Наблюдающееся в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни привело к постарению населения и как следствие – к росту распространенности соматических заболеваний и когнитивных расстройств. В настоящее время деменцией страдают 35,6 млн человек, к 2030 г. прогнозируется рост числа больных до 66 млн, к 2050 г. – до более чем 115 млн [1]. В Европе и Северной Америке тяжелая деменция встречается среди 6–8 % лиц старше 65 лет [2, 3]. Еще более широко распространены умеренные когнитивные расстройства (УКР) – нарушения памяти и других высших мозговых функций, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к социальной дезадаптации [1, 4]. Риск развития УКР повышается при ряде соматических патологий, в т. ч. практически при всех заболеваниях сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертензии и гипотонии, ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, пороках сердца), сосудистых, инфекционных, опухолевых, травматических и токсических поражениях головного мозга, сахарном диабете и метаболическом синдроме, гипотиреозе и тиреотоксикозе, выраженном поражении функции печени и почек, гиперхолестеринемии и гипергомоцистеинемии, дефиците витаминов группы В, синдроме обструктивного апноэ сна, хроническом обструктивном заболевании легких, анемии, у онкологических больных, получающих химиотерапию, у курящих пациентов и при ряде других состояний [5–8]. Кроме того, острые когнитивные нарушения развиваются у подавляющего большинства лиц, выживших после критического состояния, а примерно у половины из них они персистируют не менее года [5–9].
В проспективном популяционном исследовании REGARDS с участием 14 566 лиц европеоидной и негроидной рас в возрасте старше 45 лет независимыми факторами ухудшения когнитивных функций оказались недостаточная физическая активность, депрессия и воздержание от потребления алкоголя на протяжении всей жизни [10]. Каждый из 5 модифицируемых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, недостаточная физическая активность и симптомы депрессии) повышает риск развития когнитивных расстройств на 12 % [11].
Примерно у трети лиц, страдающих УКР, впоследствии развивается деменция [12]. Риск развития деменции составляет 10–15 % в год [13].
Тяжелые когнитивные расстройства служат важной причиной заболеваемости, инвалидности и смертности населения, а также тяжелым бременем для самого пациента, его родственников и общества в целом [14]. Экономические расходы, связанные только с болезнью Альцгеймера (БА), составляют в США около 200 млрд долл. в год [15].
Лечение когнитивных расстройств
В настоящее время не существует методов излечения деменции, поэтому все большее внимание уделяется мерам, направленным на предотвращение или замедление прогрессирования УКР. Лечение УКР представляется достаточно сложной задачей, поскольку сформулировать определенные рекомендации в этой области невозможно в связи с недостатком доказательных данных [16, 17]. Обычно терапию рекомендуют начинать с нефармакологических методов, эффективность которых тоже окончательно не доказана [17]. Однако есть данные, согласно которым тренировка когнитивных функций, соблюдение средиземноморской диеты, высокое потребление овощей и омега-3 ненасыщенных жирных кислот, физическая и любые другие виды активности способствуют снижению скорости прогрессирования когнитивных нарушений [16–18]. К факторам защиты когнитивного потенциала также относят более высокий уровень образования, адекватный антиоксидантный статус организма, умеренное потребление алкоголя, достаточный уровень эстрогенов [7].
Одной из важных мер, направленных на профилактику прогрессирования когнитивных расстройств, является избегание применения пожилыми больными препаратов с антихолинергическими свойствами, которыми обладают не только собственно холиноблокаторы, но и многие лекарственные средства (ЛС) центрального действия [19]. Еще в большей степени угнетая нарушенную при когнитивных расстройствах холинергическую передачу, эти препараты способствуют развитию у пожилых больных деменции и делирия [20, 21].
Считается, что улучшению когнитивных функций при УКР способствует фармакотерапия соматических заболеваний, на фоне которых они развиваются. В частности, высокое артериальное давление ассоциируется с наиболее тяжелым ухудшением когнитивных функций. Однако данные о замедлении прогрессирования когнитивных расстройств на фоне антигипертензивной терапии противоречивы [17]. Наибольшее количество доказательств существует для ингибиторов АПФ. Например, в исследовании the Cardiovascular Health Study (n = 1054; средний возраст – 75 лет) показано наличие у препаратов этой группы дополнительного помимо контроля артериального давления протективного эффекта в отношении развития деменции (снижение частоты на 65 % по сравнению с другими антигипертензивными средствами) [22]. В другом исследовании, участниками которого были больные хронической сердечной недостаточностью, применение ингибиторов АПФ также ассоциировалось с улучшением когнитивных функций, причем оно коррелировало с дозами и продолжительностью лечения [23]. Результаты еще одного гнездового исследования типа случай–контроль позволили предположить наличие профилактического эффекта в отношении разных типов деменции у ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензиновых рецепторов [24]. Однако благоприятное влияние на когнитивные функции, по-видимому, не является классовым эффектом ингибиторов АПФ и характерно лишь для отдельных препаратов [25]. В отношении пожилых больных (старше 65 лет) с уже имеющимся диагнозом деменции антигипертензивная терапия, по результатам недавно опубликованного систематического обзора (24 РКИ), не оказывает благоприятного эффекта на когнитивное, физическое функционирование и сердечно-сосудистые исходы [26]. Также не доказана способность статинов, заместительной гормональной терапии и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) предотвращать ухудшение когнитивных функций [17]. Более того, в 2012 г. на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях FDA США внесло в инструкцию по применению препаратов группы статинов предостережение о возможном нарушении когнитивных функций при их использовании [27]. В целенаправленном систематическом обзоре не удалось ни подтвердить, ни опровергнуть это предостережение, особенно в отношении высоких доз статинов [28]. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), правда низкого методологического качества, применение НПВС (рофекоксиба, целекоксиба и напроксена) также ассоциировалось с повышенным риском развития БА [17]. Аналогичные данные получены в двух РКИ конъюгированного эквин-эстрогена [17].
Эксперты Национальных институтов здравоохранения США не рекомендуют применение Гингко билоба, профилактический эффект которого в отношении деменции не отличается от такового плацебо [29–31], и считают недостаточными имеющиеся данные об эффективности ингибиторов холинэстеразы и мемантина, чтобы рекомендовать их применение с профилактической целью [17].
Однако у пациентов с БА ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) наряду с меманином продолжают рассматриваться в качестве симптоматической терапии первой линии [32]. Анализ данных Шведского регистра деменции (n = 7073, средний возраст –79 лет) позволил предположить, что антихолинэстеразные средства помимо влияния на симптомы деменции могут снижать риск развития инфаркта миокарда и смерти пожилых пациентов с БА [33].
Изучается много экспериментальных ЛС лечения деменции с принципиально новыми механизмами действия, однако в последние годы разработка многих из них была прекращена в связи с неблагоприятными результатами клинических испытаний [34]. В то же время все большее внимание экспертов привлекают предшественники ацетилхолина, прежде всего холина альфосцерат [35–37].
Холина альфосцерат и другие предшественники ацетилхолина в лечении когнитивных расстройств
Данные, накопившиеся за последние годы, позволяют предполагать, что с патогенетической точки зрения применение предшественников ацетилхолина при когнитивных расстройствах может быть более оправданным, чем использование антихолинэстеразных средств [35–38]. «Холинергическая» гипотеза когнитивно-мнестических дефицитов рассматривается в качестве одной из основных в патогенезе деменции [39]. В основу этой гипотезы были положены наблюдения, показавшие, что в коре больших полушарий пациентов с БА примерно на 90 % снижается активность фермента холинацетилтрансферазы, необходимого для синтеза ацетилхолина [40]. Таким образом, главное место в холинергической гипотезе отводилось дефициту медиатора ацетилхолина, что стало основанием применения антихолинэстеразных средств, способствующих накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Однако впоследствии было показано, что нарушения со стороны холинергической системы при когнитивных расстройствах не ограничиваются дефицитом ацетилхолина, косвенным подтверждением чего, по-видимому, является низкая эффективность антихолинэстеразных ЛС. Исследования последних лет позволяют предполагать, что нарушение памяти и других когнитивных функций у больных деменцией может быть связано с поражением холинергических нейронов, существенным (в 5–6 раз) уменьшением их числа в структурах, отвечающих за когнитивно-мнестические процессы, и нарушением их функции [40–42], изменением метаболизма фосфолипидов [43, 44] и концентрации холина в структурах головного мозга, отвечающих за когнитивные процессы [45], а также взаимодействием между амилоидным белком, холинорецепторами и фосфолипидами клеточных мембран, приводящим к разрушению последних [46, 47], Разрушение клеточных мембран является характерным признаком нейродегенерации как в острых ситуациях (инсульт), так и при хронических заболеваниях (деменция) [48].
Показано, что холин выполняет 3 основные биологические функции, являясь: 1) субстратом для синтеза липидов, включая необходимые компоненты клеточных мембран фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин и сфингомиелин, а также холин-плазмалоген; 2) субстратом для синтеза нейромедиатора ацетилхолина и некоторых сигнальных молекул; 3) донатором метильных групп, необходимых для процессов метилирования ДНК и ресинтеза метионина (как и его метаболит бетаин) [49, 50]. Он имеет большое значение для развития головного мозга, в т. ч. гиппокампа, играющего центральную роль в процессах обучения и памяти, начиная с внутриутробной жизни [38, 50, 52].
В экспериментальных исследованиях недостаток холина во время беременности приводил к снижению активности пролиферации и миграции клеток – предшественников нейронов в гиппокампе новорожденных животных, изменению активности синтеза некоторых белков за счет ослабления процессов метилирования клеточной ДНК, изменению экспрессии генов, отвечающих за синтез белков, обеспечивающих нормальный клеточный цикл, и в итоге – к нарушению развития головного мозга и функционирования ЦНС [49, 53, 54]. Негативные последствия дефицита холина во время беременности на развитие когнитивных функций у потомства и, напротив, благоприятное влияние его внутриутробного воздействия, продолжавшееся на протяжении всей жизни животных, продемонстрировано в многочисленных исследованиях [55–58]. Данные у людей более ограничены, однако в некоторых исследованиях были получены аналогичные результаты [59–61].
Эти наблюдения послужили основанием изучения холина в качестве средства для лечения когнитивных расстройств, однако результаты клинических исследований оказались неблагоприятными. Применение холина даже в высоких дозах, хотя и ассоциировалось с повышением его содержания в головном мозге, не приводило к повышению синтеза ацетилхолина и улучшению когнитивных функций [62, 63]. Клиническими исследованиями также не удалось доказать эффективность другого предшественника ацетилхолина – лецитина (фосфатидилхолина), что, возможно, связано с его плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер [64, 65]. Однако в исследованиях двух других предшественников – цитиколина (цитидинелдифосфохолина) и холина альфосцерата (ХАФ; α-глицерилфосфорилхолина) были получены положительные результаты. Поскольку ХАФ по эффективности превосходил цитиколин, в дальнейшем внимание исследователей сосредоточилось именно на данном ЛС [37, 49].
Альфа-глицерилфосфорилхолин (ХАФ) является натуральным холином, обнаруженным в головном мозге и грудном молоке, что, по-видимому, определяет его значение для развития когнитивных функций [66, 67]. При применении в качестве ЛС он оказывает нейропротективное действие, улучшает функцию рецепторов и синаптическую передачу, церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы в ЦНС и активирует структуры ретикулярной формации головного мозга. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер и в головном мозге расщепляется на холин и глицерофосфат [37, 68]. Последний является предшественником фосфатидилхолина – одного из главных фосфолипидов клеточных мембран, при повреждении которых в результате ишемических процессов в головном мозге образуются высокотоксичные свободные радикалы. Фосфатидилхолин восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность. Функции холина описаны выше. Возможно, что у препарата есть и другие механизмы действия [68–70].
Во всех исследованиях ХАФ как на животных моделях, так и с участием пациентов с легкой и среднетяжелой болезнью БА и сосудистой деменцией были получены положительные результаты [49, 71–77]. Было показано, что препарат улучшает память, ориентацию и ослабляет речевые нарушения, повышает концентрацию внимания и способность больных к обучению [37, 78]. Помимо когнитивных функций ХАФ улучшал соматическое состояние, а также настроение пациентов и устранял эмоциональную лабильность [37, 49]. Последнее крайне важно, т. к. депрессия и тревожные расстройства часто сопутствуют когнитивным нарушениям и ухудшают прогноз [10, 13, 79]. В связи с широким спектром действия на метаболизм в организме человека ХАФ может оказывать дополнительный терапевтический эффект у пациентов с атеросклерозом, неалкогольной жировой болезнью печени и неврологическими заболеваниями [80].
Преимуществом ХАФ перед антихолинэстеразными средствами служит его очень хорошая переносимость, в т. ч. пациентами с брадикардией, бронхиальной астмой и другими сопутствующими соматическими заболеваниями, являющимися противопоказанием к применению ингибиторов холинэстеразы [37, 73, 78, 81]. Хорошая переносимость и благоприятное влияние на соматические симптомы позволили экспертам рассматривать его в качестве препарата выбора больными деменцией старше 85 лет [37, 78].
При необходимости ХАФ можно комбинировать с антихолинэстеразными препаратами, что было показано в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ ASCOMALVA (Effect of association between a cholinesterase inhibitor and GPC on cognitive deficits in Alzheimer’s disease associated with cerebrovascular injury), участниками которого были пациенты с БА и сопутствующим ишемическим поражением церебральных сосудов [81]. Комбинация ХАФ с донепезилом превосходила монотерапию донепезилом по большинству тестов и хорошо переносилась больными.
ХАФ хорошо сочетается и с другими препаратами, улучшающими функцию головного мозга. Одной из наиболее перспективных является его комбинация с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГПС).
Этилметилгидроксипиридина сукцинат
ЭМГПС – разработанный отечественными учеными препарат группы производных 3-оксипиридинов, обладающий комплексным механизм действия, позволяющим ему реализовывать свои эффекты на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом, и оказывать благоприятное влияние не только на ЦНС, но и на периферические органы и ткани [82]. Препарат способен ингибировать процессы свободно-радикального окисления и подавлять окислительный стресс, который рассматривается в качестве одного из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, в т. ч. БА и других видов деменции, болезни Паркинсона, эпилепсии, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза. Наряду с психо-неврологическими заболеваниями окислительный стресс играет важную роль в процессах естественного старения и развитии многих соматических патологий, включая атеросклероз, гиперхолестеринемию, ишемические заболевания миокарда, артериальную гипертензию, сахарный диабет, бронхолегочные заболевания, ревматоидный артрит, опухоли и др. [83]. Благодаря наличию в формуле янтарной кислоты, принимающей участие в синтезе АТФ, ЭМГПС улучшает энергетический обмен в клетках, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, способствует улучшению структурных и функциональных свойств клеточных мембран, улучшает синаптическую передачу [84]. Его применение способствует повышению запасов дофамина в головном мозге и таким образом – улучшению дофаминергической передачи, нарушению которой, как и холинергической, отводят существенное место в патогенезе деменции [39].
Препарат оказывает антигипоксическое, ноотропное, анксиолитическое и противосудорожное действия, влияя как на первично генерализованные судороги, вызванные введением ГАМКергических веществ, так и на эпилептиформную активность мозга с хроническим эпилептогенным очагом [85]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что он оказывает корригирующее влияние на процессы обучения и памяти, способствует восстановлению эмоционального и вегетативного статуса, снижает в головном мозге и крови уровни маркеров старения – липофусцина, малонового альдегида, холестерина [84].
Кроме того, он обладает рядом других свойств, благоприятных в отношении снижения риска как развития когнитивных расстройств, так и сердечно-сосудистых осложнений. ЭМГПС оказывает антиатерогенное действие, снижает содержание липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и, напротив, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови [82]. Помимо этого он ингибирует агрегацию тромбоцитов, угнетая образование тромбоксана А и усиливая продукцию простациклина, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Улучшение кровоснабжения и обменных процессов в головном мозге под влиянием ЭМГПС не только способствует улучшению когнитивных функций, но и позволяет включать его в составе комбинированной терапии при нарушениях мозгового кровообращения. Аналогичный благоприятный эффект препарат оказывает и при ишемических заболеваниях сердца. За счет улучшения кровоснабжения и метаболических процессов он способен уменьшать зону некроза, восстанавливать и/или улучшать сократимость сердечной мышцы, повышать антиангинальную активность нитратов [82].
Доказана целесообразность использования ЭМГПС в комплексной терапии инсульта и других заболеваний нервной системы, при которых имеют место повышение скорости перекисного окисления липидов, гипоксия, нарушения мозгового метаболизма [82]. Продемонстрирована его эффективность при применении в качестве терапевтического и профилактического средства при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [86]. Применение препарата в комплексной терапии пациентов с полиорганной недостаточностью обеспечивало более эффективное, чем лечение без использования нейропротекторов, восстановление общесоматического и неврологического статуса при критическом состоянии [87]. ЭМГПС показан больным острым инфарктом миокарда (начиная с первых суток). Его включение в комплексную терапию артериальной гипертензии позволяет оптимизировать лечение больных разного возраста и снижать атерогенное действие антигипертензивных препаратов [88, 89]. ЭМГПС способствовал улучшению состояния больных хронической сердечной недостаточностью, повышал их толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни [90]. Продемонстрировано его благоприятное влияние при сахарном диабете [91, 92] и метаболическом синдроме [93, 94], на пациентов с оптическими нейропатиями на фоне острых и хронических ишемических нарушений [95].
Комбинация холина альфосцерата (Церетон) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокс)
Механизмы действия и фармакологические свойства ХАФ и ЭМГПС представляются дополняющими друг друга с точки зрения влияния как на когнитивные функции, так и на соматические симптомы.
Процессы модуляции активности коры головного мозга адекватно протекают только при нормальном энергообеспечении. Ухудшение кровоснабжения головного мозга с возрастом приводит к энергодефициту, сопряженному с окислительным стрессом и как следствие – к когнитивным нарушениям. Комплексное применение ХАФ и ЭМГПС позволяет обеспечивать процессы нейропротекции и нейропластичности клеток мозга необходимой энергией, а синергизм межу компонентами данной комбинации, обусловленный их действием на разные механизмы патогенеза патологического процесса, позволяет усиливать терапевтический эффект и сокращать длительность лечения. Это было показано в клинических исследованиях больных ишемическим инсультом. Так, совместное применение Нейрокса (ЭМГПС) и Церетона (ХАФ) в составе комбинированной терапии изучалось в клиническом исследовании с участием 49 пациентов в возрасте от 60 до 85 лет с впервые диагностированным ишемическим инсультом и повторным нарушением мозгового кровообращения, большинство из которых страдали артериальной гипертензией, сердечными аритмией и нарушениями обмена глюкозы [96]. На фоне терапии была отмечена положительная динамика в восстановлении сознания и регресса очаговых неврологических симптомов. При этом у препаратов был выявлен синергидный эффект. Наряду с высокой эффективностью отмечена очень хорошая переносимость комбинации больными пожилого возраста.
Аналогичные данные были получены при применении комбинации ХАФ и ЭМГПС в другом исследовании пациентов с тяжелым ишемическим инсультом [98]. Применение этой комбинации рекомендуют и в комплексной терапии других цереброваскулярных заболеваний [84].
Нарушение метаболизма, процессов энергообразования и кровоснабжения играет ключевую роль и в развитии возрастных изменений других органов и систем и их патологии. Потенциально комбинация препаратов Церетон и Нейрокс может быть полезной для улучшения соматического и когнитивного статуса критически больных пациентов, кардиологических больных, пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, однако это требует подтверждения в адекватных клинических исследованиях.
