ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Применение холина альфосцерата и его комбинации с этилметилгидроксипиридина сукцинатом в терапии соматических больных с когнитивными расстройствами

Е.А. Ушкалова (1), А.В. Ушкалова (2)

(1) Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва; (2) ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава РФ, Москва
Наблюдаемое в настоящее время увеличение продолжительности жизни привело к постарению населения и как следствие – к росту распространенности соматических заболеваний и когнитивных расстройств, что требует поиска новых подходов к их лечению. С этой точки зрения привлекают внимание холин альфосцерат (ХАФ) и этилметилгидроксипиридин сукцинат (ЭМГПС), а также их комбинация. Приводятся клинические данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации ХАФ и ЭМГПС среди пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, сопровождающимися когнитивными нарушениями. Потенциально данная комбинация может быть полезна для улучшения соматического и когнитивного статуса критически больных пациентов, кардиологических больных, пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом.

Ключевые слова

когнитивные нарушения
цереброваскулярные заболевания
соматические заболевания
холина альфосцерат
этилметилгидроксипиридина сукцинат

Наблюдающееся в последние десятилетия увеличение продолжительности жизни привело к постарению населения и как следствие – к росту распространенности соматических заболеваний и когнитивных расстройств. В настоящее время деменцией страдают 35,6 млн человек, к 2030 г. прогнозируется рост числа больных до 66 млн, к 2050 г. – до более чем 115 млн [1]. В Европе и Северной Америке тяжелая деменция встречается среди 6–8 % лиц старше 65 лет [2, 3]. Еще более широко распространены умеренные когнитивные расстройства (УКР) – нарушения памяти и других высших мозговых функций, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к социальной дезадаптации [1, 4]. Риск развития УКР повышается при ряде соматических патологий, в т. ч. практически при всех заболеваниях сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертензии и гипотонии, ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий, пороках сердца), сосудистых, инфекционных, опухолевых, травматических и токсических поражениях головного мозга, сахарном диабете и метаболическом синдроме, гипотиреозе и тиреотоксикозе, выраженном поражении функции печени и почек, гиперхолестеринемии и гипергомоцистеинемии, дефиците витаминов группы В, синдроме обструктивного апноэ сна, хроническом обструктивном заболевании легких, анемии, у онкологических больных, получающих химиотерапию, у курящих пациентов и при ряде других состояний [5–8]. Кроме того, острые когнитивные нарушения развиваются у подавляющего большинства лиц, выживших после критического состояния, а примерно у половины из них они персистируют не менее года [5–9].

В проспективном популяционном исследовании REGARDS с участием 14 566 лиц европеоидной и негроидной рас в возрасте старше 45 лет независимыми факторами ухудшения когнитивных функций оказались недостаточная физическая активность, депрессия и воздержание от потребления алкоголя на протяжении всей жизни [10]. Каждый из 5 модифицируемых факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, недостаточная физическая активность и симптомы депрессии) повышает риск развития когнитивных расстройств на 12 % [11].

Примерно у трети лиц, страдающих УКР, впоследствии развивается деменция [12]. Риск развития деменции составляет 10–15 % в год [13].

Тяжелые когнитивные расстройства служат важной причиной заболеваемости, инвалидности и смертности населения, а также тяжелым бременем для самого пациента, его родственников и общества в целом [14]. Экономические расходы, связанные только с болезнью Альцгеймера (БА), составляют в США около 200 млрд долл. в год [15].

Лечение когнитивных расстройств

В настоящее время не существует методов излечения деменции, поэтому все большее внимание уделяется мерам, направленным на предотвращение или замедление прогрессирования УКР. Лечение УКР представляется достаточно сложной задачей, поскольку сформулировать определенные рекомендации в этой области невозможно в связи с недостатком доказательных данных [16, 17]. Обычно терапию рекомендуют начинать с нефармакологических методов, эффективность которых тоже окончательно не доказана [17]. Однако есть данные, согласно которым тренировка когнитивных функций, соблюдение средиземноморской диеты, высокое потребление овощей и омега-3 ненасыщенных жирных кислот, физическая и любые другие виды активности способствуют снижению скорости прогрессирования когнитивных нарушений [16–18]. К факторам защиты когнитивного потенциала также относят более высокий уровень образования, адекватный антиоксидантный статус организма, умеренное потребление алкоголя, достаточный уровень эстрогенов [7].

Одной из важных мер, направленных на профилактику прогрессирования когнитивных расстройств, является избегание применения пожилыми больными препаратов с антихолинергическими свойствами, которыми обладают не только собственно холиноблокаторы, но и многие лекарственные средства (ЛС) центрального действия [19]. Еще в большей степени угнетая нарушенную при когнитивных расстройствах холинергическую передачу, эти препараты способствуют развитию у пожилых больных деменции и делирия [20, 21].

Считается, что улучшению когнитивных функций при УКР способствует фармакотерапия соматических заболеваний, на фоне которых они развиваются. В частности, высокое артериальное давление ассоциируется с наиболее тяжелым ухудшением когнитивных функций. Однако данные о замедлении прогрессирования когнитивных расстройств на фоне антигипертензивной терапии противоречивы [17]. Наибольшее количество доказательств существует для ингибиторов АПФ. Например, в исследовании the Cardiovascular Health Study (n = 1054; средний возраст – 75 лет) показано наличие у препаратов этой группы дополнительного помимо контроля артериального давления протективного эффекта в отношении развития деменции (снижение частоты на 65 % по сравнению с другими антигипертензивными средствами) [22]. В другом исследовании, участниками которого были больные хронической сердечной недостаточностью, применение ингибиторов АПФ также ассоциировалось с улучшением когнитивных функций, причем оно коррелировало с дозами и продолжительностью лечения [23]. Результаты еще одного гнездового исследования типа случай–контроль позволили предположить наличие профилактического эффекта в отношении разных типов деменции у ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензиновых рецепторов [24]. Однако благоприятное влияние на когнитивные функции, по-видимому, не является классовым эффектом ингибиторов АПФ и характерно лишь для отдельных препаратов [25]. В отношении пожилых больных (старше 65 лет) с уже имеющимся диагнозом деменции антигипертензивная терапия, по результатам недавно опубликованного систематического обзора (24 РКИ), не оказывает благоприятного эффекта на когнитивное, физическое функционирование и сердечно-сосудистые исходы [26]. Также не доказана способность статинов, заместительной гормональной терапии и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) предотвращать ухудшение когнитивных функций [17]. Более того, в 2012 г. на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях FDA США внесло в инструкцию по применению препаратов группы статинов предостережение о возможном нарушении когнитивных функций при их использовании [27]. В целенаправленном систематическом обзоре не удалось ни подтвердить, ни опровергнуть это предостережение, особенно в отношении высоких доз статинов [28]. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), правда низкого методологического качества, применение НПВС (рофекоксиба, целекоксиба и напроксена) также ассоциировалось с повышенным риском развития БА [17]. Аналогичные данные получены в двух РКИ конъюгированного эквин-эстрогена [17].

Эксперты Национальных институтов здравоохранения США не рекомендуют применение Гингко билоба, профилактический эффект которого в отношении деменции не отличается от такового плацебо [29–31], и считают недостаточными имеющиеся данные об эффективности ингибиторов холинэстеразы и мемантина, чтобы рекомендовать их применение с профилактической целью [17].

Однако у пациентов с БА ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) наряду с меманином продолжают рассматриваться в качестве симптоматической терапии первой линии [32]. Анализ данных Шведского регистра деменции (n = 7073, средний возраст –79 лет) позволил предположить, что антихолинэстеразные средства помимо влияния на симптомы деменции могут снижать риск развития инфаркта миокарда и смерти пожилых пациентов с БА [33].

Изучается много экспериментальных ЛС лечения деменции с принципиально новыми механизмами действия, однако в последние годы разработка многих из них была прекращена в связи с неблагоприятными результатами клинических испытаний [34]. В то же время все большее внимание экспертов привлекают предшественники ацетилхолина, прежде всего холина альфосцерат [35–37].

Холина альфосцерат и другие предшественники ацетилхолина в лечении когнитивных расстройств

Данные, накопившиеся за последние годы, позволяют предполагать, что с патогенетической точки зрения применение предшественников ацетилхолина при когнитивных расстройствах может быть более оправданным, чем использование антихолинэстеразных средств [35–38]. «Холинергическая» гипотеза когнитивно-мнестических дефицитов рассматривается в качестве одной из основных в патогенезе деменции [39]. В основу этой гипотезы были положены наблюдения, показавшие, что в коре больших полушарий пациентов с БА примерно на 90 % снижается активность фермента холинацетилтрансферазы, необходимого для синтеза ацетилхолина [40]. Таким образом, главное место в холинергической гипотезе отводилось дефициту медиатора ацетилхолина, что стало основанием применения антихолинэстеразных средств, способствующих накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Однако впоследствии было показано, что нарушения со стороны холинергической системы при когнитивных расстройствах не ограничиваются дефицитом ацетилхолина, косвенным подтверждением чего, по-видимому, является низкая эффективность антихолинэстеразных ЛС. Исследования последних лет позволяют предполагать, что нарушение памяти и других когнитивных функций у больных деменцией может быть связано с поражением холинергических нейронов, существенным (в 5–6 раз) уменьшением их числа в структурах, отвечающих за когнитивно-мнестические процессы, и нарушением их функции [40–42], изменением метаболизма фосфолипидов [43, 44] и концентрации холина в структурах головного мозга, отвечающих за когнитивные процессы [45], а также взаимодействием между амилоидным белком, холинорецепторами и фосфолипидами клеточных мембран, приводящим к разрушению последних [46, 47], Разрушение клеточных мембран является характерным признаком нейродегенерации как в острых ситуациях (инсульт), так и при хронических заболеваниях (деменция) [48].

Показано, что холин выполняет 3 основные биологические функции, являясь: 1) субстратом для синтеза липидов, включая необходимые компоненты клеточных мембран фосфатидилхолин, лизофосфатидилхолин и сфингомиелин, а также холин-плазмалоген; 2) субстратом для синтеза нейромедиатора ацетилхолина и некоторых сигнальных молекул; 3) донатором метильных групп, необходимых для процессов метилирования ДНК и ресинтеза метионина (как и его метаболит бетаин) [49, 50]. Он имеет большое значение для развития головного мозга, в т. ч. гиппокампа, играющего центральную роль в процессах обучения и памяти, начиная с внутриутробной жизни [38, 50, 52].

В экспериментальных исследованиях недостаток холина во время беременности приводил к снижению активности пролиферации и миграции клеток – предшественников нейронов в гиппокампе новорожденных животных, изменению активности синтеза некоторых белков за счет ослабления процессов метилирования клеточной ДНК, изменению экспрессии генов, отвечающих за синтез белков, обеспечивающих нормальный клеточный цикл, и в итоге – к нарушению развития головного мозга и функционирования ЦНС [49, 53, 54]. Негативные последствия дефицита холина во время беременности на развитие когнитивных функций у потомства и, напротив, благоприятное влияние его внутриутробного воздействия, продолжавшееся на протяжении всей жизни животных, продемонстрировано в многочисленных исследованиях [55–58]. Данные у людей более ограничены, однако в некоторых исследованиях были получены аналогичные результаты [59–61].

Эти наблюдения послужили основанием изучения холина в качестве средства для лечения когнитивных расстройств, однако результаты клинических исследований оказались неблагоприятными. Применение холина даже в высоких дозах, хотя и ассоциировалось с повышением его содержания в головном мозге, не приводило к повышению синтеза ацетилхолина и улучшению когнитивных функций [62, 63]. Клиническими исследованиями также не удалось доказать эффективность другого предшественника ацетилхолина – лецитина (фосфатидилхолина), что, возможно, связано с его плохим проникновением через гематоэнцефалический барьер [64, 65]. Однако в исследованиях двух других предшественников – цитиколина (цитидинелдифосфохолина) и холина альфосцерата (ХАФ; α-глицерилфосфорилхолина) были получены положительные результаты. Поскольку ХАФ по эффективности превосходил цитиколин, в дальнейшем внимание исследователей сосредоточилось именно на данном ЛС [37, 49].

Альфа-глицерилфосфорилхолин (ХАФ) является натуральным холином, обнаруженным в головном мозге и грудном молоке, что, по-видимому, определяет его значение для развития когнитивных функций [66, 67]. При применении в качестве ЛС он оказывает нейропротективное действие, улучшает функцию рецепторов и синаптическую передачу, церебральный кровоток, усиливает метаболические процессы в ЦНС и активирует структуры ретикулярной формации головного мозга. Он хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер и в головном мозге расщепляется на холин и глицерофосфат [37, 68]. Последний является предшественником фосфатидилхолина – одного из главных фосфолипидов клеточных мембран, при повреждении которых в результате ишемических процессов в головном мозге образуются высокотоксичные свободные радикалы. Фосфатидилхолин восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность. Функции холина описаны выше. Возможно, что у препарата есть и другие механизмы действия [68–70].

Во всех исследованиях ХАФ как на животных моделях, так и с участием пациентов с легкой и среднетяжелой болезнью БА и сосудистой деменцией были получены положительные результаты [49, 71–77]. Было показано, что препарат улучшает память, ориентацию и ослабляет речевые нарушения, повышает концентрацию внимания и способность больных к обучению [37, 78]. Помимо когнитивных функций ХАФ улучшал соматическое состояние, а также настроение пациентов и устранял эмоциональную лабильность [37, 49]. Последнее крайне важно, т. к. депрессия и тревожные расстройства часто сопутствуют когнитивным нарушениям и ухудшают прогноз [10, 13, 79]. В связи с широким спектром действия на метаболизм в организме человека ХАФ может оказывать дополнительный терапевтический эффект у пациентов с атеросклерозом, неалкогольной жировой болезнью печени и неврологическими заболеваниями [80].

Преимуществом ХАФ перед антихолинэстеразными средствами служит его очень хорошая переносимость, в т. ч. пациентами с брадикардией, бронхиальной астмой и другими сопутствующими соматическими заболеваниями, являющимися противопоказанием к применению ингибиторов холинэстеразы [37, 73, 78, 81]. Хорошая переносимость и благоприятное влияние на соматические симптомы позволили экспертам рассматривать его в качестве препарата выбора больными деменцией старше 85 лет [37, 78].

При необходимости ХАФ можно комбинировать с антихолинэстеразными препаратами, что было показано в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ ASCOMALVA (Effect of association between a cholinesterase inhibitor and GPC on cognitive deficits in Alzheimer’s disease associated with cerebrovascular injury), участниками которого были пациенты с БА и сопутствующим ишемическим поражением церебральных сосудов [81]. Комбинация ХАФ с донепезилом превосходила монотерапию донепезилом по большинству тестов и хорошо переносилась больными.

ХАФ хорошо сочетается и с другими препаратами, улучшающими функцию головного мозга. Одной из наиболее перспективных является его комбинация с этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГПС).

Этилметилгидроксипиридина сукцинат

ЭМГПС – разработанный отечественными учеными препарат группы производных 3-оксипиридинов, обладающий комплексным механизм действия, позволяющим ему реализовывать свои эффекты на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом, и оказывать благоприятное влияние не только на ЦНС, но и на периферические органы и ткани [82]. Препарат способен ингибировать процессы свободно-радикального окисления и подавлять окислительный стресс, который рассматривается в качестве одного из наиболее значимых факторов патогенеза нейродегенеративных заболеваний, в т. ч. БА и других видов деменции, болезни Паркинсона, эпилепсии, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза. Наряду с психо-неврологическими заболеваниями окислительный стресс играет важную роль в процессах естественного старения и развитии многих соматических патологий, включая атеросклероз, гиперхолестеринемию, ишемические заболевания миокарда, артериальную гипертензию, сахарный диабет, бронхолегочные заболевания, ревматоидный артрит, опухоли и др. [83]. Благодаря наличию в формуле янтарной кислоты, принимающей участие в синтезе АТФ, ЭМГПС улучшает энергетический обмен в клетках, оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, способствует улучшению структурных и функциональных свойств клеточных мембран, улучшает синаптическую передачу [84]. Его применение способствует повышению запасов дофамина в головном мозге и таким образом – улучшению дофаминергической передачи, нарушению которой, как и холинергической, отводят существенное место в патогенезе деменции [39].

Препарат оказывает антигипоксическое, ноотропное, анксиолитическое и противосудорожное действия, влияя как на первично генерализованные судороги, вызванные введением ГАМКергических веществ, так и на эпилептиформную активность мозга с хроническим эпилептогенным очагом [85]. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что он оказывает корригирующее влияние на процессы обучения и памяти, способствует восстановлению эмоционального и вегетативного статуса, снижает в головном мозге и крови уровни маркеров старения – липофусцина, малонового альдегида, холестерина [84].

Кроме того, он обладает рядом других свойств, благоприятных в отношении снижения риска как развития когнитивных расстройств, так и сердечно-сосудистых осложнений. ЭМГПС оказывает антиатерогенное действие, снижает содержание липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и, напротив, повышает уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови [82]. Помимо этого он ингибирует агрегацию тромбоцитов, угнетая образование тромбоксана А и усиливая продукцию простациклина, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови. Улучшение кровоснабжения и обменных процессов в головном мозге под влиянием ЭМГПС не только способствует улучшению когнитивных функций, но и позволяет включать его в составе комбинированной терапии при нарушениях мозгового кровообращения. Аналогичный благоприятный эффект препарат оказывает и при ишемических заболеваниях сердца. За счет улучшения кровоснабжения и метаболических процессов он способен уменьшать зону некроза, восстанавливать и/или улучшать сократимость сердечной мышцы, повышать антиангинальную активность нитратов [82].

Доказана целесообразность использования ЭМГПС в комплексной терапии инсульта и других заболеваний нервной системы, при которых имеют место повышение скорости перекисного окисления липидов, гипоксия, нарушения мозгового метаболизма [82]. Продемонстрирована его эффективность при применении в качестве терапевтического и профилактического средства при острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей [86]. Применение препарата в комплексной терапии пациентов с полиорганной недостаточностью обеспечивало более эффективное, чем лечение без использования нейропротекторов, восстановление общесоматического и неврологического статуса при критическом состоянии [87]. ЭМГПС показан больным острым инфарктом миокарда (начиная с первых суток). Его включение в комплексную терапию артериальной гипертензии позволяет оптимизировать лечение больных разного возраста и снижать атерогенное действие антигипертензивных препаратов [88, 89]. ЭМГПС способствовал улучшению состояния больных хронической сердечной недостаточностью, повышал их толерантность к физическим нагрузкам и качество жизни [90]. Продемонстрировано его благоприятное влияние при сахарном диабете [91, 92] и метаболическом синдроме [93, 94], на пациентов с оптическими нейропатиями на фоне острых и хронических ишемических нарушений [95].

Комбинация холина альфосцерата (Церетон) и этилметилгидроксипиридина сукцината (Нейрокс)

Механизмы действия и фармакологические свойства ХАФ и ЭМГПС представляются дополняющими друг друга с точки зрения влияния как на когнитивные функции, так и на соматические симптомы.

Процессы модуляции активности коры головного мозга адекватно протекают только при нормальном энергообеспечении. Ухудшение кровоснабжения головного мозга с возрастом приводит к энергодефициту, сопряженному с окислительным стрессом и как следствие – к когнитивным нарушениям. Комплексное применение ХАФ и ЭМГПС позволяет обеспечивать процессы нейропротекции и нейропластичности клеток мозга необходимой энергией, а синергизм межу компонентами данной комбинации, обусловленный их действием на разные механизмы патогенеза патологического процесса, позволяет усиливать терапевтический эффект и сокращать длительность лечения. Это было показано в клинических исследованиях больных ишемическим инсультом. Так, совместное применение Нейрокса (ЭМГПС) и Церетона (ХАФ) в составе комбинированной терапии изучалось в клиническом исследовании с участием 49 пациентов в возрасте от 60 до 85 лет с впервые диагностированным ишемическим инсультом и повторным нарушением мозгового кровообращения, большинство из которых страдали артериальной гипертензией, сердечными аритмией и нарушениями обмена глюкозы [96]. На фоне терапии была отмечена положительная динамика в восстановлении сознания и регресса очаговых неврологических симптомов. При этом у препаратов был выявлен синергидный эффект. Наряду с высокой эффективностью отмечена очень хорошая переносимость комбинации больными пожилого возраста.

Аналогичные данные были получены при применении комбинации ХАФ и ЭМГПС в другом исследовании пациентов с тяжелым ишемическим инсультом [98]. Применение этой комбинации рекомендуют и в комплексной терапии других цереброваскулярных заболеваний [84].

Нарушение метаболизма, процессов энергообразования и кровоснабжения играет ключевую роль и в развитии возрастных изменений других органов и систем и их патологии. Потенциально комбинация препаратов Церетон и Нейрокс может быть полезной для улучшения соматического и когнитивного статуса критически больных пациентов, кардиологических больных, пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, однако это требует подтверждения в адекватных клинических исследованиях.

Список литературы

  1. Mavrodaris A., Powell J., Thorogood M. Prevalences of dementia and cognitive impairment among older people in sub-Saharan Africa: a systematic review // Bull. World Health Organ. — 2013. — Vol. 91(10). — P. 773—83.
  2. Lobo A., Launer L.J., Fratiglioni L., et al. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group // Neurology. — 2000. — Vol. 54(11 Suppl. 5). — S4—9.
  3. World Alzheimer report 2009 London: Alzheimer’s Disease International; 2009.
  4. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Синдром умеренных когнитивных расстройств в пожилом возрасте: диагностика и лечение // РМЖ. — 2004. — № 10. — C. 573—76.
  5. Galvin J.E. Оptimizing diagnosis and manangement in mild-to-moderate alzheimer’s disease // Neurodegener. Dis. Manag. — 2012. — Vol. 2(3). — P. 291—304.
  6. Gardner R.C., Valcour V., Yaffe K. Dementia in the oldest old: a multi-factorial and growing public health issue // Alzheimers Res. Ther. — 2013. — Vol. 5(4). — P. 27.
  7. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. М., 2005. — 71 с.
  8. Маркин С.П. Нарушение когнитивных функций во врачебной практике. Воронеж, 2007.
  9. Wilcox M.E., Brummel N.E., Archer K., et al. Cognitive dysfunction in ICU patients: risk factors, predictors, and rehabilitation interventions // Crit. Care Med. — 2013. — Vol. 41(9 Suppl. 1). — S81—98.
  10. Wadley V.G., McClure L.A., Howard V.J., et al. Cognitive status, stroke symptom reports, and modifiable risk factors among individuals with no diagnosis of stroke or transient ischemic attack in the REasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study // Stroke. —2007. — Vol. 38(4). — P. 1143—47.
  11. Yeh Y.C., Liu .CL., Peng L.N., et al. Potential benefits of reducing medication-related anticholinergic burden for demented older adults: a prospective cohort study // Geriatr. Gerontol. Int. — 2013. — Vol. 13(3). — P. 694—700.
  12. Albert M.S., DeKosky S.T., Dickson D., et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Ageing-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease // Alzheimers Dement. — 2011. — Vol. 7. — P. 270—79.
  13. Бурчинский С.Г. Возможность достижения сочетанного когнитивного и анксиолитического эффектов как новое направление фармакотерапии в ангионеврологии // Consilium medicum ukraina. — 2010. — № 4.
  14. The global burden of disease: 2004 update Geneva: World Health Organization; 2008.
  15. Alzheimer’s Association 2012 Alzheimer’s Disease Facts and Figures Alzheimer’s and Dementia: http://www.alz.org/downloads/Facts_Figures_2012.pdf.
  16. Williams J.W., Plassman B.L., Burke J., Holsinger T., Benjamin S. Agency for Healthcare Research and Quality. U.S. Department of Health and Human Services; Apr, 2010. Preventing Alzheimer’s disease and cognitive decline. AHRQ Publication No. 10–E005.
  17. Preventing Alzheimer’s Disease and Cognitive Decline. NIH State-of-the-Science Conference April 26–28, 2010. Bethesda, Maryland Final Panel Statement.
  18. Morris M.C. The role of nutrition in Alzheimer’s disease: epidemiological evidence // Eur. J. Neurol. — 2009. — Vol. 16(Suppl. 1). — P. 1—7.
  19. Yeh Y.C., Liu C.L., Peng L.N., et al. Potential benefits of reducing medication-related anticholinergic burden for demented older adults: a prospective cohort study // Geriatr. Gerontol. Int. — 2013. — Vol. 13(3). — P. 694—700.
  20. Fortin M.P., Rouch I., Dauphinot V., et al. Effects of anticholinergic drugs on verbal episodic memory function in the elderly: a retrospective, cross-sectional study // Drugs Aging. — 2011/ — Vol. 28. — P. 195—204.
  21. Campbell N., Boustani M., Limbil T., et al. The cognitive impact of anticholinergics: a clinical review // Clin. Interv. Aging. — 2009. — Vol. 4. — P. 225—33.
  22. Sink K.M., Leng X., Williamson J., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension: results from the Cardiovascular Health Study // Arch. Intern. Med. — 2009. — Vol. 169(13). — P. 1195—202.
  23. Zuccala G., Onder G., Pedone C., et al. Hypotension and cognitive impairment: selective association in patients with heart failure // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 1986—92.
  24. Davies N.M., Kehoe P.G., Ben-shlomo Y., Martin R.M. Associations of anti-hypertensive treatments with Alzheimer’s disease, vascular dementia, and other dementias // J. Alzheimers Dis. — 2011. — Vol. 26. — P. 699—708.
  25. Solfrizzi V., Scafato E., Frisardi V., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and incidence of mild cognitive impairment. The Italian Longitudinal Study on Aging // Age (Dordr). — 2013. — Vol. 35(2). — P. 441—53.
  26. Beishon L.C., Harrison J.K., Harwood R.H., et al. The evidence for treating hypertension in older people with dementia: a systematic review // J. Hum. Hypertens. — 2013. — Nov 7. [Epub ahead of print].
  27. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm
  28. Richardson K., Schoen M., French B., et al. Statins and cognitive function: a systematic review // Ann. Intern. Med. — 2013. — Vol. 159(10). — P. 688—97.
  29. Brown S. Ginkgo biloba no better than placebo in preventing dementia // Menopause Int. — 2012. — Vol. 18(4). — P. 125.
  30. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L., et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial // JAMA. — 2008. — Vol. 300(19). — P. 2253—62.
  31. Snitz BE, O’Meara ES, Carlson MC. Ginkgo biloba for preventing cognitive decline in older adults: a randomized trial // JAMA. — 2009. — Vol. 302(24). — P. 2663—70.
  32. Mayeux R. Clinical practice. Early Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 362. — P. 2194—201.
  33. Nordström P, Religa D., Wimo A., et al. The use of cholinesterase inhibitors and the risk of myocardial infarction and death: a nationwide cohort study in subjects with Alzheimer’s disease // Eur. Heart J. — 2013. — Vol. 34(33). — P. 2585—91.
  34. Takeda M. [Molecular pathogenesis and development of disease-modifying drugs for Alzheimer’s disease // Seishin Shinkeigaku Zasshi. — 2013. — Vol. 115(1). — P. 32—40.
  35. Hrabovska A, Krejci E. Reassessment of the Role of the Central Cholinergic System // J. Mol. Neurosci. — 2013. — Nov 10. [Epub ahead of print].
  36. Traini E., Bramanti V., Amenta F. Choline Alphoscerate (alpha-glyceryl-phosphoryl-choline) an Old Choline-containing Phospholipid with a still Interesting Profile as Cognition Enhancing Agentn// Curr. Alzheimer Res. — 2013. — Oct 23. [Epub ahead of print].
  37. Scapicchio P.L. Revisiting choline alphoscerate profile: a new, perspective, role in dementia? //Int. J. Neurosci. — 2013. — Vol. 123(7). — P. 444—49.
  38. Meck W.H., Williams C.L. Metabolic imprinting of choline by its availability during gestation: implications for memory and attentional processing across the lifespan // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2003. — Vol. 27(4). — P. 385—99.
  39. Ramanan V.K., Saykin A.J. Pathways to neurodegeneration: mechanistic insights from GWAS in Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and related disorders // Am. J. Neurodegener. Dis. — 2013. — Vol. 2(3). — P. 145—75.
  40. Giacobini E. Cholinergic foundations of Alzheimer’s disease therapy // J. Physiol. (Paris). — 1998. — Vol. 92. — P. 283—87.
  41. Nashmi R., Dickinson M.E., McKinney S., et al. Assembly of alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptors assessed with functional fluorescently labeled subunits: effects of localization, trafficking, and nicotine-induced upregulation in clonal mammalian cells and in cultured midbrain neurons // J. Neurosci. — 2003. — Vol. 23(37). — P. 11554—67.
  42. Giacobini E. Cholinergic function and Alzheimer’s disease // Int. J. Geriatr. Psych. — 2003. — Vol. 18 — S1—S5.
  43. O’Neill M.J., Murray T.K., Lakics V., Visanji N.P., Duty S. The Role of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors in Acute and Chronic Neurodegeneration. Current Drug Targets // CNS Neurol. Dis. — 2002. — Vol.1(4). — P. 399—411.
  44. Nitsch R., Pittas A., Blusztajn J.K., et al. Alterations of phospholipid metabolites in postmortem brain from patients with Alzheimer’s disease // Ann. N Y Acad. Sci. — 1991. — Vol. 640. — P. 110—13.
  45. Whiley L., Sen A., Heaton J., et al. Evidence of altered phosphatidylcholine metabolism in Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 2014. — Vol. 35(2). — P. 271—78.
  46. Tumati S., Martens S., Aleman A. Magnetic resonance spectroscopy in mild cognitive impairment: Systematic review and meta-analysis // Neurosci. Biobehav. Rev. — 2013. — Aug 19. [Epub ahead of print]
  47. Yang X., Sheng W., He Y., et al. Secretory phospholipase A2 type III enhances alpha-secretase-dependent amyloid precursor protein processing through alterations in membrane fluidity // J. Lipid. Res. — 2010. — Vol. 5. — P. 957—66.
  48. Brender J.R., Lee E.L., Cavitt M.A., et al. Amyloid fiber formation and membrane disruption are separate processes localized in two distinct regions of IAPP, the type-2-diabetes-related peptide // J. Am. Chem. Soc. — 2008. — Vol. 130. — P. 6424—29.
  49. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline-containing phospholipids // J. Neural. Transm. — 2000. — Vol. 107. — P. 1027—63.
  50. Tayebati S.K., Amenta F. Choline-containing phospholipids: relevance to brain functional pathways // Clin. Chem. Lab. Med. — 2013. — Vol. 51(3). — P. 513—21.
  51. Ueland P.M. Choline and betaine in health and disease // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34(1). — P. 3—15.
  52. Zeisel S.H. The fetal origins of memory: the role of dietary choline in optimal brain development // J. Pediatr. — 2006. — Vol. 149(5 Suppl.). — S131—36.
  53. Nyaradi A., Li J., Hickling S., Foster J., Oddy W.H. The role of nutrition in children’s neurocognitive development, from pregnancy through childhood // Front Hum. Neurosci. — 2013. — Vol. 7. — P. 97.
  54. Niculescu M.D., Craciunescu C.N., Zeisel S.H. Dietary cholin deficiency alters global and gene-specific DNA methylation in the developing hippocampus of mouse fetal brains // FASEB J. — 2006. — Vol. 20. — P. 43—9.
  55. Нетребенко О.К. Влияние питания на развитие мозга // Педиатрия. — 2008. — Т. 87. —№ 3. —С. 96—103.
  56. Cheng R.K., MacDonald C.J., Williams C.L., Meck WH. Prenatal choline supplementation alters the timing, emotion, and memory performance (TEMP) of adult male and female rats as indexed by differential reinforcement of low-rate schedule behavior // Learn. Mem. — 2008. — Vol. 15. — P. 153—62
  57. Glenn M.J., Kirby E.D., Gibson E.M., et al. Age-related declines in exploratory behavior and markers of hippocampal plasticity are attenuated by prenatal choline supplementation in rats // Brain Res. — 2008. — Vol. 1237. — P. 110—23.
  58. Zeisel S.H. The supply of choline is important for fetal progenitor cells // Semin. Cell Dev. Biol. — 2011. — Vol. 22(6). — P. 624—28.
  59. Wong-Goodrich S.J., Glenn M.J., Mellott T.J., et al. Spatial memory and hippocampal plasticity are differentially sensitive to the availability of choline in adulthood as a function of choline supply in utero // Brain Res. — 2008. — Vol. 1237. — P. 153—66.
  60. Yan J., Jiang X., West A.A., et al. Maternal choline intake modulates maternal and fetal biomarkers of choline metabolism in humans // Am. J. Clin. Nutr. — 2012. — Vol. 95(5). — P. 1060—71.
  61. Boeke C.E., Gillman M.W., Hughes M.D., et al. Choline intake during pregnancy and child cognition at age 7 years // Am. J. Epidemiol. — 2013. — Vol. 177(12). — P. 1338—47.
  62. Wu B.T., Dyer R.A., King D.J., et al. Early second trimester maternal plasma choline and betaine are related to measures of early cognitive development in term infants // PLoS One. — 2012. — Vol. 7(8). — e43448.
  63. Wecker L. Dietary choline: a limiting factor for the synthesis of acetylcholine by the brain // Adv. Neurol. — 1990. —Vol. 51. — P. 139—45.
  64. Thal L.J. Cholinomimetic treatment of Alzheimer’s disease // Prog. Brain Res. — 1996. — Vol. 109. — P. 299—309.
  65. Amenta F., Parnetti L., Gallai V., Wallin A. Treatment of cognitive dysfunction associated with Alzheimer’s disease with cholinergic precursors. Ineffective treatments or inappropriate approaches? // Mech. Ageing Dev. — 2001. — Vol. 122. — P. 2025—40.
  66. Higgins J.P., Flicker L. Lecithin for dementia and cognitive impairment // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003:CD001015.
  67. Ilcol Y.O., Ozbek R., Hamurtekin E., Ulus I.H. Choline status in newborns, infants, children, breast-feeding women, breast-fed infants and human breast milk // J. Nutr. Biochem. — 2005. — Vol. 16(8). — P. 489—99.
  68. Liu H.C., Chi C.W., Liu T.Y., et al. Effect of aging on phosphate metabolites of rat brain as revealed by the in vivo and in vitro 31P NMR measurements // Life Sci. — 1991. — Vol. 48(21). — P. 2057—63.
  69. Черний В.И. Холина альфосцерат: современный взгляд на возможности лечения острой церебральной недостаточности // Здоров’я України. Тематичний номер. — 2011. — № 1.
  70. Bramanti V., Bronzi D., Tomassoni D., et al. Effect of choline-containing phospholipids on transglutaminase activity in primary astroglial cell cultures // Clin. Exp. Hypertens. — 2008. — Vol. 30(8). — P. 798—807.
  71. Kawamura T., Okubo T., Sato K., et al. Glycerophosphocholine enhances growth hormone secretion and fat oxidation in young adults // Nutrition. — 2012. — Vol. 28(11—12). — P. 1122—26.
  72. Sigala S., Imperato A., Rizzonelli P., et al. L-alpha-glycerylphosphorylcholine antagonizes scopolamine-induced amnesia and enhances hippocampal cholinergic transmission in the rat // Eur. J. Pharmacol. — 1992. — Vol. 211. — P. 351—58.
  73. Parnetti L., Abate G., Bartorelli L., et al. Multicentre study of l-alpha-glyceryl-phosphorylcholine vs. ST200 among patients with probable senile dementia of Alzheimer’s type // Drugs Aging. — 1993. — Vol. 3. — P. 159—64.
  74. De Jesus Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer’s dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Clin. Ther. — 2003. — Vol. 25. — P. 178—93.
  75. Barbagallo Sangiorgi G., Barbagallo M., Giordano M., et al. Alpha-glycerophosphocholine in the mental recovery of cerebral ischemic attacks. An Italian multicenter clinical trial // Ann. NY Acad. Sci. — 1994. — Vol. 717. — P. 253—69.
  76. Levin O.S., Batukaeva L.A., Anikina M.A., Yunishchenko N.A. Efficacy and safety of choline alphoscerate (cereton) in patients with Parkinson’s disease with cognitive impairments // Neurosci. Behav. Physiol. — 2011. — Vol. 41. — P. 47—51.
  77. Исмагилов М.Ф., Василевская О.В., Гайфутдинов Р.Т. и др. Оценка эффективности церетона в остром периоде ишемического инсульта // Журн. неврол и психиатр им. С.С. Корсакова. — 2009. — № 3. — С. 35.
  78. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Солонский Д.С. Эффективность холина альфосцерата (церетон) у больных с хронической ишемией мозга // Журн. неврол и психиатр им. С.С. Корсакова. —2009. — № 7. — С. 87—9.
  79. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., et al. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re-evaluation? // J. Neurol. Sci. — 2007. — Vol. 257. — P. 264—69.
  80. Ушкалова А.В. Депрессии в общесоматичtской пратике: эпидемиология, скрининг, диагностика и фармакотерапия // Фарматека. — 2006. — № 7. — С. 28—36.
  81. Li Z., Vance D. Phosphatidylcholine and choline homeostasis // J. Lipid. Res. — 2008. — Vol. 49. — P. 1187—94.
  82. Amenta F., Carotenuto A., Fasanaro A.M., Rea R., Traini E. The ascomalva trial: association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer’s disease with cerebrovascular injury: interim results // J. Neurol. Sci. — 2012. — Vol. 322. — P. 96–101.
  83. Бадалян О.Л., Савенков А.А., Таншева К.Х. , Тертышник О.Ю. Возможности применения нейрокса в комплексном лечении хронической ишемии мозга // РМЖ. — 2010. — Т. 18. — № 8. — С. 455—59.
  84. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь И.А., Труфакин В.А. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. Издательство: АРТА, 2008.
  85. Бадалян О.Л., Погосян А.С., Савенков А.А., Таишева К.Х., Тертышник О.Ю. Применение препаратов Нейрокс® и Церетон® в комплексном лечении цереброваскулярных заболеваний // РМЖ. — 2011. — № 12. — С. 764—78.
  86. Бадалян О.Л. Влияние комбинированного применения карбамазепина и антиоксидантов на эпилептическую систему. Дисс. канд. мед. наук. М., 1998.
  87. Никифоров А.С., Коновалов А.Н., Гусев Е.И. Клиническая неврология. М., 2002.
  88. Верижникова Е.В., Шоломов И.И., Дорошенко Л.М. Применение препарата “Мексидол” в интенсивной терапии пациентов с мультиорганной недостаточностью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. —С. 104.
  89. Булахова Е.Ю. Использование препарата “Мексидол” для оптимизации лечения артериальной гипертензии у больных молодого возраста // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. — С. 101.
  90. Одинцова Н.Ф. Мексидол в комплексной терапии артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. Дисс. канд. мед. наук. Ижевск, 2007.
  91. Баженова Л.Н., Володина Н.Н., Фролова Н.П. Влияние препарата «Мексидол» на эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. — С. 96.
  92. Занозина О.В., Боровков Н.Н., Балаболкин М.И. и др. Необходимость и достаточность использования антиоксидантов в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. — С. 112.
  93. Местер Н.В. Влияние производных 3-оксипиридина на когнитивные функции и аффективный статус больных сахарным диабетом. Дисс. канд. мед. наук. Челябинск, 2007.
  94. Мазуров В.И., Болотова М.Е. Роль и место Мексидола в лечении метаболического синдрома // РМЖ. — 2008. — № 15. — C. 1024—28.
  95. Симонова Ю.В., Головкин В.И., Камынин Ю.Ф. Коррекция метаболического синдрома у больных рассеянным склерозом с помощью мексидола // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. — С. 82
  96. Малышев В.Е., Сальникова О.И. Опыт применения препарата «Мексидол» в комплексном амбулаторном лечении больных с заболеваниями глаз дегенеративно-дистрофического происхождения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2006. — Прил. 1. — С. 55.
  97. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Комбинированная терапия ишемического инсульта холина альфосцератом и этилметилгидроксипиридина сукцинатом // Фарматека. — 2013. — № 9. — С. 79—83.
  98. Серегин В.И. Применение Глиатилина и Мексидола в интенсивной терапии тяжелого острого ишемического инсульта // Фарматека. — 2006. — № 5.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.А. Ушкалова – д.м.н., проф. кафедры общей и клинической фармакологии РУДН; e-mail: eushk@yandex.ru
А.В. Ушкалова – младший научный сотрудник отдела терапии психических заболеваний ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава РФ

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.