Введение
Абдоминальная боль (АБ) является одним из распространенных поводов для обращения за медицинской помощью (после головной боли, болей в спине и головокружения) и может быть связана как с проходящими самостоятельно нарушениями, так и с тяжелыми, угрожающими жизни состояниями, требующими немедленного медицинского вмешательства. Установление правильного диагноза может быть затруднено в связи с наличием в брюшной полости множества систем органов, а также из-за того, что АБ могут вызывать многие болезни. В связи с этим АБ во всем мире занимаются врачи общей практики/семейные врачи, хирурги, терапевты, врачи неотложной помощи, педиатры, гастроэнтерологи, урологи и гинекологи.
Обычно АБ относится к одной из следующих категорий:
1. Процесс, приводящий к воспалению париетальной брюшины и/или связанный с воспалением паренхиматозных органов, обычно сопряжен с возникновением постоянной, ноющей боли, усиливающейся при изменении натяжения брюшины при надавливании/сдавлении, растяжении или изменении положения. Она часто сопровождается дефансом – сокращением мышц живота для уменьшения напряжения брюшины.
2. Боль, связанная с непроходимостью полого органа, часто схваткообразная или имеющая характер “колик”, что соответствует перистальтическим движениям органа, направленным на устранение обструкции.
3. Боль, связанная с сосудистыми нарушениями в брюшной полости (тромбоз или эмболия), вызвана гипоксией/ишемией тканей дистальнее места окклюзии; может возникать резко или постепенно, быть сильной или легкой.
4. Функциональные желудочно-кишечные нарушения, такие как функциональная диспепсия и синдром раздраженного кишечника СРК [1]. 5. АБ может быть связана с поражением органов, не находящихся в брюшной полости (например, нижнедолевая пневмония).
По частоте встречаемости ведущее место при возникновении АБ занимает воспаление полых и паренхиматозных органов, сопровождающееся раздражением брюшины. Примерами могут служить такие распространенные заболевания, как гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), пептическая язва, аппендицит, холецистит, гепатит, кишечная непроходимость, колики при уретрите, цистит, пиелонефрит и первичная дисменорея.
Фармакологические свойства гиосцина бутилбромида
Гиосцина бутилбромид (ГББ) является производным гиосцина, получаемым из листьев дерева Дубоизия (Duboisia), произрастающего преимущественно в Австралии. ГББ также известен как скопаламина-N-бутилбромид, N-бутилскополаммония бромид и бутилскополамин. Молекулярная формула – C21H30BrNO4, молекулярный вес составляет 440,37.
ГББ содержит молекулу азота, связанную четырьмя различными связями с разными химическими группами; таким образом, это четвертичное аммониевое соединение. Молекула ГББ высокополяризована и в отличие от аммония и других подобных соединений сохраняет полярность независимо от рН среды. В связи с этим при пероральном применении происходит лишь частичная абсорбция препарата (8 %), а системная биодоступность составляет менее 1 %. Тем не менее, несмотря на низкие уровни в крови сразу после введения, ГББ и/или его метаболиты обнаруживаются в местах действия.
Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает низким связыванием с белками плазмы. Метаболизм осуществляется в основном путем гидролиза эфирной связи. После приема внутрь экскреция препарата происходит с калом и мочой.
Как известно, в парасимпатической нервной системе ацетилхолин (АЦХ) действует на два типа рецепторов, мускариновые и никотиновые холинергические рецепторы. В большинстве случаев нервная передача происходит в два этапа: при стимуляции преганглионарный нерв выделяет в ганглий АЦХ, который действует на никотиновые рецепторы постганглионарных нейронов. Затем постганглионарный нейрон выделяет АЦХ для возбуждения мускариновых рецепторов органа-мишени.
Хорошо изучены три основных типа мускариновых рецепторов:
• М1-мускариновые рецепторы, находятся в нервной системе.
• М2-мускариновые рецепторы, расположены в сердце.
• М3-мускариновые рецепторы, расположены во многих частях тела, особенно в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, бронхов и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также различных железах, связанных с дыхательным трактом и ЖКТ. Стимуляция этих рецепторов приводит к опосредованной вазодилатации (благодаря образованию оксида азота), бронхоконстрикции и усилению моторики кишечника, а также увеличению секреции желез. М3-рецепторы обнаружены также в цилиарном теле и мышцах радужки глаза, где они участвуют в аккомодации и позволяют контролировать размер зрачка.
Существуют также М4- и М5-рецепторы; последние обнаружены только в центральной нервной системе (ЦНС). Полная характеристика действия и локализация М5-рецепторов не до конца изучены.
Недавно проведенные исследования также показали, что ГББ является сильнодействующим неконкурентным блокатором никотиновых рецепторов in vitro. Если такой эффект имеет место и in vivo, он может вносить свой вклад в известный механизм спазмолитического действия препарата [2].
ГББ блокирует действие АЦХ в парасимпатических рецепторах гладких мышц и секреторных желез. На этом основан как механизм действия ГББ, так и его побочные эффекты. Таким образом, ГББ вызывает снижение моторики ЖКТ и мочеполового тракта, применяется для устранения спазмов этих систем, появление которых возможно при гастроэнтеритах, колитах, воспалительных заболеваниях кишечника, дивертикулите, желчных коликах, цистите, коликах при уретрите и первичной дисменорее. Также он используется для предотвращения спазмов ЖКТ перед радиологическими и диагностическими исследованиями, такими, как эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография и колоноскопия. Исходя из механизмов действия ГББ, возможно возникновение побочных явлений/нежелательных реакций.
Наиболее распространенные из них: кожные реакции (например, крапивница, сыпь, эритема, зуд) и другие виды гиперчувствительности, тахикардия, сухость во рту, задержка мочи. Многие из перечисленных нежелательных эффектов могут быть связаны с антихолинергическими свойствами препарата. Антихолинергические побочные эффекты обычно выражены слабо и проходят самостоятельно. Необходимо отметить, что как четвертичное аммониевое соединение ГББ не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывает нежелательных явлений со стороны ЦНС.
Периферические антихолинергические эффекты развиваются из-за ганглиоблокирующего действия на стенки внутренних органов, а также благодаря антимускариновому действию.
Применение ГББ противопоказано при миастении и мегаколоне/болезни Гиршпрунга. Кроме того, его не следует назначать парентерально пациентам с некомпенсированной узкоугольной глаукомой, при тахикардии; гипертрофии простаты с задержкой мочи; при механическом стенозе ЖКТ.
Обзор клинического применения гиосцина бутилбромида
Боль в животе (неспецифические колики) и СРК
Способность ГББ устранять неспецифические коликообразные АБ объясняется его антимускариновым действием. Клинически это действие проявляется расслаблением гладкой мускулатуры ЖКТ, благодаря чему уменьшаются/исчезают спазмы/колики, ощущаемые пациентом. Данный эффект был объективно продемонстрирован в исследовании электрической и биомеханической активности желудка, в котором внутривенное введение 20 мг ГББ привело к уменьшению показателя механической моторики на 50,9 %, а показатель электрической моторики составил 36,5 % [3].
Основными областями клинического применения ГББ при АБ являлись неспецифическая абдоминальная боль по типу колик, СРК, желчные колики и ГЭРБ.
Применение ГББ при неспецифической АБ изучалось в ряде недавно проведенных исследований. В одном из последних крупных исследований производилось сравнение эффективности и переносимости 10 мг ГББ при применении 3 раза в сутки, 500 мг парацетамола 3 раза в сутки и их фиксированной комбинации по сравнению с плацебо у пациентов с периодической спастической болью в животе [4]. Всем 1637 пациентам в течение недели давали плацебо, после чего была проведена рандомизация на группы получающих один из 4 видов лечения в течение 3 недель. Выраженность боли (в соответствии с визуальной аналоговой шкалой и словесной оценочной шкалой) статистически значимо уменьшилась во всех группах лечения по сравнению с плацебо. Лечение хорошо переносилось во всех группах, частота возникновения побочных эффектов между группами существенно не различалась.
В другом исследовании, в котором принимали участие 204 ребенка, находившихся под наблюдением в течение недели, производилось сравнение ГББ с гомеопатическим средством. Оказалось, что оба препарата обеспечивали значительное уменьшение симптомов (выраженности спазмов, боли/колик, нарушений сна, затруднений при еде и питье, частого плача) по наблюдениям родителя/лица, осуществлявшего уход, и хорошо переносились [5].
Tytgat и соавт. опубликовали два обзора, касающихся применения ГББ перорально/энтерально для лечения спастических болей в животе и при ряде других клинических сценариев [6, 7]. В первом из них приведено 10 плацебо-контролируемых исследований, в которых производилось изучение эффективности и безопасности перорального и ректального применения ГББ. Установлена эффективность препарата во всех исследованиях, что рассматривается авторами как доказательство в поддержку применения лекарства при болях в животе, связанных со спазмами.
Во втором обзоре представлены данные об использовании ГББ для лечения колик/спазмов; в диагностических целях – при визуализации; в отношении терапевтической эффективности и безопасности парентерального введения ГББ для лечения желчных и почечных колик, резких спазмов мочеполового тракта; а также при родах и в качестве паллиативного лечения. Авторы пришли к выводу, что препараты ГББ обладают быстрым действием и высокоэффективны при хорошей переносимости, что поддерживает их применение при ряде показаний, связанных с резкими спазмами в животе, при родах, для паллиативного лечения, а также при проведении диагностических и лечебных процедур на органах брюшной полости, которые могут затруднять спастическое сокращение [7]. Фармакологический профиль ГББ предполагает возможность его применения при состояниях, сопровождающихся раздражением кишечника. Проведено двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах, в которое были включены 712 пациентов с СРК. Больным в течение 4 недель назначались: ГББ + парацетамол, ГББ, парацетамол или плацебо. Для оценки симптомов использовалась визуальная аналоговая шкала, к концу лечения у более чем 75 % пациентов в группе ГББ наблюдалось облегчение симптомов [8]. Отмечено также статистически значимое уменьшение интенсивности АБ в группе ГББ по сравнению с плацебо и парацетамолом. Другие исследователи подтвердили одинаковую эффективность ГББ и схожих с ним препаратов плюс их преимущество перед плацебо при лечении СРК [9–11].
Почечная колика
Почечная колика обычно является следствием нахождения конкремента (камня) в мочеточнике (реже в мочевом пузыре); сильная приступообразная боль, сопровождающая это состояние, вызвана периодическими спастическими сокращениями закупоренного полого органа, направленными на устранение блокады. Кажется логичным, что препарат, способный устранять такие спазмы в мочевыводящей системе, будет обладать хорошим обезболивающим действием, для оценки которого был проведен ряд исследований.
Было обнаружено 6 исследований с участием 755 пациентов, в которых производилась оценка ГББ в качестве дополнительного обезболивающего средства нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) [15–18] и другими противоспастическими препаратами [19]. Для сравнения: сочетание ГББ и петидина оказалось эффективнее, чем применение одного диклофенака натрия [15], хотя эффективность обоих препаратов в плане облегчения боли через 30 минут после введения была выше 90 %. Исследования показали, что монотерапия ГББ эффективно облегчает боль, хотя и уступает в этом отношении терапии с применением дипирона и диклофенака [17] или дипирона и трамадола [19]. Аналогичным образом исследования, проведенные для сравнения сочетания ГББ и дипирона с теноксикамом [16], а также с флурбипрофеном [18], подтверждали, что это сочетание обеспечивает значительное уменьшение боли.
Таким образом, имеющиеся данные говорят в пользу эффективности ГББ при лечении почечной колики как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими лекарственными средствами.
Дисменорея
В двух недавно проведенных исследованиях изучалось применение ГББ при первичной и вторичной дисменорее. В первом двойном слепом перекрестном исследовании, включившем 120 женщин, ГББ и парацетамол сравнивались с клониксинатом лизина и проприноксом, а также с плацебо [20]. В обеих группах лечения отмечено значительное уменьшение субъективной оценки боли по сравнению с плацебо.
Во втором продолжительном открытом исследовании изучалось сочетанное применение клониксината лизина и ГББ во время трех последовательных менструальных циклов у 30 женщин [21]. У всех женщин исходно отмечена очень сильная (10,7 %), сильная (42,9 %) или умеренная (46,4 %) боль. К концу исследования умеренная боль сохранилась у одной пациентки.
Роды
Обнаружено только одно исследование, в котором произведено изучение ГББ в первую очередь как обезболивающего средства при боли, связанной с родами. В исследовании произведено наблюдение за 104 первобеременными женщинами при родах в ходу; оказалось, что внутривенное введение ГББ приводит к уменьшению боли на 36 % по сравнению с плацебо [22].
Некоторые авторы изучали действие ГББ как средства, ускоряющего роды, ссылаясь на то, что, если боли в родах невозможно устранить безопасным способом, возможно безопасное уменьшение продолжительности родов (а значит, и боли). Было обнаружено пять подобных исследований, в трех из них произведено сравнение препарата с введением физиологического раствора или отсутствием лечения [22–24]. В одном исследовании ГББ сравнивали с другим спазмолитическим средством (дротаверином) [25], еще в одном – проведено сравнение ГББ, дротаверина и отсутствия терапии [26]. Препарат вводился внутривенно в 4 исследованиях в дозах от 20 до 40 мг, а одном исследовании – ректально [23]. В последних 4 исследованиях принимали участие 533 женщины, разделенные на почти равные группы; применение ГББ привело к статистически и клинически достоверному уменьшению периода между введением препарата и родоразрешением в отсутствие значимых побочных реакций со стороны матери или новорожденного.
Дискомфорт и боль, связанные с проведением манипуляций
ГББ изучался как средство для облегчения различных исследований ЖКТ и близкорасположенных структур.
В 3 исследованиях эффективность ГББ в сравнении с плацебо (2 исследования; 208 пациентов) и глюкагоном (1 исследование; 100 пациентов) оценивали при сигмоидоскопии и/или колоноскопии. В одном исследовании, в котором осуществлено сравнение препарата и плацебо, доказано уменьшение продолжительности процедуры в группе, получавшей ГББ [27].
Магнитно-резонансная визуализация может применяться для получения изображений верхнего отдела желудочно-кишечного тракта с высоким разрешением. Исследование, проведенное Wagner и соавт. [30], показало, что внутримышечное введение ГББ значительно улучшает качество изображения при Т2-взвешенной магнитно-резонансной визуализации брюшной полости. Кроме того, установлено, что магнитно-резонансная визуализация печени и поджелудочной железы несколько лучше при подавлении желудочно-кишечной перистальтики ГББ.
Заключение
ГББ в целом является безопасным и доступным препаратом с широким потенциалом клинического применения. Существуют доказательства в поддержку применения препарата при неспецифических АБ по типу колик (у взрослых и детей), СРК, во время родов и родоразрешения, при дисменорее, а также для улучшения разрешения при некоторых методах визуализации. Возможно и применение ГББ при некоторых манипуляциях, таких как колоноскопия и сигмоидоскопия, и при лечении почечной колики. Для лечения нарушений со стороны ЖКТ предпочтение следует отдавать формам для перорального применения, т. к. в этом случае они эффективны, и вызывают меньше системных побочных эффектов из-за низкой абсорбции. Формы для парентерального введения лучше использовать для лечения спазмов других систем, т. к. при этих способах введения биодоступность выше.
