Расстройства мозгового кровообращения, в первую очередь ишемический инсульт (ИИ), относятся к числу наиболее распространенных неврологических заболеваний, сопряженных с высокой летальностью и тяжелой инвалидизацией [1]. Ежегодно в Российской Федерации регистрируется не менее 450 тыс. случаев инсульта, причем до 80 % пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, утрачивают способность к самообслуживанию и зачастую нуждаются в постороннем уходе. Основными причинами инвалидизации после перенесенного инсульта являются нарушения двигательных функций (парезы и параличи, атаксия, внезапные падения), а также когнитивные нарушения, зачастую достигающие степени тяжелой деменции.
Нередко имеет место сочетание эпизодов острой церебральной ишемии в виде транзиторных ишемических атак (ТИА), инсультов (в т. ч. асимптомных, развитие которых не сопровождается очаговым неврологическим дефицитом) и хронического поражения головного мозга сосудистого генеза в рамках дисциркуляторной энцефалопатии (хроническая ишемия головного мозга). Нередко очаги перенесенных церебральных инфарктов, в частности расположенные в глубине белого веществе больших полушарий, не сопровождаются возникновением клинических симптомов и выявляются лишь при магнитно-резонансной томографии (асимптомные, или “тихие инсульты”). У части больных, которым ставился диагноз ТИА, несмотря на полный регресс неврологического дефицита в течение 24 часов, в мозге выявляются очаговые изменения, свидетельствующие о перенесенном инсульте. Следует учитывать, что на основании исключительно клинической картины заболевания часто невозможно четко разграничить острые и хронические расстройства мозгового кровообращения, что требует применения дополнительных методов исследования, в первую очередь нейровизуализационных.
Важнейшими причинами развития ИИ являются нарушение проходимости артерий крупного и мелкого калибров, обусловленное атеросклерозом (реже – воспалительными поражениями стенок артерий), а также микроангиопатии, в первую очередь связанные с артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Важной причиной развития церебрального инсульта являются кардиогенные эмболии, возникающие на фоне мерцательной аритмии, поражения клапанного аппарата сердца, при наличии тромба в полости сердца.
Острая церебральная ишемия, наступающая вследствие прекращения кровотока, быстро приводит к истощению имеющихся в мозге скудных запасов кислорода и глюкозы. Вследствие развивающегося дефицита выработки энергии нарушается работа ионных насосов, в нейронах и клетках глии накапливаются ионы кальция и лактата, активируются процессы перекисного окисления липидов. Важную патогенетическую роль играет выброс в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров – глутамата и аспартата, воздействие которых приводит к дальнейшему прогрессированию энергетического дефицита, изменению электрогенеза постсинаптических нейронов, инициирует механизмы отсроченной гибели клеток [2]. Указанный механизм, основные элементы которого расшифрованы за последние годы, получил название “эксайтотоксичность”.
В условиях острой ишемии гибель мозгового вещества наступает в течение нескольких минут, т. к. ткань мозга не имеет запасов глюкозы. Инфаркт мозга – острый ишемический некроз, является морфологическим субстратом ИИ. Вместе с тем процессы поражения мозгового вещества у пациентов с хроническими формами цереброваскулярной недостаточности не ограничиваются острым инфарктом. И острая, и хроническая ишемия мозга сопровождается активацией генов раннего реагирования, продукты экспрессии которых также принимают участие в инициации механизмов отсроченной гибели клеток – апоптоза [3]. Кроме того, в этих процессах участвуют провоспалительные цитокины, некоторые молекулы клеточной адгезии, индуцирующие процессы воспаления в мозговой ткани, расстройства микроциркуляции, нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера. В активации процессов апоптоза участвуют также продукты оксидантного стресса, избыток ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров. Считается, что процессы апоптоза запускаются в тех случаях, когда вредоносное воздействие, каковым является ишемия, недостаточно сильно, чтобы вызвать некроз.
Вследствие развития острого ИИ, перестройки системной и церебральной гемодинамики в остром периоде заболевания, в головном мозге развиваются области сниженного кровотока – зоны гипоперфузии [4]. Указанные области при морфологическом исследовании характеризуются наличием разнообразных вариантов повреждения мозгового вещества, включающих не только острый ишемический некроз (непосредственно инфаркт) и/или апоптоз. Часто наблюдается поражение белого вещества, в первую очередь больших полушарий, с разрушением миелиновых оболочек (по типу демиелинизации), гибелью аксонов клеток, уменьшением площади дендритного поля и числа синапсов, замедлением процессов синаптогенеза [5]. В итоге указанные процессы, как правило, завершаются гибелью значительной части нейронов и формированием очагов глиоза. Степень и длительность церебральной гипоперфузии в значительной степени определяют не только выраженность неврологического и когнитивного дефицита, а также темпы его прогрессирования у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, но и исходы ИИ.
Нередко персистирующее снижение кровотока наряду с действием других повреждающих факторов вызывает дисфункцию или даже гибель клеток на удалении от первичного очага ишемии [6]. В условиях экспериментальных исследований и клинических наблюдений с применением современных нейровизуализационных технологий установлено, что в ряде случаев первичное нарушение церебральной перфузии ассоциировано с морфологическими изменениями мозговой ткани, имеющими типичный для нейродегенеративного процесса характер [7].
Важно также, что в реализации повреждающего действия острой ишемии и отсроченного ишемического поражения мозговой ткани задействованы активация микроглии и матриксных металлопротеиназ, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, гибель олигодендроцитов [8].
Совокупность указанных процессов способна вести не только к поражению мозгового вещества, которое может быть выявлено при морфологическом исследовании, но и к нарастанию нарушений его функций с прогрессированием нейродегенеративного процесса, усугублению когнитивной дисфункции у больных, перенесших ИИ. Указанные расстройства выявляются не только при нейропсихологическом тестировании, но и при нейровизаулизационном исследовании. Так, следствием церебральной гипоперфузии могут являться обнаруженные при магнитно-резонансной томографии атрофия коры больших полушарий, явления лейкоареоза, коррелирующие в свою очередь с нарушением когнитивных функций [9].
Характерно, что в данной ситуации наиболее типичным является преимущественное вовлечение в патологический процесс коры больших полушарий в зонах водоразделов, т. е. на границе областей, кровоснабжающихся основными внутричерепными артериями. Крайне нежелательным при этом является низкий уровень системного артериального давления, приводящий в условиях нарушения функции ауторегуляции мозгового кровообращения к церебральной гипоперфузии с развитием малых корковых очагов инфаркта [10]. Наиболее уязвимыми при этом оказываются передние отделы лобных долей и теменно-затылочные области.
В соответствии с современными представлениями о механизмах формирования отсроченного поражения головного мозга у пациентов, перенесших острый ИИ, представляется очевидным, что эффективность их лечения определяется устранением факторов риска сердечно-сосудистой патологии и воздействием на ведущие патогенетические механизмы развития заболевания. Основными направлениями ведения таких больных являются коррекция уровня артериального давления, нормализация изменений содержания в крови атерогенных липопротеидов и глюкозы, улучшение физико-химических свойств крови. Обоснованность этих подходов была убедительно доказана рядом рандомизированных многоцентровых клинических исследований [11].
Помимо непосредственного воздействия на ведущие патофизиологические механизмы развития ИИ перспективными терапевтическими направлениями представляются нормализация обмена веществ в нервной ткани, повышение ее устойчивости к ишемии и гипоксии, стимуляция процессов нейропластичности, являющейся структурной основой восстановления нарушенных функций [12]. С этой целью широко применяются препараты, минимизирующие повреждающее действие свободных радикалов, продуктов асептического воспаления, избыточное влияние возбуждающих нейротрансмиттеров и обладающие нейротрофическим действием [1].
Несомненный интерес вызывает применение у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения препарата Актовегин с цель оптимизации лечебного процесса, сокращения сроков пребывания в стационаре, уменьшения выраженности неврологического дефицита, снижения вероятности развития постинсультной деменции. Актовегин оказывает на организм многообразное действие, связанное преимущественно с органонезависимым влиянием на метаболизм клеток. Кроме того, по данным последних экспериментальных исследований препарат оказывает дозозависимое защитное действие в отношении нейронов (увеличивается как их число, так и количество синаптических связей). Актовегин защищает нейроны от апоптоза и снижает уровень оксидантного стресса. (M. Elmlinger и соавт., данные приняты к публикации).
Среди фармакологических эффектов Актовегина необходимо отметить стимуляцию утилизации тканями глюкозы и кислорода, благодаря чему повышается их устойчивость к гипоксии. Важно, что Актовегин увеличивает интенсивность процессов энергетического обмена за счет активации переносчиков глюкозы. В результате этого поддержавается достаточный для нормального функционирования уровнень энергообеспечения клетки. Есть основания считать, что в указанных биохимических процессах ключевую роль играет способность важных компонентов Актовегина (инозитолфосфат-олигосахаридов) стимулировать не только переносчики глюкозы, но и пируват дегидрогеназу – важнейший фермент аэробного гликолиза. Стимуляция энергетического метаболизма сопровождается повышением в тканях концентрации макроэргических фосфатов – АТФ, АДФ, фосфокреатина.
На сегодняшний день завершено достаточное количество исследований, в результате которых были получены сведения об улучшении когнитивных функций вследствие применения Актовегина у различных групп пациентов. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании когнитивных функций у пожилых лиц с возрастным снижением памяти (не достигающим степени деменции) терапия Актовегином вызывала достоверное по сравнению с плацебо улучшение памяти, внимания и некоторых других показателей, характеризующих умственную деятельность [13]. Указанный эффект Актовегина авторы отметили уже через две недели после начала лечения. Помимо клинического улучшения положительная динамика подтверждалась результатами регистрации когнитивных вызванных потенциалов Р300 в виде нарастания мощности ответа с теменных и уменьшения с височных, а также лобных отделов поверхности скальпа.
Получены данные о клинической эффективности Актовегина, назначаемого пациентам (средний возраст – 61,5 ± 4,5 года) с дисциркуляторной энцефалопатией, обусловленной артериальной гипертензией и атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы. На фоне проводимой терапии имело место субъективное улучшение состояния больных в виде нормализации общего самочувствия, улучшения памяти, внимания и пр. [14]. Вместе с тем позитивный эффект лечения подтверждался достоверным улучшением выполнения комплекса психометрических проб, в частности значительным приростом среднего балла выполнения тестов лобной дисфункции, запоминания (проба пяти слов), рисования часов. Одновременно авторы отметили положительный эффект препарата в отношении частичного восстановления лобнопространственных и некоторых иных интеллектуальных функций.
Вполне естественно, что положительный эффект применения Актовегина у больных с относительно нетяжелым поражением мозгового вещества и умеренным когнитивным дефицитом послужил основанием для проведения исследований у пациентов с более тяжелыми формами поражения мозга, в частности с болезнью Альцгеймера и когнитивным снижением, обусловленным острым нарушением мозгового кровообращения. У этого контингента больных был зарегистрирован существенный положительный эффект в виде достоверного по сравнению с группой плацебо улучшения выполнения заданий по сбору и обработке информации, снижения выраженности некоторых симптомов деменции и главное – уменьшения потребности в постоянном уходе и повышения уровня социализации пациентов [15]. Достижение эффекта потребовало парентерального введения Актовегина на протяжении 4 недель по 250 мл/сут. В другом плацебо-контролируемом исследования [16] назначение 500 мл 20 %-ного раствора Актовегина 3 раза в неделю на протяжении 4 недель 120 пациентам с болезнью Альцгеймера или мультиинфарктной деменцией способствовало достоверному уменьшению выраженности симптомов деменции и повышению способности к самообслуживанию.
Важным этапом серии наблюдений стало исследование по применению Актовегина в составе восстановительного лечения больных, перенесших острый ИИ. Применение препарата на протяжении 3 недель (с 10-х по 30-е сутки заболевания) обеспечивало достоверно более высокие темпы восстановления очагового неврологического дефицита и состояния когнитивных функций [17]. Авторы цитируемого исследования отметили хорошую переносимость Актовегина практически при полном отсутствии побочных эффектов, что очень важно при ведении пациентов с цереброваскулярными расстройствами, в частности, острым ИИ, а также возможность его одновременного применения с другими лекарственными препаратами.
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности применения Актовегина у больных с расстройствами мозгового кровообращения. Необходимо отметить ряд важных направлений ведения данного контингента больных, позволяющих повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий. Так, наряду с применением нейротрофических и нейропротективных препаратов необходимо проведение активной немедикаментозной терапии. Пациент, перенесший мозговой инсульт, должен получать систематические физические нагрузки, уровень и интенсивность которых определяются его исходным состоянием и выраженностью неврологического и когнитивного дефицита. Одновременно должны проводиться мероприятия, направленные на стимуляцию когнитивной деятельности больного, восстановление нарушенных высших мозговых функций, коррекцию имеющихся эмоциональных, в частности депрессивных и тревожных, нарушений. С учетом разнонаправленности клинических эффектов нейро-метаболических препаратов, различного спектра присущих им клинических эффектов необходим продуманный выбор комбинаций медикаментов с целью улучшения результатов лечения. Назначаемые дозы препаратов и сроки лечения должны быть достаточными для достижения требуемого эффекта с учетом степени тяжести поражения мозговой ткани и выраженности сформировавшегося дефекта.
Кроме того, важно отметить, что проведение лечения препаратами, оказывающими положительное воздействие на вещество головного мозга, не может проводиться в качестве монотерапии, подменяя собой воздействие на основные патогенетические механизмы развития ИИ. Наличие артериальной гипертензии требует систематического контроля уровня артериального давления и приема антигипертензивных препаратов. Подавляющему большинству пациентов с расстройствами мозгового кровообращения в качестве ведущего способа вторичной профилактики инсульта показан пожизненный прием антиагрегантов, а в ряде случаев – непрямых антикоагулянтов [18, 19]. Важным направлением ведения таких больных являются контроль гликемии и липидного спектра крови. Реализация указанного комплекса лечебно-профилактических и реабилитационных мероприятий способна не только снизить вероятность развития повторных нарушений мозгового кровообращения, но и уменьшить выраженность неврологических, а также когнитивных нарушений у пациентов, перенесших ИИ.
Информация об авторах:
Камчатнов Павел Рудольфович – доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологиии нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова.
E-mail: pavkam7@gmail.com;
Денисов Дмитрий Борисович – Управление делами Президента РФ ФГУ "Учебно-научный медицинский центр"
