагностируется около 500 тыс. случаев РШМ, 250 тыс. больных от него умирают. Сегодня не вызывает сомнений роль папилломавирусов в развитии РШМ и других злокачественных новообразований урогенитального тракта [1, 3]. Одним из первых и основных методов диагностики предраковых поражений данной локализации стал цитологический анализ мазка. Однако он в известной степени субъективен, и его точность зависит от квалификации врача. Международное агентство ВОЗ по изучению рака рекомендует включать в программы популяционного скрининга молекулярные тесты для выявления вирусов папилломы человека (ВПЧ).
ВПЧ являются самым мелким ДНК-содержащим вирусом. Размер их вирионов колеблется от 30 до 50 нм, капсид обладает икосаэдральной симметрией и состоит из 72 капсомеров. Вирусы содержат капсидные белки трех типов, которые являются типоспецифическими антигенами. ДНК папилломавирусов замкнутая, кольцевая, состоит примерно из 8000 пар нуклеотидов, имеет “раннюю” и “позднюю” области. В составе последней идентифицировано два гена (L1 и L2), которые кодируют белки вириона. Ранние белки контролируют репликацию вируса, его транскрипцию и клеточную трансформацию. Среди ранних генов два (Е6 и Е7) регулярно выявляются в большинстве опухолей, ассоциированных с ВПЧ [13, 16].
Вирусная ДНК может присутствовать в клетках, трансформированных папилломавирусами, в виде эписом и ассоциирована с клеточными гистонами. Это одна из особенностей ВПЧ, отличающая их от других онкогенных вирусов, которые, как известно, всегда встраивают свой геном в хромосомную ДНК трансформированной клетки. Другое интересное свойство папилломавирусов заключается в том, что экспрессия вирусного генома зависит от дифференцировки клеток многослойного плоского эпителия шейки матки [4, 7, 8].
На ранних стадиях инфицирования вирус находится в эписомальной форме, поэтому клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях вирусный геном интегрирует в клеточный и способность к репродукции утрачивается. Интеграция вируса в клеточный геном сопровождается частичной утратой вирусного генетического материала, но с обязательным сохранением генов Е6 и Е7.
Помимо трансформирующего онкогенного действия, длительно персистирующие в организме ВПЧ могут обусловливать повреждение иммунной системы, которое в дальнейшем приводит к нарушению равновесия между Т-хелперами и Т-супрессорами, а также к снижению количества естественных киллерных клеток. Можно считать доказанной супрессорную роль ВПЧ в процессе формирования различных вариантов экзофитных образований и плоских кондилом, и, наоборот, появление плоских папиллом при проведении иммуносупрессивной терапии больным с аллотрансплантатом почки можно расценивать как маркер снижения иммунного статуса пациентов. Обнаружено также развитие транзиторного иммунодефицита у беременных, который проявляется активной экспрессией ВПЧ с образованием множественных папиллярных разрастаний в перианальной и вагинальной областях [19, 20].
С помощью молекулярно-биологических методов уже идентифицировано около 200 генотипов ВПЧ. С поражением урогенитального тракта исследователи ассоциируют 35 типов ВПЧ. По мере изучения ВПЧ выяснилось, что риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 58, 59, 66, 68), обозначенными как вирусы высокого онкогенного риска.
Установлено, что тип 16 наиболее часто встречается в тканях плоскоклеточного РШМ, а тип 18 – в ткани железистого рака: аденокарциномы. Перечень типов ВПЧ по онкогенному риску расширяется за счет уточнения строения ДНК и появления новых типов промежуточного риска. Вирусом низкого риска считаются пять типов ВПЧ: 6, 11, 42, 43, 44 [2, 3].
В настоящее время известно, что папилломавирусная инфекция передается преимущественно половым (с инфицированием сексуальных партнеров в 60 % случаев) и контактнобытовым путем, а также при проведении медицинских исследований и прохождении плода через инфицированные родовые пути. С последним путем передачи связывают ювенильный папилломатоз гортани и рецидивирующий респираторный папилломатоз с кистозом легких у детей.
Инфицированность населения ВПЧ, по различным данным, составляет от 40 до 60 %. Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет. Однако и в старших группах в силу возрастных изменений иммунитета и гормональных функций организма, способствующих реализации действия многих факторов канцерогенеза, возможны проявления папилломавирусной инфекции и клеточная трансформация злокачественного характера [2, 13].
По современным данным, фактором риска развития цервикальной неоплазии и РШМ являются длительность персистенции ВПЧ, его генотип, возраст женщины, уровень эстрогенов и состояние иммунной системы. Женщины, у которых ВПЧ длительно персистирует в шейке матки, риск развития РШМ приблизительно в 65 раз выше, чем в отсутствие этого вируса. Еще более высокий риск (130-кратный) отмечен у женщин старше 30 лет, инфицированных типами ВПЧ высокого онкогенного риска, в первую очередь типами 16 и 18. При клинически установленном РШМ современными методами исследования ВПЧ обнаруживается во всех случаях[11, 12].
Папилломавирусная инфекция поражает как женщин, так и мужчин, однако в силу гормональных различий вероятность развития опухолей у мужчин гораздо ниже. Тем не менее мужчины в течение длительного времени могут быть носителями ВПЧ и передавать его более уязвимой популяции – женщинам.
Многочисленные исследования указывают на возможность спонтанного регресса папилломавирусной инфекции, т. е. самопроизвольного выздоровления. В 85 % случаев через год после инфицирования папилломавирус исчезает из организма вследствие действия иммунных сил. Однако элиминация ВПЧ из организма не исключает возможности передачи его партнеру во время персистенции вируса в период т. н. латентной инфекции, поэтому информация о носительстве папилломавирусов с эпидемиологической точки зрения не менее важна, чем с клинической.
Таким образом, высокая контагиозность и способность к онкогенному действию – два основных фактора патогенности папилломавирусов [20, 21].
Известно, что РШМ возникает, если в тканях отмечается персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31 и 45. Поэтому Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) считает, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ. Другими словами, вакцина против ВПЧ является вакциной против РШМ [14].
Кроме злокачественной патологии, которая является наиболее опасным следствием персистенции ВПЧ онкогенных типов, известен ряд заболеваний генитальной и негенитальной областей, обусловленных ВПЧ низкого онкогенного риска (чаще всего 6 и 11), таких как экзофитные кондиломы, субклинические формы инфекции гениталий, цервикальная интраэпителиальная неоплазия низкой степени (LSIL), респираторный папилломатоз и т. д. [6, 16, 17].
Применение профилактических вакцин против ВПЧ разных типов является методом первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса и, возможно, части анальных раков. Данные вакцины призваны помочь иммунной системе распознать и разрушить ВПЧ на ранней стадии контакта с возбудителем, предотвращая тем самым развитие клинических симптомов при инфицировании и обеспечивая элиминацию из организма клеток, пораженных вирусом.
В настоящее время более чем в 117 странах мира зарегистрирована квадривалентная вакцина Гардасил (MSD – Мерк Шарп и Доум), эффективная в отношении ВПЧ типов 16, 18, 6, 11, а следовательно, в отношении РШМ, дисплазий шейки матки, вульвы и влагалища (CIN I-III,VIN II-III, VaIN II-III), а также экзофитных генитальных кондилом. Она уже стала доступной для практических врачей во многих странах, включая Российскую Федерацию, и входит в Национальный календарь вакцинации в 6 странах, в т. ч. США.
Вакцина является квадривалентной, не содержит вирусных частиц, содержит антигены в дозах 20 мкг ВПЧ-6, 40 мкг ВПЧ-11, 40 мкг-ВПЧ-16 и 20 мкг ВПЧ-18. Адъювант – 225 мкг аморфного алюминия гидроксифосфата сульфата. Продолжительность наблюдения за эффектами вакцины в широких популяциях составила почти 9,5 лет (L.L. Lilla и соавт., 2009). Иммуногенность вакцины чрезвычайно высока, и после 3-й инъекции значимый титр антител определяется почти у 100 % пациенток [7, 9].
В программе клинических исследований вакцины Гардасил для оценки клинической эффективности были использованы суррогатные показатели: интраэпителиальные неоплазии шейки матки, влагалища и вульвы. Эффективность в отношении развития цервикальной неоплазии составила 100 %. Так, в группе из 8460 женщин, получавших плацебо в течение 2–4 лет наблюдения, диагностировано 53 случая CIN, а в группе вакцинированных – ни одного. При этом отмечено, что Гардасил оказывает выраженный протективный эффект на вульварный и вагинальный предрак. Так, в совокупной группе из 8667 женщин, получавших плацебо, диагностировано 24 случая указанной патологии, в группе из 8641 вакцинированной женщины не было отмечено ни одного случая вагинальной или вульварной неоплазии. В отношении защиты от развития генитальных кондилом, вызванных входящими в состав вакцины штаммами ВПЧ, также отмечена почти 100 %-ная эффективность(23, 24).
Высокие клиническая эффективность и безопасность Гардасила подтверждены при совокупном анализе результатов четырех рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований II–III фаз, участницами которых стали 20 887 девочек и женщин от 16 до 26 лет. Показано, что частота местных и системных побочных эффектов не превысила 1 %.
На Международной консенсус-конференции по ВПЧ-инфекции (2006) были представлены данные о том, что Гардасил нейтрализовал 2 дополнительных онкогенных штамма ВПЧ – 31 и 45. Исследования в данном направлении продолжаются. Вакцина отнесена к категории В применительно к беременности (данных о негативном влиянии вакцины на фертильность, беременность или плод не получено). Ее разрешено вводить кормящим женщинам.
В нашей стране зарегистрирована и бивалентная вакцина против типов 16 и 18 ВПЧ – Церварикс (GSK – ГлаксоСмитКляйн), результаты исследования которой опубликованы после 6 лет применения (D.M. Harper и соавт., 2006). Данная вакцина в настоящее время зарегестрирована в Австралии, Казахстане и на Украине. Вакцина является рекомбинантной, не содержит вирусных частиц.
Вакцина содержит антигены в дозах: 20 мкг ВПЧ-16, 20 мкг ВПЧ-18. Система экспрессии – клетки насекомых. Вводится внутримышечно в дельтовидную область руки. Сероконверсия через 7 месяцев от начала вакцинации отмечена среди 100 % женщин, через 5 лет наблюдения титр стойко сохраняется у 98 % пациенток. Есть данные о том, что среднегеометрические титры антител выше у более молодых женщин (Dubin, 2005).
При клинических исследованиях показана 100 %-ная эффективность вакцины Церварикс для профилактики цервикальной интраэпителиальной неоплазии и персистирующей ВПЧ-инфекции. Продолжаются наблюдения за более чем 18 тыс. женщин в возрасте от 15 до 25 лет, более 12 тыс. – от 18 до 25 лет. В настоящее время проводятся клинические испытания на женщинах старше 26 лет (D. Harper и соавт., 2006).
Считается, что использование нового адъюванта в бивалентной вакцине обеспечивает более выраженную и более длительную реакцию иммунной системы по сравнению с квадривалентной вакциной. Отмеченный уровень антител в 16–26 раз выше, чем при естественном течении ВПЧ-инфекции.
Важно отметить, что при использовании Церварикса отмечена перекрестная реакция, которая позволяет считать, что антитела вырабатываются не только к ВПЧ типов 16 и 18 (защита от 70 % РШМ), но и к ВПЧ типов 31 и 45, что позволяет считать спектр защиты более широким. Возможно, данная вакцина способна предотвращать до 80–90 % всех цервикальных раков [25, 26].
Бивалентная вакцина также безопасна и очень эффективна при применении молодыми женщинами и девочками для предотвращения развития цервикальных неоплазий и персистенции папилломавирусной инфекции (D.M. Harper и соавт., 2004).
Побочные эффекты Церварикса свойственны практически любой вакцине: повышение температуры тела и кратковременный озноб, отек, припухлость в месте инъекции, болезненность, крапивницы. Значимой разницы в развитии нежелательных реакций в сравнении с группой плацебо не выявлено ни в одном испытании. Помимо различий в вирусоподобных частицах рассматриваемые вакцины отличаются друг от друга по адъюванту (Гардасил содержит алюминия гидроксифосфат сульфат, Церварикс – монофосфорил липид А, абсорбированный на алюминия гидроксиде). Эти адъюванты включены для усиления иммунного ответа, они могут также влиять на тип и длительность иммунных ответов. Обе вакцины назначаются тремя дозами, которые вводятся в 0, 1–2-й и 6-й месяцы, но сравнение уровней антител при их применении неоднозначно, т. к. методологии обнаружения различны. В случае использования вакцины Гардасил титр антител в отношении ВПЧ-6, ВПЧ-11 и ВПЧ-18 по истечении 5 лет снижается практически до естественно индуцированного уровня, тогда как титр антител к VРН16 остается приблизительно в 16 раз более высоким [24, 26]. Однако за счет хорошей иммунологической памяти назначение ревакцинирующей дозы Гардасила может снова индуцировать высокие уровни антител. Применение вакцины Церварикс обеспечивает продолжительное поддержание высоких уровней антител для ВПЧ-16 и ВПЧ18, которые через 4,5 года соответственно в 17 и 14 раз выше их естественно индуцированных титров. Концентрация антител в плазме может быть значимой с точки зрения поддержания вакциноиндуцируемой защиты, поскольку они доставляются на поверхность слизистой оболочки посредством транссудации в цервиковагинальную слизь. Очень важно отметить, что антитела, индуцированные естественным путем, не обнаруживаются в этой слизи. Следует учитывать, что защита, индуцированная вакциной, отличается от развивающейся в ответ на естественную инфекцию, при которой большее значение могут иметь природные клеточные процессы. Обе вакцины продемонстрировали определенную степень перекрестной защиты от других типов ВПЧ, которые также ассоциированы с цервикальными неоплазиями, что способствует увеличению эффективности их профилактики. Это особенно актуально для ВПЧ-45, связанного с ВПЧ-18, т. к. он является третьим преобладающим в мире типом ВПЧ, ассоциирующимся как с плоскоклеточным РШМ, так и с аденокарциномой. Полагают, что будущие достижения в разработке адъювантов могут сыграть ключевую роль в индуцировании уровней антител, которые позволят обеспечить достаточную и длительную перекрестную защиту. Кроме того, они могут способствовать сокращению количества необходимых иммуногенов и/или числа иммунизаций.
Перекрестные иммунологические исследования обнаружили высокие уровни антител после вакцинации против ВПЧ у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет. Эти данные являются основанием для рекомендаций различных национальных агентств, согласно которым лучшее время для применения вакцины – до начала половой жизни девочек.
Тринадцать европейских стран (Австрия, Бельгия, Дания, Франция, Германия, Греция, Италия, Люксембург, Норвегия, Испания, Швеция, Швейцария, а также Великобритания) создали национальные рекомендации по использованию ВПЧ-вакцины.
Национальная программа иммунизации Австралии предусматривает вакцинацию всех девочек в возрасте 12 лет через школьную программу. Сейчас финансируется только стоимость четырехвалентной вакцины, хотя использование двухвалентной вакцины также было утверждено в Австралии [12]. Национальная программа предусматривает и расширенный период вакцинации в течение двух лет для девочек в возрасте от 13 до 18 лет также через школьные программы и для женщин 18–26 лет через врачей общей практики. Благодаря широкой кампании по подготовке населения в этой стране в расширенной вакцинации участвует масса людей.
Национальный консультационный комитет по иммунизации Канады рекомендовал вакцинацию четырехвалентной вакциной лицам женского пола в возрасте от 9 до 26 лет. Консультационный комитет по практике иммунизации (Advisory Comitte on Immunization Practices, ACIP) рекомендовал рутинную вакцинацию девочек в возрасте 11–12 лет в Соединенных Штатах, а также вакцинацию девушек-подростков и женщин от 13 до 26 лет, которые не были еще вакцинированы, независимо от того, начали они или нет половую жизнь.
В Российской Федерации вакцины зарегистрированы и разрешены к применению: в 2006 г. – Гардасил, в 2008 г. – Церварикс. Эта прививка не входит в Национальный календарь обязательных прививок, в ряде регионов вакцина уже применяется для иммунизации девочек.
Широкое внедрение вакцинации в развивающихся странах принесет пользу, но необходимо продолжение тщательного отслеживания привитых групп, особенно по вопросу продолжительности эффективности, необходимости повторной иммунизации или любого влияния на программы скрининга.
Как известно, комплексный подход к профилактике и борьбе против РШМ включает различные подходы в рамках широкого спектра мероприятий – от первичной профилактики с помощью внедрения образовательных программ с целью снижения факторов риска развития РШМ и вакцинации до раннего обнаружения, лечения и паллиативной терапии.
Отдаленные результаты широкомасштабной вакцинации, которая приведет к реальному снижению заболеваемости и смертности от злокачественной патологии, ассоциированной с ВПЧ, по оценкам ученых, станут достоянием наших знаний не ранее чем через 2 десятилетия.
Как показывают результаты математического моделирования, внедрение вакцины позволит существенно снизить заболеваемость РШМ в развитых странах. Так, если вакцинировать 75–100 % населения Германии, заболеваемость РШМ через 15 лет снизится на 53–70 % (A. Schneider и соавт., 2006). По прогнозам многих исследователей, вакцинация пока не может полностью заменить скрининговые программы, однако позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от ВПЧ-ассоциированных заболеваний, сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала в скрининговых программах.
Таким образом, создание вакцин против папилломавирусов и РШМ открывает новые возможности профилактики заболеваний, ассоциированные с данным возбудителем. Программа вакцинации против ВПЧ также дает возможность усилить в целом профилактические меры против инфекций, передающихся половым путем. Вопросы внедрения вакцин в практику тесно связаны с развитием образовательных программ среди как медицинского персонала, так и населения.
ФГУ “НЦАГиП им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России и Ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии активно участвуют в организации и поддержке образовательных программ среди врачей, проводят выездные циклы совместно с РГМУ им. Н.И. Пирогова в различные регионы России, реализуют обучающую программу по профилактике РШМ. В программу включено 35 городов России, в т. ч. Владивосток, Екатеринбург, Ханты-Мансийск, Казань, Краснодар, Красноярск и др.; в ходе ее выполнения рассматриваются самые актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний шейки матки, цитоморфологические и кольпоскопические аспекты патологии шейки матки, вопросы первичной и вторичной профилактики РШМ. В 2011 г. планируется выход второго издания (дополненного и переработанного) “Национальное руководство по профилактике рака шейки матки”.
Кроме того, сотрудники ФГУ “НЦАГиП им. В.И. Кулакова” участвуют в многоцентровых международных исследованиях по изучению эффективности вакцинации, эпидемиологических исследованиях частоты папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста и подростков, совместно с учеными других стран участвуют в реализации научных программ, проведении Европейской недели по профилактике РШМ.
На базе ФГУ “НЦАГиП им. В.И. Кулакова” проводятся дни открытых дверей, в рамках которых всем амбулаторным пациенткам бесплатно проводятся клиническое, кольпоскопическое и цитологическое обследование, индивидуальные беседы и консультации.
Проблема профилактики РШМ широко освещается в СМИ, на конгрессах и форумах, телеконференциях, телевидении и радио.
Информация об авторах:
Прилепская Вера Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора
по научной работе, руководитель научно-поликлинического отделения ФГУ “Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова”.
Тел. 8 (495) 438-23-33;
Бебнева Тамара Николаевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
научно-поликлинического отделения ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии имени академика В.И. Кулакова”.
E-mail: bebn@mail.ru
