Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой второе по распространенности (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративное заболевание. На долю БП приходится свыше 70 % всех случаев синдрома паркинсонизма в популяции. Частота встречаемости БП повышается в пожилом возрасте, достигая 1–2 % среди лиц старше 65 лет [1].
В последние годы заболевание отчетливо «помолодело»: если еще 30 лет назад появление симптоматики БП у пациентов 40–45 лет вызывало серьезные сомнения в диагнозе, то сегодня уже не вызывают удивления случаи манифестации БП на пятом и даже четвертом десятилетии жизни. Таким образом, БП можно признать одной из наиболее социально значимых проблем неврологии.
Установлено, что при БП наиболее ранние морфо-цитохимические изменения центральной нервной системы обнаруживаются в обонятельных структурах и нейронах каудальной группы ядер ствола мозга [2]. При этом основные двигательные симптомы БП (брадикинезия, тремор покоя, мышечная ригидность, постуральные нарушения) являются результатом гибели пигментированных нейронов черной субстанции среднего мозга и развивающейся вследствие этого недостаточности дофаминергической трансмиссии в базальных ганглиях [3]. В норме в результате процессов естественного старения организма начиная с 5-го десятилетия жизни гибнет от 4,7 до 6,0 % клеток черной субстанции в каждое десятилетие, что и определяет возраст-зависимый характер БП.
Коррекция нейротрансмиттерного дисбаланса в нигростриарной системе с помощью дофаминергических средств составляет основу терапии БП, способствуя увеличению продолжительности жизни пациентов и существенному улучшению качества их жизни [3, 4]. К дофаминергическим средствам относятся леводопа (биологический предшественник дофамина), агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), а также лекарственные препараты, воздействующие на ферменты метаболизма леводопы и дофамина, – ингибиторы моноаминоксидазы В и катехол-О-метилтрансферазы. На сегодняшний день леводопа и АДР имеют ведущее значение в стратегии лечения БП.
В широкую практику препараты леводопы были внедрены в конце 1960-х гг. Этот прорыв стал логичным следствием раскрытия двигательных функций нейромедиатора дофамина в центральной нервной системе, что увенчалось присуждением Арвиду Карлссону в 1980 г. Нобелевской премии в области физиологии и медицины. Впоследствии стало очевидно, что леводопа-терапия, оказывая выраженный первоначальный симптоматический эффект, не предотвращает дальнейшего прогрессирования болезни и гибели дофаминергических нейронов черной субстанции. В результате через 3–5 лет от начала лечения у пациентов с БП изменяется двигательная парадигма: возникают леводопа-индуцированные осложнения в виде суточных флуктуаций симптоматики и лекарственных дискинезий, что создает ряд новых, трудноразрешимых проблем [4, 5]. Именно поэтому большие усилия исследователей были направлены на разработку и внедрение препаратов, напрямую воздействующих на постсинаптические дофаминовые рецепторы.
Первым представителем группы АДР стал апоморфин, синтезированный из морфина еще в XIX столетии. Широкое использование АДР началось в середине 1970-х гг. с внедрения в практику удобных оральных форм этих препаратов – первоначально бромокриптина, а затем перголида и других синтетических производных спорыньи. Применение АДР первого поколения (в основном на поздней стадии БП в сочетании с леводопой) сыграло большую роль не только в повышении эффективности терапевтических схем, но и в открытии различных классов дофаминовых рецепторов (D1, D2) и установлении роли D2-рецепторов в генезе основных двигательных симптомов БП [6]. Была установлена сопряженность дофаминовых рецепторов со специальными G-белками (от англ. GTP – гуанозин-трифосфат, активируемый трансдуктор), которые дифференцированно активируют или ингибируют аденилатциклазу и меняют уровень цАМФ в нейроне в ответ на D1- либо D2-стимуляцию [7]. На сегодняшний день установлена дальнейшая гетерогенность дофаминовых рецепторов (клонированы подтипы D1-D5 и их варианты), причем в пределах ЦНС локализация и функция каждого подтипа достаточно специфичны.
С середины 1980-х гг. АДР начинают назначаться не только в качестве добавочного противопаркинсонического средства, но и в виде монотерапии на ранних стадиях БП, что резко расширяет их терапевтический потенциал. Однако для «старых» АДР эрголинового ярда (производных спорыньи) оказались характерными многочисленные побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, синдром Рейно, забрюшинный и легочный фиброз, клапанная патология сердца и т. п. [8]. В связи с этим большинство эрголиновых АДР к настоящему времени вышли из употребления. В начале 1990-х гг. были разработаны неэрголиновые АДР, характеризующиеся значительно лучшей переносимостью. Именно неэрголиновые АДР (прамипексол, ропинирол, пирибедил, ротиготин) позволили данному классу препаратов занять свое нынешнее ведущее место в ряду противопаркинсонических средств.
Всплеск интереса к неэрголиновым АДР был связан и с сообщениями об их возможном нейропротекторном действии. Первоначально нейропротекторные антиапоптотические эффекты АДР были показаны на моделях окислительного стресса и токсического повреждения дофаминергических, а также недофаминергических нейронов [9, 10]. Антиоксидантный эффект реализуется за счет наличия в структуре большинства АДР гидроксилированного бензольного кольца, имеющего свойства «сборщика» свободных радикалов. Многочисленные экспериментальные исследования позволили установить, что АДР предотвращают действие митохондриальных токсинов, повышают экспрессию глутатиона, каталазы и супероксиддисмутазы в нейронах, значительно уменьшают концентрацию активных форм кислорода в митохондриальной фракции [8, 11, 12].
Свойства АДР подавлять апоптоз наиболее убедительно были показаны для прамипексола. Данный препарат на культуре клеток способствовал рекрутированию мозгового нейротрофического фактора, предотвращал кальций-зависимую дегенерацию митохондрий, уменьшал активацию каспазы-3 и высвобождение цитохрома С – индукторов апоптоза [13, 14]. Эти эффекты обнаруживались в различных клеточных системах, в т. ч. на нейронах, лишенных дофаминовых рецепторов, что показывает наличие в действии АДР недофаминергического компонента [15]. К дофаминергическим нейропротекторным свойствам АДР относят стимуляцию пресинаптических дофаминовых ауторецепторов (контроль синтеза и кругооборота дофамина), а также ингибирование глутаматной нейротоксичности, связанной с гиперактивностью субталамического ядра [15].
По данным позиционно-эмис-сионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, новые АДР могут влиять на прогрессирование БП. В исследованиях CALM-PD и REAL-PET анализировался темп дегенерации нигростриатных терминалей у пациентов с начальной стадией БП на фоне приема прамипексола/ропинирола или леводопы. Установлено, что при сроках наблюдения от 2,0 до 4,5 лет прием АДР сопровождается достоверно меньшим угнетением связывания дофаминергических радиофармпрепаратов в стриатуме по сравнению с приемом леводопы [16, 17]. Это было интерпретировано как снижение темпа нарастания дегенеративных изменений нигростриатных терминалей в группе АДР по сравнению с группой леводопы. Так, in vivo впервые была предположена возможность нейропротекции при использовании АДР [18].
Одним из наиболее значимых и эффективных представителей АДР, имеющим обширную доказательную базу, является прамипексол (мирапекс, мирапексин, сифрол), применяемый в клинике с 1996 г. в качестве терапии ранних и поздних стадий БП. Прамипексол представляет собой неэрголиновое производное аминобензотиазола. По сравнению с другими представителями группы АДР прамипексол отличается высокой селективностью действия в отношении D2/D3-рецепторов. Препарат характеризуется высокой биодоступностью и длительным (до 12 часов) периодом полувыведения [19, 20].
Противопаркинсоническая эффективность прамипексола (см. таблицу) убедительно доказана в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пациентов как в ранней (в виде монотерапии), так и в поздней стадии БП.
В ранней стадии БП [8, 21] монотерапия прамипексолом сопровождается:
- улучшением суммарных показателей двигательной шкалы (в среднем на 20 %);
- отсрочиванием необходимости назначения леводопы (50–60 % больных на прамипексоле не нуждаются в леводопе к концу третьего года монотерапии).
У пациентов в далеко зашедшей стадии БП [8, 19, 22] прамипексол в комбинации с препаратами леводопы также активен в отношении основных двигательных проявлений паркинсонизма, но одновременно он позволяет:
- добиваться сокращения общей длительности off-периодов (в среднем на 30–40 %);
- удлинять on-период (в среднем на 2 часа в сутки);
- снижать суточную дозу леводопы (на 15–30 %) и в связи с этим уменьшать тяжесть леводопа-индуцированных дискинезий.
Согласно результатам наших многолетних исследований, в зависимости от режима назначения (монотерапия, сочетание с леводопой или другими препаратами) прамипексол снижает выраженность тремора покоя на 34,6–42,9 %, гипокинезии – на 27,1–33,8, мышечной ригидности – на 19,3–25,6 %, при этом почти не влияя на постуральные нарушения [23, 24]. В группе пациентов с БП сокращение совокупного времени off-периодов при добавлении прамипексола было отмечено нами среди 71,4 % больных, а степень сокращения варьировалась от 7 до 83 % (в среднем 36 %). В 45,6 % случаев присоединение прамипексола к схеме лечения сопровождалось уменьшением выраженности ночной дистонии, ночных крампи и дистонии периода «выключения», а также более предсказуемым эффектом принимаемых доз леводопы, что субъективно воспринималось больными весьма положительно и свидетельствовало о несомненном улучшении качества жизни на фоне проводимой терапии. Назначение прамипексола 24,6 % больных позволило снизить на 15–35 % суммарную суточную дозу леводопы, а 15,8 % больных – на 1–2 приема сократить общее количество приемов леводопы на протяжении дня; оба эффекта были достигнуты без существенного ухудшения двигательных функций и возможностей самообслуживания.
Отдельно следует отметить влияние прамипексола на тремор – симптом, резистентный к традиционной противопаркинсонической терапии. Отчетливый положительный эффект прамипексола в отношении выраженного лекарственно-резистентного тремора при БП был убедительно продемонстрирован Pogarell и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [25]. Высокий антитреморный потенциал прамипексола при БП подтверждается и другими авторами [22, 24, 26]. В дебюте БП прамипексол в виде монотерапии может почти полностью подавить тремор примерно у 40 % больных, но этот эффект сохраняется и среди более тяжелых пациентов: так, по данным Kunig и соавт. [27], в развернутой стадии БП присоединение прамипексола на 61 % снижает выраженность тяжелого тремора покоя. Длительное наблюдение за 84 пациентами, получавшими прамипексол в добавление к леводопе, продемонстрировало стойкое снижение выраженности тремора покоя на 48 %, тогда как на фоне плацебо – лишь на 13 % [28].
Для БП типично развитие немоторных проявлений (сенсорных, вегетативных, нейропсихологических), к числу которых относится депрессия. В ранней стадии депрессия выявляется в среднем среди половины больных, в развернутой стадии – среди 50–90 %, серьезно влияя на качество жизни и прогноз заболевания [29, 30]. Адекватная коррекция аффективных расстройств у пациентов с БП способствует и улучшению двигательных функций [31]. В этом плане прамипексол обладает важным преимуществом, поскольку результаты большого числа исследований, в т. ч. контролируемых, показали его четкий дозозависимый антидепрессивный эффект для больных БП с аффективными расстройствами [22, 24, 32]. Интересно, что прамипексол с успехом может применяться и в психиатрической практике при лечении изолированной депрессии без сопутствующей БП [33].
Прамипексол считается препаратом выбора при лечении БП с ранним началом симптомов и ювенильного паркинсонизма. В этих случаях прамипексол играет особую роль в связи с необходимостью реализации максимально «щадящей» и долговременной (на десятилетия) схемы противопаркинсонической терапии, а также ввиду характерной для ранних форм БП предрасположенности к быстрому появлению выраженных лекарственных дискинезий даже при небольшой дозе леводопы [23]. Наилучшие результаты применения прамипексола были получены нами именно при паркинсонизме с ранним началом симптомов [24]: почти в половине случаев оказалось возможным полностью отменить либо в 1,5–2,0 раза снизить прием леводопы при удовлетворительном контроле за моторикой и самообслуживанием больных. При этом почти ни у кого из пациентов с ювенильным паркинсонизмом за период наблюдения до 7–10 лет не возникло необходимости повышения дозы прамипексола в связи с прогрессированием болезни.
Многочисленные данные свидетельствуют о важной роли режима дофаминергической стимуляции в развитии осложнений проводимой терапии. В эксперименте прерывистый режим назначения АДР короткого действия сопровождался развитием дискинезий, тогда как при назначении животным длительно действующих агонистов или при непрерывном инфузионном введении АДР эти осложнения не развивались [34].
В связи с этим большой интерес вызывает внедрение в практику в последние годы пролонгированной формы прамипексола с 24-часовым периодом действия [35]. В нашей стране эта форма известна как Мирапекс ПД (пролонгированного действия). Показано, что пролонгированный прамипексол, принимаемый однократно в день, по своему эффекту идентичен стандартной форме препарата с немедленным высвобождением и 3–4-кратным приемом пациентами как с ранней стадией БП [36], так и в развернутой стадии [37]. В группе пролонгированного прамипексола приверженность пациентов лечению существенно выше, а препарат значительно более удобен для повседневного длительного приема по сравнению со стандартным прамипексолом. Важно отметить, что перевод со стандартного прамипексола на его пролонгированную форму может осуществляться одномоментно (с вечера на утро следующего дня), что почти не требует какой-то специальной коррекции общей суточной дозы препарата [38].
Препарат Мирапекс ПД выпускается в таблетках с различными дозировками, в Российской Федерации на сегодняшний день доступны дозировки 0,375, 1,5 и 3,0 мг. Таблетки принимаются однократно (обычно утром) вне зависимости от приема пищи, проглатываются целиком. Титрация дозы начинается с 0,375 мг препарата в день, доза увеличивается на 0,375–0,750 мг еженедельно; максимальная дози-ровка – 4,5 мг в сутки. Согласно полученному нами первому опыту применения данного препарата, он хорошо переносится, обеспечивает высокую удовлетворенность пациентов и ухаживающих за ними родственников, поскольку новая схема лечения существенно упрощается без потери достигнутого ранее противопаркинсонического эффекта. Так, все 20 больных, находившихся под нашим наблюдением и принимавших Мирапекс ПД на протяжении 4–12 месяцев, подтвердили свое предпочтение пролонгированной форме по сравнению со стандартным прамипексолом (Мирапексом). Прием Мирапекса ПД способствовал уменьшению выраженности у 40 % больных ночных симптомов БП, половине больных – снижению тяжести утренней акинезии. Оценка долговременных эффектов Мирапекса ПД будет продолжена. Можно заключить, что прамипексол с контролируемым высвобождением позволяет эффективно контролировать клинические симптомы БП и улучшать состояние пациентов в ночные и утренние часы.
