Ацетилцистеин (АЦ) относится к группе лекарственных средств, которые называются неферментными муколитиками. Эти препараты являются симптоматическими средствами и не влияют на воспалительную реакцию – основу патогенетического звена респираторной инфекции. Механизм действия муколитиков заключается в способности изменять реологические свойства мокроты: вязкость, адгезию и эластичность [1–5]. У детей респираторные инфекции практически всегда протекают с выраженным мукостазом (застоем вязкого слизистого или гнойного секрета в верхних и нижних дыхательных путях), с влажным или сухим кашлем, хрипами в легких, выраженной интоксикацией и плохим самочувствием [6–9]. Болезни органов дыхания у детей продолжают лидировать среди всех детских болезней, и педиатру на практике часто приходится отвечать на вопрос: какой препарат предпочтительнее в данной клинической ситуации, особенно для детей младшего возраста [1, 10]?
Все неферментные муколитики имеют в своей основе разные химические формулы и в зависимости от этого делятся на три группы: N-ацетилцистеины, амброксола гидрохлориды и карбоцистеины. Этим и объясняются различные их клинические эффекты [11–17]. Лекарственные средства, имеющие в своей основе молекулу N-ацетилцистеина, в отличие от других химических формул обладают прямым муколитическим эффектом, т.е. воздействуют непосредственно на мокроту, разжижая ее (см. таблицу).
В состав молекулы N-ацетилцистеина (C5H9NO3S) входит свободная сульфгидрильная группа – SH. При контакте с биологическими соединениями (слизью, кровью, желчью, кишечным содержимым и др.) и жидкостями молекула легко отдает атом водорода, становится биполярно заряженной, что позволяет ей быстро соединяться со свободными радикалами и другими молекулами. Это уникальное свойство молекулы было открыто в 1960-е гг. Именно эта химическая реакция обусловливает несколько важных клинических эффектов в организме больного [14, 15, 18].
Муколитический эффект. В дополнение к способности АЦ разрывать дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты молекула стимулирует и синтез секрета бокаловидными клетками, тормозит полимеризацию мукопротеидов, что уменьшает вязкость слизи. Благодаря прямому механизму действия в отличие от других муколитиков АЦ воздействует на любую мокроту, в т.ч. на гнойную. Муколитический эффект у АЦ выраженный и быстрый [19].
Антиоксидантный эффект. С конца 1980-х гг. АЦ применяется в качестве антиоксиданта, оказывающего как прямое действие из-за наличия свободной тиольной группы, так и непрямое за счет того, что он является предшественником глутатиона. Глутатион – трипептид, который состоит из глутаминовой кислоты, цистеина и глицина. Глутатион служит основным фактором защиты от воздействия внутренних токсических и внешних агентов: окиси азота, окиси серы и других компонентов табачного дыма, а также веществ, загрязняющих воздух. Сульфгидрильная группа цистеина оказывает нейтрализующее воздействие на эти агенты.
Антимикробный и противоспалительный эффекты АЦ основаны на том, что он снижает адгезию бактерий на эпителиальных клетках и уменьшает способность микроорганизмов колонизироваться на поверхности слизистой оболочки дыхательных путей. Стимулируя синтез секрета мукозных клеток, АЦ разжижает фибрин и кровяные сгустки. Это важные аргументы в пользу назначения АЦ в начале заболевания.
Эффект детоксикации. АЦ является антидотом при отравлениях парацетамолом. АЦ применяют при интоксикации различными веществами: этиловым спиртом, четырех-хлористым углеродом, хлороформом, моноксидом углерода, для уменьшения побочных эффектов ряда лекарственных препаратов (вальпроевой кислоты, ифосфамида, доксорубицина, цисплатина) и радиации. Ранее препараты, содержащие цистеин, назначали только при отравлениях; более широкого клинического применения они не имели, поскольку обладали резкими органолептическими свойствами, прежде всего запахом сероводорода. Новые технологии позволили создать лекарственные формы, имеющие отличные органолептические характеристики. Современные препараты АЦ довольно широко применяются педиатрами, терапевтами, пульмонологами, кардиологами и кардиохирургами, диабетологами, нефрологами, токсикологами [18].
Иммуностимулирующий эффект. АЦ обладает иммуномодулирующим свойством [4, 14]. В частности, у больных ВИЧ-инфекцией он блокирует экспрессию NF-kB и стимулирует образование колоний Т-клеток.
N-ацетилцистеины являются синтезированной копией природной молекулы. В организме человека АЦ служит предшественником восстановленного глютатиона (эндогенного антиоксиданта), представляя собой форму цистеина, в большом количестве находящегося в соевых бобах и животных белках (молочных продуктах, яйцах, мясе птицы, рыбе). Этим объясняется высокая безопасность препаратов АЦ.
L-цистеин обладает способностью разрушать слизь (муколитический эффект), активизировать лейкоциты и лимфоциты (противовоспалительный эффект). Цистеин обеспечивает обезвреживание некоторых токсических веществ, даже воздействие радиации (эффект детоксикации и антидот). Он является одним из самых мощных антиоксидантов (при совместном применении с витамином С и селеном этот эффект усиливается). Цистеин также является предшественником глутатиона – вещества, оказывающего защитное действие на многие клетки организма. Все эти свойства получила молекула АЦ.
АЦ хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает в межклеточное пространство, преимущественно распределяется в бронхиальном секрете и в легких, в печени и почках. АЦ может проникать через плацентарный барьер.
АЦ быстро деацетилируется до цистеина в печени. В плазме наблюдается подвижное равновесие свободного и связанного с белками плазмы АЦ и его метаболитов (цистеина, цистина, диацетилцистина). Он выводится с мочой в виде неактивных метаболитов (неорганических сульфатов, диацетилцистеина), незначительная часть выводится в неизмененном виде через кишечник.
Важным свойством АЦ остается его способность разрушать биопленки (биофильмы) бактерий и предотвращать их образование. По сравнению с другими муколитиками АЦ более активен, чем амброксол или карбоцистеин. Это обусловлено прямым муколитическим свойством молекулы АЦ за счет SH-группы, также способной хорошо разрушать и биофильмы бактерий. Способность АЦ уменьшать жизнеспособность биопленок золотистого стафилококка (через 5 и 48 часов) по сравнению с амброксолом и бромгексином в 6–7 раз выше, уменьшение синтеза матрикса бактерий у АЦ – 72 %, у амброксола – 20 % [18, 19].
Комбинация АЦ и антибиотика приводит к достоверному уменьшению длительности заболевания инфекциями верхних дыхательных путей на 3 дня [20, 21].
Частой врачебной ошибкой является одновременное назначение АЦ с противокашлевыми средствами, т.к., с одной стороны, АЦ активно разжижает мокроту, которую надо выводить из бронхов, с другой – снимается кашлевой рефлекс. Эта ситуация приводит к т.н. эффекту заболачивания легких, застою мокроты, ухудшению состояния больного.
В некоторых случаях при назначении АЦ необходимо учитывать, какие еще препараты получает пациент, т.к. их взаимодействие может приводить к снижению активности и другим явлениям. Например, при совместном приеме АЦ с антибиотиками (тетрациклинами, кроме доксициклина, ампициллином, амфотерицином-В) может происходить взаимодействие с тиоловой группой АЦ, что приведет к снижению активности обоих препаратов, поэтому интервал между приемом АЦ и антибиотиков должен составлять не менее 2 часов. У взрослых одновременный прием АЦ и нитроглицерина приводит к усилению сосудорасширяющего действия последнего.
Назначать препараты АЦ в педиатрии довольно трудно. При этом необходимо учитывать все особенности детского организма. Анатомические и функциональные особенности системы органов дыхания детей создают предпосылки к более быстрому и существенному, чем у взрослых, нарушению дыхания даже при самом незначительном воспалении.
К этим особенностям относятся:
- относительная узость дыхательных путей;
- меньший объем гладкой мускулатуры;
- несовершенная коллатеральная вентиляция легких;
- гиперплазия железистой ткани;
- продукция изначально вязкого бронхиального секрета;
- несовершенство кашлевого секрета;
- иммунологические особенности детского возраста.
Органы дыхания детей имеют относительно маленькие размеры, анатомо-гистологическое развитие их не закончено. Нос ребенка раннего возраста относительно мал, носовые ходы узкие, нижний носовой ход отсутствует. Слизистая оболочка носа нежная, относительно сухая, богата кровеносными сосудами. Вследствие узости носовых ходов и обильного кровоснабжения их слизистой оболочки даже незначительное воспаление вызывает у маленьких детей значительное и быстрое затруднение дыхания через нос. Дыхание же через рот у детей первого полугодия жизни невозможно, т.к. большой язык оттесняет надгортанник кзади. Особенно узким у детей раннего возраста является выход из носа – т.н. хоаны, поэтому нарушения носового дыхания у них носят длительный характер.
В отличие от взрослых пациентов у детей практически всегда респираторные заболевания протекают с выраженной гиперсекрецией слизи, с обильной и вязкой мокротой. Поскольку кашлевой рефлекс у детей несовершенен и созревает только к 5–6 годам, проблема дренажа бронхиального дерева и эффективного откашливания представляет собой большие трудности как для самого больного ребенка, так и в плане подбора специального лекарственного средства. Поэтому нередко респираторный эпизод у маленького ребенка протекает с малопродуктивным приступообразным кашлем.
Маленький ребенок практически все время находится в горизонтальном положении лежа на спине, поэтому вязкая мокрота быстро застаивается в задненижних отделах легких. Это может вызывать развитие воспаления и ателектазов. Слизистая оболочка бронхов у детей богато васкуляризирована, обильно покрыта слоем слизи, которая в норме должна продвигаться со скоростью 3–10 мм/мин, в бронхиолах медленнее – 2–3 мм/мин, т.к. должна обеспечивать эффективный мукоцилиарный транспорт. Однако в момент респираторного заболевания мокрота быстро становится вязкой (истончаются слои геля и золя, водная фракция испаряется), биение ресничек замедляется, скорость эвакуации слизи уменьшается. У детей мукостаз развивается довольно быстро.
Чем младше ребенок, тем внимательней необходимо выбирать разрешенную в инструкции лекарственную форму для приема. К детям младше 2 лет или 1 года применяют специальные лекарственные формы. По жизненным показаниям под строгим контролем педиатра прием АЦ возможен с 10-дневного возраста. Главное в такой ситуации правильно дозировать препарат и обеспечивать эффективный дренаж [14, 15, 20, 22].
В настоящее время в арсенале врача имеется много лекарственных форм АЦ: гранулы и порошки для разведения, таблетки, сиропы, растворы для приема внутрь, для ингаляций, для внутривенного и внутримышечного введения, для местного применения.
Детям, особенно младшего возраста, опасно использовать средства, увеличивающие объем мокроты, в связи с возможностью развития т.н. синдрома заболачивания легких, застоя мокроты, нарушения дренажной функции легких, реинфицирования дыхательных путей, а в некоторых случаях – даже аспирации. Муколитики, разжижая мокроту, не вызывают увеличения ее объема и не усиливают рвотный рефлекс. Это важное свойство отличает их от противокашлевых и отхаркивающих средств (например, алтея, термопсиса, ипекакуаны и др.) [23, 24].
Миф о «заболачивании» легких при использовании препаратов АЦ создается, когда нарушаются правила приема препарата и совершаются различные тактические ошибки. Необходимо соизмерять дозировку АЦ и возраст больного, назначая препарат строго из разрешенного расчета дозы АЦ на килограмм массы тела ребенка в сутки.
Очень важно соблюдать режим приема АЦ: последний прием не позже 18.00, чтобы успеть после наступления муколитического эффекта (через 30–45 минут) перед сном провести дренаж бронхиального дерева. Прием АЦ перед сном является ошибкой, т.к. в дренажном положении (лежа в постели) у больного начинается активное отхождение мокроты, появляется кашель, ночь проходит в беспокойстве, что усиливает физические и психологические страдания больного ребенка.
После приема АЦ через 30 минут или через час важно провести эффективный дренаж бронхиального дерева, сделать массаж грудной клетки, чтобы появился хороший кашлевой рефлекс, ребенок хорошо откашлялся, провести дыхательную гимнастику – все это является активной терапией подобных состояний [15].
Особую осторожность следует соблюдать при использовании АЦ самыми маленькими детьми, т.к. прямой муколитический эффект достигается быстро и легко, после чего необходимо особенно тщательно проводить дренаж и освобождать легкие от разжиженной мокроты, что для малышей организовать довольно трудно.
При выполнении всех этих нетрудных рекомендаций «заболачивания» легких не происходит и миф останется только мифом.
Назначая АЦ в первые часы болезни можно значительно облегчить состояние больного и предотвратить развитие оксидативного стресса, уменьшить интоксикацию. Для усиления муколитического эффекта рекомендуется пить много жидкости (минеральной воды без газа).
По следующим клиническим симптомам можно судить об эффективности проводимой муколитической терапии АЦ:
- продуктивность кашля;
- временной интервал, в течение которого сухой кашель трансформировался в продуктивный влажный;
- динамика аускультативных изменений в легких (исчезновение влажных хрипов в легких);
- частота бактериальных осложнений;
- продолжительность периода болезни, при котором сохраняется обструкция на одном из участков респираторного тракта.
При работе с АЦ необходимо соблюдать некоторые важные правила, при нарушении которых лечебный эффект АЦ снижается: следует пользоваться только стеклянной посудой для приготовления, не размешивать АЦ металлической ложкой, избегать контакта с резиной, кислородом, легко окисляющимися веществами. Из-за активности SH-группы молекулы АЦ, которая может быстро вступать в различные химические реакции, может снижаться клиническая эффективность препарата.
